Bula do Ácido Fumárico Siponimode

É indicado para o tratamento de pacientes com esclerose múltipla secundária progressiva (EMSP) com doença ativa evidenciada por recidivas ou características de imagem de atividade inflamatória.

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

O medicamento deve ser administrado por via oral e sua posologia deve ser determinada antes do início do tratamento, através da análise do genótipo CYP2C9 do paciente.

Ácido Fumárico Siponimode não deve ser utilizado em pacientes com um genótipo CYP2C9*3*3. Para os pacientes portadores do genótipo CYP2C9*1*3 ou CYP2C9*2*3 a dosagem recomendada deve ser ajustada para 1 mg ao dia.

A dose recomendada é 0,25 mg inicialmente uma vez ao dia nos dias 1 e 2, seguido de doses uma vez ao dia de 0,5 mg no dia 3 (dois comprimidos de 0,25 mg), 0,75 mg no dia 4 (três comprimidos de 0,25 mg) e 1,25 mg no dia 5 (cinco comprimidos de 0,25 mg), até alcançar a dose de manutenção de 2 mg* de Ácido Fumárico Siponimode a partir do dia 6.

Retirada e Efeito rebote

Não foram realizados estudos clínicos do Ácido Fumárico Siponimode com o objetivo de avaliar os efeitos de abstinência ou rebote.

A avaliação de segurança da presente submissão foi baseada nos dados obtidos do estudo BAF312A2304 (partes principal e de extensão) e dos estudos BAF312A2201 (estudo central) e BAF3122201E1 (estudo de extensão). A data de corte para coleta de dados foi 31 de dezembro de 2017.

Eventos Adversos

Os seguintes eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs) foram apresentados em pelo menos 10% dos participantes no grupo do Ácido Fumárico Siponimode 2 mg:

• Cefaleia, nasofaringite, infecção do trato urinário, queda e hipertensão.

Os EAETs apresentados com mais frequência (diferença de pelo menos 2%) no grupo do Ácido Fumárico Siponimode 2 mg do que no grupo do placebo incluem cefaleia, hipertensão, náusea, diarreia, aumento da alanina aminotransferase, bradicardia, edema periférico e aumento da gama-glutamiltransferase.

Eventos adversos graves (EAGs) emergentes do tratamento foram reportados por 16,8% dos pacientes no grupo Ácido Fumárico Siponimode 2 mg, e 12,2% no grupo placebo. Os EAGs mais frequentes incluíram infecção do trato urinário, carcinoma basocelular, aumento da ALT, aumento da AST, bloqueio atrioventricular de segundo grau e depressão.

Os eventos adversos de interesse especial incluíram infecções (incluindo reativação do vírus varicela-zóster, herpes oral, herpes simples), linfopenia, edema macular, bradiarritmia, hipertensão, níveis de colesterol e triglicerídeos, eventos tromboembólicos, elevações das transaminases hepáticas, convulsões, tendência suicida e doenças malignas. Tais eventos foram acompanhados durante o programa clínico, e foram associados à classe terapêutica do Ácido Fumárico Siponimode.

Os indivíduos no grupo Ácido Fumárico Siponimode tiveram um risco aumentado de infecções especiais em comparação com os indivíduos do grupo do placebo. No geral, a incidência de malignidades não foi maior nos grupos de Ácido Fumárico Siponimode em comparação com o grupo placebo.

O edema macular foi mais frequentemente relatado com Ácido Fumárico Siponimode (1,8%) do que com placebo (0,2%) no estudo A2304. O risco de edema macular é maior no início do tratamento, embora também ocorra em estágios posteriores do tratamento.

O Ácido Fumárico Siponimode diminui a frequência cardíaca e pode causar bradiarritmias, especialmente durante o início do tratamento. A hipertensão foi notificada com maior frequência em pacientes tratados com Ácido Fumárico Siponimode.

Não foram observados bloqueios AV de segundo grau do tipo Mobitz II ou de grau superior em estudos de farmacologia clínica. Na maioria, os bloqueios AV e pausas sinusais foram detectados acima da dose terapêutica de 2 mg e sua incidência foi marcadamente maior em condições não tituladas em relação às condições de titulação da dose, demonstrando claramente que o esquema de titulação da dose mitiga de modo eficaz os efeitos de bradiarritmia.

Foram relatadas convulsões como EAETs em 17 (1,5%) pacientes com 2 mg de Ácido Fumárico Siponimode e 3 (0,5%) pacientes com placebo. Convulsões são mais comumente relatadas em pacientes com esclerose múltipla que na população geral.

Foi observada uma diminuição da função pulmonar pós-linha de base em pacientes tratados com Ácido Fumárico Siponimode. Em pacientes com doença pulmonar preexistente, as reduções na função pulmonar foram de aproximadamente duas vezes o tamanho das reduções em pacientes sem doença pulmonar preexistente.

Óbitos

Até 31 de dezembro de 2017, houve 19 óbitos de pacientes nos estudos A2304, A2201 e A2201E1.

Desses, dois óbitos do Estudo A2304 não foram registrados no banco de dados do ensaio clínico:

• Uma morte súbita foi relatada durante a triagem (sem exposição ao medicamento do estudo) e o outro, 5 meses após a descontinuação do Ácido Fumárico Siponimode em um paciente com câncer de pulmão e histórico de tabagismo.

A causa da morte em quatro pacientes que receberam Ácido Fumárico Siponimode foram insuficiência miocárdica aguda, suicídio, urosepse e melanoma maligno. A causa da morte nos quatro pacientes que receberam placebo foram acidente vascular cerebral hemorrágico, adenocarcinoma pulmonar, morte por razão desconhecida e câncer gástrico. O investigador considerou não haver suspeita de relação entre a morte e o tratamento com Ácido Fumárico Siponimode.

Exames clínicos e laboratoriais

Hematologia

Contagens de leucócitos e linfócitos clínica e notavelmente baixas emergentes do tratamento ocorreram em frequências mais elevadas em tratamento com Ácido Fumárico Siponimode 2 mg do que com placebo na população controlada. A redução na contagem de linfócitos (e leucócitos) foi observada logo após o início do tratamento e mantida enquanto o paciente recebia Ácido Fumárico Siponimode. Outros parâmetros hematológicos não mostraram diferenças clinicamente relevantes entre Ácido Fumárico Siponimode e placebo. As observações na população controlada e nas populações para análise no longo prazo foram comparáveis.

Segurança hepática

O tratamento com Ácido Fumárico Siponimode mostrou provas de elevações das transaminases hepáticas (em particular ALT). No entanto, essas elevações foram leves (poucos pacientes mostraram elevações de > × 5 LSN). Nenhum paciente atendeu aos critérios da lei de Hy para hepatotoxicidade.

Função renal

As alterações médias em relação ao valor basal nos valores de depuração de creatinina foram pequenas e não significativas entre o grupo do Ácido Fumárico Siponimode 2 mg e do placebo.

Urinálise

Não foram observadas diferenças importantes entre os grupos de tratamento ou tendências discerníveis nas alterações pós-basais nos parâmetros de urinálise nos estudos A2304 e A2201.

Sinais vitais

Foram observados aumentos na pressão arterial sistólica entre 3 e 4 mmHg e pequenos aumentos na pressão arterial diastólica de 1 a 1,4 mmHg a partir do mês 3 com tratamento com Ácido Fumárico Siponimode 2 mg versus placebo e permaneceram estáveis sem aumento adicional com a administração crônica.

Eletrocardiograma

Além de um efeito temporário no início do tratamento, a terapia crônica com Ácido Fumárico Siponimode não prolongou a condução AV. O Ácido Fumárico Siponimode também não apresentou efeitos clinicamente significativos no intervalo QT.

Segurança em grupos e situações especiais

Fatores Intrínsecos

Idade

No grupo do Ácido Fumárico Siponimode 2 mg, houve uma taxa de incidência discretamente maior de eventos adversos na faixa etária > 45 anos do que na faixa etária ≤ 45 anos, devido a uma maior incidência de infecções e distúrbios do sistema nervoso na faixa etária mais idosa.

Raça

Os números de participantes negros e asiáticos foram pequenos, mas não houve indicação de que as taxas de incidência de EAG fossem influenciadas pela raça. A robustez das conclusões sobre a influência da raça é limitada, uma vez que mais de 95% dos pacientes tratados com Ácido Fumárico Siponimode foram caucasianos e os números de pacientes nos subgrupos asiáticos e negros/afro-americanos foram pequenos.

Genótipo CYP2C9

Duas análises de farmacocinética populacional indicaram que os participantes com CYP2C9*1*1 e *1*2 se comportam como metabolizadores extensivos, participantes com *2*2 e *1*3 como metabolizadores intermediários e participantes com *2*3 e *3*3 como maus metabolizadores.

Para edema macular, a taxa de incidência foi maior no subgrupo mau metabolizador (*3/WT, *2/*3) (TI = 2,8; IC: 1,1; 5,7) que no subgrupo metabolizador extensivo (WT/WT, *2/WT, *2/*2) (TI = 0,9; IC: 0,5; 1,5) do grupo de 2 mg de Ácido Fumárico Siponimode. Uma taxa de incidência de hipertensão discretamente maior também foi observada no subgrupo mau metabolizador (TI = 9,7; IC: 6,1; 14,8) em comparação ao subgrupo metabolizador extensivo (TI=8,7; IC: 7,2; 10,4).

Conclusões sobre Segurança Clínica

No desenvolvimento clínico do medicamento Ácido Fumárico Ácido Fumárico Siponimode (Ácido Fumárico Siponimode), a segurança foi avaliada a partir dos dados obtidos no estudo de fase 3 A2304 (partes principal e de extensão), e do estudo de fase 2 A2201 e A2201E1 (estudo de extensão), com 1.024 pacientes expostos ao Ácido Fumárico Siponimode por pelo menos 2 anos, e 127 pacientes expostos por pelo menos 5 anos. Portanto, a avaliação da segurança a longo prazo para o Ácido Fumárico Siponimode não está disponível.

O perfil de eventos adversos observados para o Ácido Fumárico Siponimode é consistente com o perfil conhecido do fingolimode, já registrado na Anvisa como uma terapia modificadora da doença para o tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente recorrente.

Os EAs relacionados ao tratamento mais comuns para os pacientes tratados com Ácido Fumárico Siponimode 2mg (em ≥ 2%) em relação ao placebo foram:

• Incluem reativação da infecção por vírus varicela-zóster (VZV), cefaleia, hipertensão, náusea, diarreia, enzimas hepáticas elevadas (ALT e GGT), bradicardia e edema periférico. Na análise de segurança no longo prazo, dor de cabeça, nasofaringite, infecção do trato urinário e quedas foram os eventos adversos mais frequentes relatados em mais de 10% dos pacientes em ambos os grupos de tratamento.

Foram solicitadas à empresa correções na bula proposta em relação a informações de segurança no item Advertências e Precauções. A bula apresentada em cumprimento de exigência contém informações alinhadas ao documento CDS (Core Data Sheet) versão 2.0 de 06/08/2020 da empresa, e também com a bula aprovada pela EMA (ou seja, SmPC revisado em janeiro/2021) e pelo FDA (também revisada em janeiro/2021).

Participantes saudáveis receberam Ácido Fumárico Siponimode como doses únicas (0,1 a 75 mg) ou doses múltiplas não tituladas (0,25 a 20 mg). A dose única máxima tolerada foi determinada como sendo de 25 mg com base na ocorrência de bradicardia sintomática após doses únicas de 75 mg. A dose múltipla mais alta investigada de 20 mg durante 28 dias foi bem tolerada (9 participantes recebendo 100 mg no último dia de administração de dose e 5 participantes recebendo até 200 mg diariamente por uma duração de 3-4 dias). Alguns desses 9 participantes apresentaram elevações temporárias assintomáticas de provas de função hepática. Não há antídoto específico disponível para o Ácido Fumárico Siponimode. Nem a diálise nem a plasmaférese resultariam na remoção significativa do Ácido Fumárico Siponimode do organismo.

O CYP2C9 é a principal enzima metabolizadora do Ácido Fumárico Siponimode (79,3%), seguido pelo CYP3A4 (18,5%). A indução ou inibição da atividade metabólica da CYP2C9 está associada a alterações clínicas relevantes na exposição sistêmica Ácido Fumárico Siponimode. A CYP2C9 é polimórfica e o genótipo CYP2C9 influencia as contribuições fracionadas das 2 vias de metabolismo oxidativo para eliminação geral. Espera-se que o efeito de interação medicamentosa na presença de medicamentos precipitadores de CYP3A e CY92C9 seja dependente do genótipo CYP2C9.

De acordo com as recomendações propostas com base no genótipo, espera-se uma exposição máxima ~ 2 vezes maior ao Ácido Fumárico Siponimode quando o Ácido Fumárico Siponimode é combinado a qualquer tipo de inibidores de CYP3A4/CYP2C9.

Os contraceptivos orais representam uma medicação concomitante de prescrição frequente em pacientes do sexo feminino com esclerose múltipla. Em um estudo dedicado de PK e PD de interação medicamentosa [Estudo A2121], a coadministração de Ácido Fumárico Siponimode com um contraceptivo oral monofásico (combinação de etinilestradiol e levonorgestrel), o Ácido Fumárico Siponimode não alterou a PK do etinilestradiol e do levonorgestrel.

Pacientes com esclerose múltipla e, em particular, pacientes com EMSP com média de idade mais avançada, têm comorbidades que exigem terapia com betabloqueadores (p. ex., para hipertensão ou angina pectoris). Deve-se ter cautela quando o Ácido Fumárico Siponimode é iniciado em pacientes que recebem betabloqueadores devido aos efeitos aditivos na redução da frequência cardíaca. O tratamento com betabloqueadores pode ser iniciado em pacientes que recebem doses estáveis de Ácido Fumárico Siponimode.

Os medicamentos antiarrítmicos de classes Ia e II podem resultar no início do tratamento com Ácido Fumárico Siponimode em diminuição da frequência cardíaca e prolongamento indireto do intervalo QT durante a fase de titulação. Os medicamentos antiarrítmicos das classes Ia e III foram associados a casos de Torsades de Pointes em pacientes com bradicardia.

O Ácido Fumárico Siponimode não foi estudado em combinação com terapias antineoplásicas, imunomoduladoras ou imunossupressoras. Deve-se tomar cuidado durante a administração concomitante devido ao risco de efeitos imunológicos aditivos durante essa terapia e nas semanas após a interrupção da administração de qualquer um desses medicamentos.

O uso de vacinas vivas atenuadas pode transmitir o risco de infecção e, portanto, deve ser evitado durante o tratamento com Ácido Fumárico Siponimode e por até 4 semanas após o tratamento com Ácido Fumárico Siponimode.

Uso na Gravidez e lactação

Estudos de reprodução e desenvolvimento em ratos e coelhos prenhes demonstraram embriotoxicidade e fetotoxicidade induzidas por Ácido Fumárico Siponimode em ambas as espécies e teratogenicidade em ratos. Foram observadas incidências aumentadas após exposição pré-natal ao Ácido Fumárico Siponimode começando com uma dose que é o dobro da exposição em humanos na maior dose recomendada de 2 mg/dia. Além disso, sabe-se que o receptor afetado pelo Ácido Fumárico Siponimode (receptor de esfingosina-1-fosfato) está envolvido na formação vascular durante a embriogênese em roedores.

Até 31 de dezembro de 2017, um total de 15 gestações havia sido relatado em 12 pacientes do sexo feminino participando de ensaios clínicos com Ácido Fumárico Siponimode em esclerose múltipla. Além disso, uma gestação com resultado normal foi relatada na parceira de um paciente do sexo masculino que foi randomizado para o placebo na parte central do A2304. Dessas 12 pacientes do sexo feminino que receberam Ácido Fumárico Siponimode, 7 pacientes tiveram exposição pós-concepção ao Ácido Fumárico Siponimode por aproximadamente 22 a 78 dias. Das 7 pacientes com exposição pós-concepção, 3 pacientes deram à luz bebês normais, 3 pacientes fizeram abortamento eletivo e uma teve abortamento espontâneo.

O Ácido Fumárico Siponimode está contraindicado durante a gravidez. Durante o tratamento, as mulheres não devem engravidar e recomenda-se a contracepção eficaz. O tratamento com Ácido Fumárico Siponimode deve ser interrompido pelo menos 10 dias antes da gravidez ser planejada. Se uma mulher engravidar durante o tratamento, o Ácido Fumárico Siponimode deve ser descontinuado. Deve ser dada orientação médica sobre o risco de efeitos prejudiciais para o feto associados ao tratamento, e exames de ultrassonografia devem ser realizados.

O Ácido Fumárico Siponimode é excretado no leite em ratos lactantes (com uma exposição 2 vezes menor no leite em comparação com o plasma). Não foram realizadas medições do Ácido Fumárico Siponimode no leite materno humano. Não existem dados sobre os efeitos do Ácido Fumárico Siponimode em bebês amamentados ou os efeitos do Ácido Fumárico Siponimode na produção de leite. Devido ao potencial de reações adversas graves nos lactentes, a amamentação é contraindicada durante o tratamento com Ácido Fumárico Ácido Fumárico Siponimode.

Efeitos sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas ou prejuízo da habilidade mental

Não foram realizados estudos específicos destinados a determinar os efeitos do Ácido Fumárico Siponimode sobre a habilidade dos indivíduos de dirigir ou operar máquinas. Tendo em vista que a esclerose múltipla é uma doença que pode manifestar diversos sintomas, como alteração visual, de equilíbrio e fraqueza muscular, os pacientes devem ter cautela ao realizar essas tarefas.

Potencial de abuso

Os dados bioquímicos, não clínicos e clínicos do Ácido Fumárico Siponimode não indicaram nenhum sinal de potencial de abuso, uso indevido ou dependência em animais ou humanos, nem demonstraram quaisquer similaridades farmacológicas potenciais com os medicamentos existentes de abuso ou efeitos psicoativos que possam ser de interesse para abuso de medicamentos, tais como efeitos cognitivos que reforcem efeitos de elevação do humor, sedativos, estimulantes, alucinógenos ou agudos. Esses dados são consistentes com os dados pós-comercialização para o medicamento farmacologicamente similar fingolimode, que não mostrou nenhum sinal de abuso, uso indevido, desvio ou dependência na comunidade.

Potencial para uso “off-label” e possíveis riscos associados a esse uso

Um potencial para o uso off-label do Ácido Fumárico Siponimode em outras doenças autoimunes não pode ser excluído. De acordo com o documento EPAR elaborado pela autoridade europeia, a população com EMSP geralmente é tratada off-label com uma terapia modificadora da doença autorizada para EMRR, ou com medicamentos anti-inflamatórios/imunossupressores não autorizados para esclerose múltipla.

Resultados de Eficácia

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Introdução

Como subsídio de eficácia clínica, a requerente apresentou o estudo pivotal de fase 3 A2304; e o estudo de fase 2 A2201.

Estudos de dose-resposta

Estudo A2201

Características do desenho do estudo

Este foi um estudo de fase 2, duplo-cego, randomizado, multicêntrico, adaptativo de variação de dose, controlado por placebo e de grupos paralelos para avaliar a segurança, tolerância e eficácia nos parâmetros de lesão por exame de ressonância magnética (RMN) e determinar a curva de resposta à dose de Ácido Fumárico Siponimode administrado oralmente uma vez ao dia em pacientes com EMRR (Esclerose Múltipla Remitente Recorrente).

Os pacientes foram randomizados para uma de cinco doses de Ácido Fumárico Siponimode (10, 2, 1,25, 0,5 ou 0,25 mg diariamente) ou placebo, em duas coortes separadas em dois períodos consecutivos. O período 1 consistiu em tratamento de 6 meses com 10 mg, 2 mg, 0,5 mg e placebo. O período 2 consistiu em tratamento de 3 meses, com dois níveis de dose adicionais selecionados por um algoritmo de análise dos resultados preliminares do período 1. Esta análise resultou na seleção dos níveis de dose de 1,25 mg, 0,25 mg a serem avaliados em comparação ao placebo no período 2.

Um total de 188 pacientes foi randomizado no período 1, e 109 pacientes foram randomizados no período 2.

Objetivos

O objetivo primário deste estudo foi avaliar a relação de resposta à dose entre cinco doses de Ácido Fumárico Siponimode e placebo durante 3 meses de tratamento em pacientes com EMRR conforme medido pelo número de lesões ativas únicas combinadas (CUAL).

• Os objetivos secundários foram:
  • Avaliar a segurança e tolerabilidade (incluindo eventos cardíacos e efeitos na pressão arterial) de Ácido Fumárico Siponimode durante 6 meses e 3 meses de tratamento em pacientes com EM;
  • Avaliar a relação dose-resposta de Ácido Fumárico Siponimode e placebo durante 6 meses de tratamento em pacientes com EMRR, medida pelo número de lesões ativas únicas combinadas (CUAL);
  • Explorar o efeito de Ácido Fumárico Siponimode no número de recidivas e das medidas derivadas dos mesmos (por exemplo, taxa de recidiva anual (ARR), proporção de pacientes livres de recidiva);
  • Explorar a correlação do curso da contagem de linfócitos com o curso paraclínico (atividade MRI) e clínico.

Desfechos primários e secundários

A variável de eficácia primária foi definida como o número mensal de lesões ativas únicas combinadas (CUAL) de ressonância magnética durante 3 meses de tratamento. Lesões ativas únicas combinadas foram definidas como novas lesões realçadas por gadolínio [Gd] em exames de ressonância magnética em T1 ou lesões novas ou aumentadas em exames de ressonância magnética em T2, sem contagem dupla de lesões. Desfechos secundários incluíram outras variáveis de ressonância magnética e taxa de recidiva anualizada (TRA).

Resultados de eficácia

O desfecho primário (número de lesões ativas únicas combinadas) foi alcançado, conforme demonstrado por uma relação de resposta à dose estatisticamente significativa entre as cinco doses de Ácido Fumárico Siponimode (10 mg, 2 mg, 1,25 mg, 0,5 mg e 0,25 mg) e placebo durante 3 meses de tratamento.

O tratamento com Ácido Fumárico Siponimode reduziu o número de lesões ativas únicas combinadas (CUAL) em até 80% em relação ao placebo. A curva de resposta à dose de RMN usando o modelo longitudinal bayesiano indicou eficácia quase máxima com 2 mg. O nível de dose de 0,5 mg teve eficácia submáxima; aproximadamente 50% de redução de CUAL versus placebo.

A dose de 2 mg de Ácido Fumárico Siponimode mostrou um efeito na redução da taxa de recidiva anualizada, estatisticamente significante (p = 0,041).

Estudo principal

Estudo A2304

Características do desenho do estudo

Este foi um estudo de fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo, com duração variável do tratamento para avaliar a eficácia e segurança do Ácido Fumárico Siponimode (BAF312) em pacientes com esclerose múltipla secundária progressiva, seguido por tratamento estendido com BAF312 aberto.

O objetivo do Estudo A2304 (central e extensão) é fornecer dados de eficácia, segurança e tolerância em pacientes com EMSP e fornecer dados de longo prazo sobre a segurança, tolerância e eficácia do Ácido Fumárico Siponimode em pacientes que concluíram a parte central e continuaram na parte de extensão aberta atualmente em andamento.

Durante a fase de triagem do Estudo A2304, no total, 2.092 pacientes foram triados, dos quais 441 (21,1%) descontinuaram antes da randomização.

No início da etapa de tratamento, os pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 para receber 2 mg de Ácido Fumárico Siponimode (titulado para dose integral durante 6 dias) ou placebo; no total, 1.105 pacientes foram randomizados para Ácido Fumárico Siponimode (5/1.105 não foram expostos ao medicamento do estudo) e 546 ao placebo.

A duração da parte central do estudo foi variável para cada paciente, uma vez que este foi um estudo orientado por eventos e duração do acompanhamento com critérios predefinidos do fim do estudo com base em 1) o número de eventos de progressão confirmada da incapacidade (PCI) em 3 meses que foram observados (pelo menos 374) e 2) > 95% dos pacientes randomizados pelo menos 12 meses antes. A maioria dos pacientes que concluíram a parte central do estudo foi elegível para entrar na parte de extensão.

De acordo com o relatório clínico do estudo, a parte de extensão do estudo estava em andamento na época do relatório. A data de corte dos dados é 29 de abril de 2016. O estudo foi conduzido em um total de 294 centros em 31 países.

O objetivo primário foi demonstrar a eficácia do Ácido Fumárico Siponimode em relação ao placebo em retardar o tempo até a progressão confirmada da incapacidade (PCI) em 3 meses em pacientes com EMSP, conforme medido pela Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS).

• Os objetivos secundários principais foram dois:
  • Demonstrar a eficácia do Ácido Fumárico Siponimode em relação ao placebo em retardar o tempo até 3 meses de piora confirmada de, pelo menos, 20% em relação ao basal no teste de marcha cronometrada de 25 pés (T25W);
  • Demonstrar a eficácia do Ácido Fumárico Siponimode em relação ao placebo na redução do aumento no volume da lesão em T2 em relação ao basal.

Desfechos primários e secundários

A variável primária foi o tempo até a progressão confirmada da incapacidade (PCI) em 3 meses com base no EDSS.

A primeira variável de eficácia secundária principal foi o tempo até a piora confirmada de 3 meses de pelo menos 20% da linha de base basal no teste de marcha cronometrada de 25 pés (T25W). A segunda variável de eficácia secundária principal foi a mudança da linha de base no volume de lesões em T2.

• Os desfechos exploratórios incluíram:
  • Progressão da incapacidade com base no desfecho composto (EDSS, T25W, 9-HPT).
  • Evolução de lesões agudas em buracos negros crônicos (RMN).
  • MSFC [Multiple Sclerosis Functional Composite] (z-score) calculado a partir dos resultados da subescala (T25W, 9-HPT e PASAT).
  • Testes de função cognitiva avaliando vários domínios: SDMT, PASAT e BVMT-R.
  • Desfechos relatados pelo paciente (MSIS-29 e EQ-5D).
  • Impacto nas recidivas na progressão confirmada da incapacidade (PCI) em 3 meses.

Resultados de eficácia

Um total de 288/1096 pacientes no grupo Ácido Fumárico Siponimode (26,3%), e 173/545 pacientes no grupo placebo (31,7%) experimentaram progressão confirmada da incapacidade em 3 meses, definida por um aumento pré-especificado na EDSS.

O estudo atendeu a seu desfecho primário, demonstrando uma redução estatisticamente significativa de 21,2% no risco de os pacientes apresentarem progressão confirmada da incapacidade em 3 meses, definida por um aumento pré-especificado na EDSS (razão de risco [RR] de 0,79, p = 0,0134).

O primeiro desfecho secundário principal de tempo até piora confirmada em 3 meses no teste de marcha cronometrada de 25 pés (T25W) de pelo menos 20% em relação ao valor basal mostrou uma redução de risco de 6,2%; esta redução não atingiu significado estatístico (p = 0.4398). O Ácido Fumárico Siponimode demonstrou benefício do tratamento em comparação ao placebo na variação no volume de lesões em T2 relativamente à avaliação inicial (o segundo desfecho secundário principal, (p < 0,0001).

Conclusões sobre Eficácia Clínica

Para subsidiar o registro do medicamento Ácido Fumárico Ácido Fumárico Siponimode (Ácido Fumárico Siponimode), foram apresentados os relatórios clínicos de dois estudos. O estudo A2201 foi um estudo de fase 2 duplo-cego, randomizado, multicêntrico, que investigou 5 concentrações diferentes de Ácido Fumárico Siponimode em pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente [EMRR]. O desfecho primário (número de lesões ativas únicas combinadas) foi alcançado, conforme demonstrado por uma relação de resposta à dose estatisticamente significativa entre as cinco doses de Ácido Fumárico Siponimode (10 mg, 2 mg, 1,25 mg, 0,5 mg e 0,25 mg) e placebo durante 3 meses de tratamento. A dose de 2 mg de Ácido Fumárico Siponimode mostrou um efeito na redução da taxa de recidiva anualizada, estatisticamente significante (p = 0,041).

A eficácia do tratamento com Ácido Fumárico Siponimode em pacientes com esclerose múltipla secundária progressiva foi demonstrada em um estudo de fase 3 multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado por placebo, com duração variável do tratamento, o estudo A2304.

No estudo A2304, foi demonstrada uma redução estatisticamente significativa de 21,2% no risco de os pacientes apresentarem progressão confirmada da incapacidade em 3 meses (p = 0,0134).

Foram utilizados dois desfechos principais de eficácia secundária:

• Tempo até a piora confirmada de 3 meses de pelo menos 20% da linha de base basal no teste de marcha cronometrada de 25 pés (T25W), e mudança da linha de base no volume de lesões em T2. Em relação ao primeiro desfecho secundário principal (T25W), a redução de risco observada de 6,2% não foi estatisticamente significativa (p = 0.4398). No entanto, foi observado um efeito de tratamento com Ácido Fumárico Siponimode na mudança da linha de base no volume de lesões em T2 (p < 0,0001).

Outros desfechos secundários de eficácia incluíram tempo até a progressão confirmada da incapacidade em 6 meses, no qual foi observada uma redução de risco de 25,9% para Ácido Fumárico Siponimode em comparação com placebo (HR 0,74, IC 95% (0,60, 0,92) p = 0,0058). A taxa de recidiva anualizada mostrou uma taxa de redução de 55,5% para recidivas confirmadas para Ácido Fumárico Siponimode em comparação com o placebo (p <0,0001). Os resultados para tempo para a primeira recidiva confirmada, proporção de pacientes com recidiva e variáveis relacionadas à imagem de ressonância magnética foram favoráveis a Ácido Fumárico Siponimode, No entanto, não foram observadas diferenças significativas em desfechos de eficácia exploratória.

Conclusões sobre Benefícios e Riscos

A esclerose múltipla é a doença autoimune desmielinizante do sistema nervoso central mais comum. Com o tempo, um número crescente desses pacientes (> 50% em 15 a 20 anos) progride para a fase secundária progressiva (EMSP) da doença, na qual há uma frequência decrescente (ou ausência) de remitências e, ao mesmo tempo, um acúmulo gradual de incapacidade. Os pacientes que passaram para o estágio de EMSP apresentam redução na ambulação, comprometimento cognitivo, disfunção bulbar, comprometimento visual, função do braço comprometida, fadiga, dor e depressão, juntamente com problemas frequentemente severos de controle do esfíncter, o que leva a uma redução na qualidade de vida. O objetivo do tratamento é suprimir as recidivas e a progressão da doença.

Foi observado um efeito do tratamento com siponimode em uma população com EMSP na redução do risco de progressão da incapacidade em 3 e 6 meses. O tratamento com siponimode foi associado a uma redução de 55% na taxa de recidiva anualizada, 86% no número de lesões realçadas por Gd e uma redução de 81% no número de lesões T2 novas ou aumentadas durante o estudo na população geral. Conforme avaliação da EMA, os resultados em recidivas e lesões de ressonância magnética, juntamente com os resultados de análises de subgrupos e o mecanismo de ação sugeriram um efeito relevante na atividade inflamatória focal em EMSP.

No geral, o perfil de segurança é semelhante ao fingolimode e é considerado aceitável. O tratamento com sÁcido Fumárico Siponimode levou a bradiarritmias, especialmente durante as primeiras semanas de início do tratamento. Edema macular, outro efeito de classe bem conhecido, foi observado em 1,7% dos pacientes tratados com Ácido Fumárico Siponimode, em comparação com apenas 0,2% nos pacientes com placebo. Outros eventos adversos relevantes incluíram aumento da ALT, aumento da AST, hipertensão, aumento do risco de infecções (consistindo principalmente na reativação de infecções por vírus varicela-zóster, herpes zoster e infecções fúngicas da pele) e malignidades de pele.

Com base nas informações provenientes dos estudos clínicos apresentados e dos relatórios de análise das agências reguladoras FDA (Food and Drug Administration) e EMA (European Medicine Agency), entendemos que o perfil geral de segurança é aceitável e o balanço risco benefício do medicamento Ácido Fumárico Siponimode deve ser considerado favorável. As devidas limitações foram refletidas no texto de bula encaminhado pela requerente.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

O BAF312 (Ácido Fumárico Siponimode) é um agonista potente e seletivo dos subtipos 1 e 5 do receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P), ou seja, S1P1 e S1P5, administrado por via oral. Ele pertence a um novo quimiotipo, derivado de um programa de química medicinal direcionado, com propriedades imunomoduladoras e neuroprotetoras, e demonstrou eficácia em vários modelos de encefalomielite autoimune experimental (EAE) de esclerose múltipla. Ele foi projetado propositalmente para não visar os subtipos S1P3 e S1P4 do receptor em doses farmacológicas, ao contrário do fingolimode (Gilenya, FTY720), que é o modulador de S1P prototípico (que atua em 4 dos 5 receptores de S1P [S1P1, S1P3, S1P4 e S1P5]), aprovado como agente oral para o tratamento de formas recidivantes de esclerose múltipla (EM).

O conceito científico que vincula receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) à EM está agora bem estabelecido e se origina da descoberta e desenvolvimento do fingolimode. Comparativamente, o Ácido Fumárico Siponimode não é um fármaco precursor e, portanto, não requer uma etapa de fosforilação para eficácia in vivo, tem uma seletividade de receptor mais estreita sem efeitos mediados por S1P3 e S1P4 esperados e tem perfis de farmacocinética e distribuição substancialmente diferentes.

Farmacocinética

Absorção

In vitro, o Ácido Fumárico Siponimode foi classificado como um composto altamente permeável. Os dados de captação intestinal do Ácido Fumárico Siponimode, e características de permeabilidade da membrana sugerem que a permeabilidade da membrana luminal ocorre mais provavelmente por um processo de permeação passiva sem um envolvimento dos transportadores de efluxo do fármaco.

O Tmáx mediano variou entre 2 e 6 horas após administrações orais únicas de várias formas farmacêuticas orais sólidas, incluindo a formulação para uso clínico (CSF) em cápsula, comprimido de formulação comercial (MF) e comprimido de formulação idêntica à comercial (FMI) ([Estudos A2101 e A2111]). De forma similar, o Tmáx,ss mediano após doses múltiplas variou entre 3 e 4 horas ([Estudos A2105 e A2125]). Em participantes individuais, o Tmáx mediano variou de 1,5 a 24 horas (Estudo A2101).

A biodisponibilidade absoluta do Ácido Fumárico Siponimode (comprimido FMI) como uma dose única de 0,25 mg administrada por via oral foi de 84% em comparação com uma dose única i.v. de 0,25 mg de Ácido Fumárico Siponimode:

• A média geométrica de AUCúltimo e AUCinf foi de 63,6 e 67,4 h*ng/mL, respectivamente, após a administração por via oral, em comparação com 76,0 e 80,1 h*ng/mL, respectivamente, após a administração por via i.v. As proporções das médias geométricas revelaram que a Cmáx do Ácido Fumárico Siponimode oral foi de aproximadamente 52% do Ácido Fumárico Siponimode i.v.: Cmáx oral de 1,71 ng/mL, em comparação com a Cmáx i.v. de 3,22 ng/mL. O Tmáx mediano do Ácido Fumárico Siponimode oral foi observado 8 horas após a administração da dose, enquanto o Tmáx mediano do Ácido Fumárico Siponimode i.v. foi observado no final da infusão de 3 horas. Resultados de T1/2 terminal aparente similares foram observados para administração por via oral (26,7 horas) e por via i.v. (27,4 horas).

Distribuição

De modo geral, o Ácido Fumárico Siponimode foi moderadamente distribuído dentro do corpo humano após a administração oral (volume de distribuição aparente [Vz/F)] de 143 L após uma dose única de 0,25 mg [estudo A2126]. O Ácido Fumárico Siponimode e seus metabólitos ficaram principalmente confinados dentro do compartimento plasmático (proporção de AUC média de radioatividade no sangue/plasma de aproximadamente 0,67). O Ácido Fumárico Siponimode e/ou seus metabólitos não mostraram nenhuma afinidade especial com os eritrócitos.

Não foram observadas diferenças evidentes na ligação de [¹⁴C] Ácido Fumárico Siponimode a proteínas plasmáticas entre participantes saudáveis e participantes com comprometimento renal ou hepático. Nas avaliações em participantes com comprometimento hepático e renal, o [¹⁴C]Ácido Fumárico Siponimode estava altamente ligado às proteínas plasmáticas em todos os participantes (> 99,9%). Em humanos, as lipoproteínas plasmáticas contribuíram fortemente para a ligação geral. O [¹⁴C] Ácido Fumárico Siponimode foi altamente ligado (≥ 99,8%) a lipoproteínas plasmáticas humanas (lipoproteína de alta densidade [HDL], lipoproteína de baixa densidade [LDL] e lipoproteína de muito baixa densidade [VLDL]), albumina sérica humana e glicoproteína ácida α1 (AGP). A contribuição de lipoproteínas para a ligação total no plasma humano foi maior em comparação com a contribuição de albumina e AGP.

Metabolismo

In vitro, foi estimado que a CYP2C9 e CYP3A4 contribuem para 79,3% e 18,5%, respectivamente, do metabolismo oxidativo do Ácido Fumárico Siponimode. Em humanos, não foram identificados metabólitos ativos ou tóxicos de Ácido Fumárico Siponimode.

De acordo com o Resumo de Farmacologia, a enzima polimórfica CYP2C9 é a principal enzima metabolizadora do Ácido Fumárico Siponimode. A exposição ao Ácido Fumárico Siponimode é dependente do genótipo CYP2C9. Mais de 50 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) foram descritos nas regiões reguladoras e de codificação do gene CYP2C9, mas apenas 2 SNPs de codificação, ou seja, CYP2C9*2 e CYP2C9*3, são considerados como resultando em uma redução clinicamente relevante na atividade enzimática. Esses 2 SNPs resultam em 6 grupos diferentes de genótipo CYP2C9 que conferem 3 fenótipos funcionalmente diferentes, ou seja, metabolizadores extensivos (*1*1), intermediários (*1*2, *1*3 e *2*2) e fracos (*2*3 e *3*3).

A PK do Ácido Fumárico Siponimode foi avaliada em metabolizadores extensivos e fracos de CYP2C9 (genótipo CYP2C9*1*1 e genótipos CYP2C9*2*3 ou *3*3, respectivamente) no Estudo A2128 após uma dose única de 0,25 mg de Ácido Fumárico Siponimode na parte 1 e doses de 0,25 mg (dias 1 e 2) e 0,5 mg (dia 3) na parte 2 (Tabela 5-1). De modo geral, na parte 1, a AUCinf e AUCúltimo do Ácido Fumárico Siponimode foram maiores em metabolizadores fracos do que em metabolizadores extensivos. Foi observado um pequeno aumento da Cmáx em metabolizadores fracos. Na parte 2, os participantes com genótipos CYP2C9*2*3 e *3*3 foram expostos de forma comparativa ao Ácido Fumárico Siponimode. Para os metabólitos M3 e M5, na parte 1, a Cmáx e a AUC foram acentuadamente menores e o Tmáx atrasou em metabolizadores fracos; a T1/2 terminal aparente também foi prolongada. Na parte 2, a Cmáx e a AUC0-24h do M3 e M5 foram mais baixas em participantes com CYP2C9*3*3 do que com CYP2C9*2*3, enquanto o Tmáx mediano foi similar.

Eliminação

Em geral, o Ácido Fumárico Siponimode é metabolizado principalmente por meio da formação de M5, M6 e M7 por hidroxilação e subsequente glicuronidação ou sulfatação, com excreção fecal/biliar como a principal via de eliminação. A depuração aparente do Ácido Fumárico Siponimode foi baixa (valor típico de CL/F: 3,11 a 3,15 L/h). A T1/2 efetiva variou de 22 a 36 horas.

Para M3, M5, M6 e M7, a T1/2 terminal aparente variou entre 29,3 e 35,2 horas, em comparação com 150 a 155 horas para M17. A excreção fecal/biliar foi a principal via de eliminação (média: no máximo, 86,7% da dose radioativa [estudo A2104]). O fármaco inalterado representou 9,2% da dose radioativa nas fezes. M5 e M4 foram os principais metabólitos nas fezes e M3 foi o principal metabólito na urina.

Proporcionalidade de dose e tempo-dependência

A análise de proporcionalidade da dose foi realizada para parâmetros PK de Cmáx e AUC de Ácido Fumárico Siponimode nos estudos A2101 , estudos A1101 e A2105. Em todos os 3 estudos, a Cmáx do Ácido Fumárico Siponimode, a AUC0-24h e AUCinf aumentaram de forma aparentemente proporcional à dose na variação de dose investigada.

De modo geral, o Ácido Fumárico Siponimode exibe PK dependente do tempo:

• A PK do Ácido Fumárico Siponimode após administração de doses múltiplas é consistente com aquela após administração de dose única.

Fatores intrínsecos

Não houve prova de que o sexo e a idade influenciam a PK do Ácido Fumárico Siponimode. Além disso, estudos de comprometimento hepático e renal corroboram uma diferença mínima na PK do Ácido Fumárico Siponimode entre participantes idosos e mais jovens.

O peso corporal foi identificado como um preditor significativo da PK do Ácido Fumárico Siponimode. No entanto, embora o peso corporal influencie a CL/F e Vc/F do Ácido Fumárico Siponimode, nenhum ajuste de dose com base no peso corporal é justificado considerando o efeito limitado sobre a exposição ao Ácido Fumárico Siponimode.

Fatores extrínsecos

A ingestão de alimentos não teve influência na exposição sistêmica às formulações de Ácido Fumárico Siponimode em comprimidos FMI e cápsulas CSF [Estudo A2101] e [Estudo A2111]; portanto, o Ácido Fumárico Siponimode pode ser tomado independentemente das refeições. O discreto aumento no Tmáx após um café da manhã com alto teor de gordura em comparação ao jejum (6 a 7 horas versus 4 horas para o comprimido FMI) não foi considerado clinicamente relevante.

Interações medicamentosas

As potenciais interações medicamentosas foram avaliadas in silico, utilizando o software SimCYP. O modelo PBPK foi estabelecido usando uma abordagem mista combinando dados in vitro e parâmetros PK derivados de estudos clínicos. Foram avaliados os efeitos do itraconazol, fluconazol, fluvoxamina, rifampicina e efavirenz sobre a exposição sistêmica do Ácido Fumárico Siponimode.

In vivo, a administração concomitante de fluconazol com Ácido Fumárico Siponimode em participantes com CYP2C9*1*1 dobrou a AUC do Ácido Fumárico Siponimode. Já a administração de itraconazol diminuiu as AUCs do Ácido Fumárico Siponimode em 10% e 25% em indivíduos com os genótipos CYP2C9*1*2 e *1*3, respectivamente. A administração concomitante de rifampicina com Ácido Fumárico Siponimode em participantes com CYP2C9*1*1 diminuiu a Cmáx e a AUC do Ácido Fumárico Siponimode em 45% e 57%. A coadministração do Ácido Fumárico Siponimode com um contraceptivo oral monofásico comum não causou alterações relevantes à exposição de etinilestradiol ou parâmetros farmacodinâmicos.

Populações especiais

Pacientes com esclerose múltipla

A PK do Ácido Fumárico Siponimode em pacientes com EMSP é comparável à de participantes saudáveis e pacientes com EMRR, e é independente do tipo de população. As concentrações PK finais normalizadas por dose em estado de equilíbrio entre participantes saudáveis (Estudos A2105 e A2118) e pacientes com EM (Estudos A2201 e A2304) sugerem que a PK do Ácido Fumárico Siponimode é comparável entre as populações, enquanto uma maior variabilidade interparticipantes é observada em pacientes com EM comparação com voluntários saudáveis.

Pacientes com polimiosite e dermatomiosite

A exposição ao fármaco em pacientes com polimiosite/dermatomiosite foi aproximadamente 2 vezes maior do que o esperado em estudos com participantes saudáveis no mesmo nível de dose de 10 mg no Estudo A2105. Segundo a requerente, essa observação deve ser considerada com cautela, levando-se em conta os dados limitados de pacientes e a alta variabilidade interparticipantes nos níveis plasmáticos. No Estudo X2205, a exposição plasmática ao Ácido Fumárico Siponimode observada no grupo de 2 mg foi semelhante à observada em estudos anteriores com participantes saudáveis. No Estudo X2206, a média aritmética dos níveis plasmáticos de Ácido Fumárico Siponimode no final da curva foi comparável aos valores médios de Cmín,ss observados nos Estudos A2118 e A2105 nos mesmos níveis de dose, confirmando a exposição adequada.

Comprometimento renal

A Cmáx e a AUC do Ácido Fumárico Siponimode foram marginalmente afetadas em participantes com comprometimento renal, com Cmáx discretamente menor (8%) e um aumento de 23% a 24% na AUC em participantes com comprometimento renal severo em comparação com participantes hígidos correspondentes; no entanto, essas diferenças não foram clinicamente significativas. A T1/2 terminal aparente média do Ácido Fumárico Siponimode foi de 25,4 e 36,2 horas em participantes saudáveis e com comprometimento renal severo, respectivamente (Estudo A2129). A requerente concluiu que os resultados de uma dose oral única de Ácido Fumárico Siponimode (0,25 mg) em participantes com comprometimento renal severo sugerem que não é necessário ajustar a dose de Ácido Fumárico Siponimode em participantes com função renal comprometida.

Comprometimento hepático

A PK do Ácido Fumárico Siponimode foi geralmente comparável entre participantes com comprometimento hepático e os participantes saudáveis correspondentes (Estudo A2122).

Etnia

A raça/etnia não afeta significativamente a PK do Ácido Fumárico Siponimode. O perfil PK do Ácido Fumárico Siponimode (0,5 a 10 mg) em participantes japoneses no Estudo A1101 foi semelhante ao Estudo A2101 de dose única crescente anterior em participantes não japoneses. O Ácido Fumárico Siponimode foi mensurável no plasma tão cedo quanto 0,25 hora pós-dose. O Tmáx mediano entre as doses foi de 3,5 a 4 horas, variando entre 2 a 12 horas em participantes individuais. A Cmáx e a AUC pareceram aumentar proporcionalmente à dose ao longo da faixa investigada.

Genótipo CYP2C9

Uma análise exploratória de PK/farmacogenética (PG) no primeiro estudo em humanos indicou que os portadores heterozigotos de CYP2C9*3 tendem a ter uma AUC mais elevada do Ácido Fumárico Siponimode em comparação a participantes que não possuem o alelo *3. A PK do Ácido Fumárico Siponimode foi avaliada em metabolizadores extensivos e fracos de CYP2C9 (genótipo CYP2C9*1*1 e genótipos CYP2C9*2*3 ou *3*3, respectivamente) no Estudo A2128.

Antes do início do tratamento com Ácido Fumárico Siponimode, o genótipo CYP2C9 do paciente deve ser determinado. Uma dose de manutenção de 1 mg em vez de 2 mg é proposta em participantes com genótipos CYP2C9*1*3 e CYP2C9*2*3. Espera-se que a dose de manutenção de 1 mg compense a depuração metabólica aparente reduzida em relação à dos participantes com CYP2C9*1*1 e alcance uma exposição comparável à dos participantes com CYP2C9*1*1 que recebem a dose de 2 mg 1x/dia, evitando, assim, possíveis riscos de segurança em longo prazo da maior exposição crônica. Não se propõe qualquer ajuste de dose para participantes com CYP2C9*1*2 e *2*2 considerando sua depuração sistêmica prevista comparável ou apenas discretamente reduzida em comparação à dos participantes com *1*1. Como os participantes com CYP2C9*3*3 não foram estudados na fase 3 [Estudo A2304], devido à esperada exposição crônica significativamente maior, não se recomenda o uso de Ácido Fumárico Siponimode nesses pacientes. Pacientes com CYP2C9*1*3 e CYP2C9*2*3 foram incluídos nos estudos clínicos de EM sem ajuste de dose.

Sexo

Segundo a requerente, os dados de CL/F e Vc/F em 224 homens e 182 mulheres na análise PopPK de fase 1/fase 2 e os dados de CL/F em 413 homens e 632 mulheres na análise PopPK de fase 3 de pacientes com EMSP sugerem que o sexo não exerceu impacto significativo nesses parâmetros PK de Ácido Fumárico Siponimode.

Idosos (com 65 anos de idade ou mais) e crianças (com menos de 18 anos)

Não foi realizado nenhum estudo com participantes idosos. Nas 2 análises PopPK, a idade (faixa avaliada: 18 a 61 anos) não foi identificada como uma covariável que afeta a CL/F de Ácido Fumárico Siponimode. Uma vez que o comprometimento hepático e renal não impacta a PK de Ácido Fumárico Siponimode, não são esperadas diferenças na PK do Ácido Fumárico Siponimode entre participantes idosos e mais jovens. Não foi realizado nenhum estudo com participantes abaixo de 18 anos de idade.

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Como um modulador seletivo do receptor de S1P, o Ácido Fumárico Siponimode induz a internalização e degradação do receptor S1P1 e, desse modo, age como um antagonista funcional no S1P1. A redução resultante da contagem absoluta de linfócitos (CAL) no sangue periférico devido à prevenção da recirculação de linfócitos do tecido linfático para órgãos-alvo constitui o efeito PD primário relacionado à eficácia do Ácido Fumárico Siponimode.

Farmacologia primária

Foi observada uma diminuição dependente da dose na CAL a partir de doses únicas de 0,3 mg [Estudo A2101]. Doses únicas acima de 1 mg não levaram a uma tendência clara de recuperação da CAL média em 24 horas após a administração. No entanto, em 48 horas após a administração, a CAL média retornou aos valores normais após doses únicas de 2,5 mg e mostrou uma tendência clara de recuperação após doses únicas de 5 mg, 10 mg e 17,5 mg.

No estudo A2105 de doses múltiplas, os linfócitos T e B foram reduzidos de forma dependente da dose, com células CD4+ e CD8+ afetadas em diferentes graus pelo Ácido Fumárico Siponimode:

• Enquanto as células CD4+ mostravam uma redução clara dependente da dose em todos os linfócitos T, a proporção relativa de células T CD8+ estava aumentando, com um aumento relativo maior com doses de 2,5 e 10 mg.

Farmacologia secundária

Nos estudos iniciais de dose única e doses múltiplas crescentes de Ácido Fumárico Siponimode, foi observada uma redução transitória e dependente da dose na frequência cardíaca durante os primeiros dias de administração de dose que alcançou um platô com doses ≥ 5 mg. O efeito de pico diário ocorreu aproximadamente 2 horas pós-dose, seguido pela rápida recuperação dos valores de FC para um valor próximo dos níveis basais.

Não foram observados bloqueios AV de segundo grau do tipo Mobitz II ou de grau superior em estudos de farmacologia clínica. Na maioria, os bloqueios AV e pausas sinusais foram detectados acima da dose terapêutica de 2 mg e sua incidência foi marcadamente maior em condições não tituladas em relação às condições de titulação da dose, demonstrando claramente que o esquema de titulação da dose mitiga de modo eficaz os efeitos de bradiarritmia.

Um estudo do QT completo [estudo A2118], controlado por moxifloxacino e placebo, investigou os efeitos de doses terapêuticas (2 mg) e supraterapêuticas (10 mg) de Ácido Fumárico Siponimode sobre a repolarização cardíaca. Não foi demonstrado nenhum efeito direto significativo do prolongamento do QT com Ácido Fumárico Siponimode; e o estudo não sugeriu um potencial arritmogênico relacionado ao prolongamento do QT.

Relação entre a concentração plasmática e a contagem de linfócitos

A relação entre a dose e a contagem de linfócitos foi modelada em uma análise populacional PK/PD, que revelou uma relação de resposta à dose. O peso não afetou a contagem de linfócitos em um grau clinicamente relevante. A análise revelou um impacto pequeno, mas não clinicamente relevante, da origem e gênero japoneses.

Interações Farmacodinâmicas

O tratamento concomitante com Ácido Fumárico Siponimode e propranolol diminuiu a frequência cardíaca com uma média de 6 bpm em comparação com o propranolol sozinho. Deve-se ter cautela quando o Ácido Fumárico Siponimode é iniciado em pacientes que recebem betabloqueadores devido aos efeitos aditivos na redução da frequência cardíaca.

Conclusões sobre Farmacologia Clínica

O Ácido Fumárico Siponimode é extensamente absorvido após administração oral; com biodisponibilidade absoluta de aproximadamente 84%. A ingestão de alimentos não teve influência na exposição sistêmica. O Ácido Fumárico Siponimode foi moderadamente distribuído dentro do corpo humano após a administração oral; a ligação do Ácido Fumárico Siponimode às proteínas plasmáticas é > 99,9% em indivíduos saudáveis e em pacientes com insuficiência hepática ou renal.

A enzima polimórfica CYP2C9 é a principal enzima metabolizadora do Ácido Fumárico Siponimode, seguida por uma menor contribuição de CYP3A4. A exposição ao Ácido Fumárico Siponimode é dependente do genótipo CYP2C9. Uma dose de manutenção de 1 mg é proposta em participantes com genótipos CYP2C9*1*3 e CYP2C9*2*3 para evitar possíveis riscos de segurança no longo prazo de uma exposição crônica mais elevada. Pacientes com CYP2C9*3*3 não foram incluídos no estudo de fase 3 e não se recomenda o uso de Ácido Fumárico Siponimode nesses pacientes. Antes do início do tratamento com Ácido Fumárico Siponimode, o genótipo CYP2C9 do paciente deve ser determinado. Não se espera que a atividade farmacológica dos principais metabólitos M3 e M17 contribua para o efeito clínico e a segurança do Ácido Fumárico Siponimode em humanos. A excreção fecal/biliar foi a principal via de eliminação do Ácido Fumárico Siponimode. A T1/2 efetiva variou de 22 a 36 horas.

Os efeitos do Ácido Fumárico Siponimode foram avaliados em indivíduos com insuficiência renal e hepática. Não é necessário ajustar a dose de Ácido Fumárico Siponimode em participantes com função renal comprometida. O Ácido Fumárico Siponimode não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática grave. Não são necessários ajustes de dose de Ácido Fumárico Siponimode em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada.

Os potenciais interações medicamentosas foram avaliadas in silico, utilizando o software SimCYP. O modelo PBPK foi estabelecido usando uma abordagem mista combinando dados in vitro e parâmetros PK derivados de estudos clínicos. Foram avaliados os efeitos do itraconazol, fluconazol, fluvoxamina, rifampicina e efavirenz sobre a exposição sistêmica do Ácido Fumárico Siponimode.

In vivo, a administração concomitante de fluconazol com Ácido Fumárico Siponimode em participantes com CYP2C9*1*1 dobrou a AUC do Ácido Fumárico Siponimode. Já a administração de itraconazol diminuiu as AUCs do Ácido Fumárico Siponimode em 10% e 25% em indivíduos com os genótipos CYP2C9*1*2 e *1*3, respectivamente. A administração concomitante de rifampicina com Ácido Fumárico Siponimode em participantes com CYP2C9*1*1 diminuiu a Cmáx e a AUC do Ácido Fumárico Siponimode em 45% e 57%. A coadministração do Ácido Fumárico Siponimode com um contraceptivo oral monofásico comum não causou alterações relevantes à exposição de etinilestradiol ou parâmetros farmacodinâmicos.

Não foi realizado nenhum estudo com participantes abaixo de 18 anos de idade, ou com pacientes idosos com mais de 61 anos.

Em todos os estudos, a administração de Ácido Fumárico Siponimode resultou em uma redução na contagem absoluta de linfócitos (CAL) de forma dependente da dose. No estudo A2105 de doses múltiplas, células CD4+ e CD8+ foram afetadas em diferentes graus pelo Ácido Fumárico Siponimode.

Foi observada uma redução transitória e dependente da dose na frequência cardíaca durante os primeiros dias de administração de Ácido Fumárico Siponimode. Um estudo mostrou que não houve diferença clinicamente relevante na média de FC ou efeitos bradiarrítmicos clinicamente relevantes do Ácido Fumárico Siponimode em diferentes genótipos do CYP2C9. Não foram observados bloqueios AV de segundo grau do tipo Mobitz II ou de grau superior em estudos de farmacologia clínica.

Os resultados de um estudo QT demonstraram que não foi observado efeito direto significativo do prolongamento do QT com Ácido Fumárico Siponimode; e o estudo não sugeriu um potencial arritmogênico relacionado ao prolongamento do QT. No entanto, um pequeno aumento no QTc foi observado, com um pico 3 horas após a dose.

As informações sobre a farmacologia clínica do Ácido Fumárico Siponimode encaminhadas pela requerente foram consideradas suficientes para dar suporte ao pleito.

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