Bula do Alfainterferona 2B Recombinante Aché

A alfainterferona 2b recombinante é indicada para o tratamento de hepatite C crônica, isoladamente ou em associação à ribavirina.

A alfainterferona 2b possui ação terapêutica antiviral, antiproliferativa e imunomoduladora. A alfainterferona 2b modifica a resposta do sistema imunológico, contribuindo para combater as infecções causadas por vírus e pelas doenças graves.

Não utilize a alfainterferona 2b se:

• Tem alergia (hipersensibilidade) ao princípio ativo ou a qualquer outro componente da formulação.
• Tem doença cardíaca(do coração) grave.
• Tem insuficiência renal(dos rins) ou hepática(do fígado).
• Tem doença hepática avançada, descompensada (não controlada).
• Tem hepatite (inflamação do fígado) crônica e se foi submetido, recentemente, a tratamento com medicamentos imunossupressores (que controlam a imunidade), excluindo casos de tratamentos de curta duração com corticóides.
• Tem histórico de ataques epilépticos (convulsões) ou alteração da função do sistema nervoso central. 
• Tem histórico de doença autoimune, ou se recebeu transplante de órgãos e se está tomando medicamentos que suprimem o sistema imunológico (o seu sistema imunológico o protege contra as infecções).
• Se tem doença da tiróide não controlada.
• Se tem ou teve antecedente de doença psiquiátrica grave, particularmente depressão grave, ideação ou tentativa do suicídio.

Deve-se reconstituir o medicamento, antes do uso, misturando-se o pó liófilo do frasco-ampola com a água para injetáveis. A solução reconstituída é clara e incolor ou ligeiramente amarelada. A solução reconstituída, assim como todo medicamento de uso injetável, deve ser inspecionada visualmente para a verificação da presença de partículas estranhas e de mudanças na coloração.

Após a reconstituição, usar imediatamente.

Não reutilizar o frasco-ampola após retirar a dose a ser administrada. Desprezar o resto do produto.

Introduzir 1 mL de água para injetáveis no frasco-ampola de alfainterferona 2b. Agitar suavemente para facilitar a completa dissolução do pó. Retirar a dose adequada de alfainterferona 2b e administrar por via subcutânea.

Varie o local de aplicação de maneira a não repeti-lo mais de uma vez a cada 45 dias.

Posologia do Alfainterferona 2B Recombinante Aché

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Seu médico receitou a alfainterferona 2b somente para você e para a sua situação atual; não compartilhe este medicamento com ninguém.

Seu médico indicou a dose correta que você deve tomar de alfainterferona 2b, de acordo com as suas necessidades individuais. A dose poderá variar de acordo com a doença a ser tratada.

Nos casos em que o tratamento deve ser administrado 3 vezes por semana, as doses devem ser administradas, de preferência, em dias alternados.

Segue abaixo a dose inicial que é normalmente utilizada em cada situação; as doses individuais podem, no entanto, variar de acordo com as suas necessidades específicas:

Hepatite C crônica

• Recomenda-se a administração de 3 milhões de UI, 3 vezes por semana, por via subcutânea, juntamente com 1.000 a 1.200 mg de ribavirina diariamente por via oral, durante o período de seis meses.

Seu médico poderá prescrever uma dose diferente de alfainterferona 2b administrada isoladamente ou em associação com outros medicamentos (por exemplo citarabina ou ribavirina).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Caso você tenha esquecido de tomar alfainterferona 2b, tome a dose que esqueceu assim que lembrar e prossiga o tratamento de acordo com as instruções. Não dobre a dose para compensar a dose que esqueceu. Se você toma este produto diariamente e esqueceu, acidentalmente, de tomar a dose diária completa, prossiga o tratamento no dia seguinte utilizando a dose habitual. Se necessário, consulte seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Tenha especial cuidado com a alfainterferona 2b:

• Se você estiver grávida ou planejar ficar grávida.
• Se você teve alguma perturbação nervosa ou mental grave.
• Se você alguma vez teve depressão ou desenvolveu sintomas associados a depressão (por exemplo: sentimentos de tristeza, desânimo, etc.) durante o tratamento com a alfainterferona 2b.
• Se você tem psoríase, esta pode piorar durante o tratamento com a alfainterferona 2b.
• Você pode ter temporariamente um maior risco de contrair uma infecção quando utilizar a alfainterferona 2b. Informe seu médico se você achar que contraiu uma infecção.
• Informe seu médico se você desenvolver sintomas associados à gripe ou a outro tipo de infecção respiratória, tais como febre, tosse ou dificuldade para respirar.
• Informe imediatamente seu médico se você notar hemorragias ou manchas negras pouco habituais.
• Se você desenvolver sintomas de uma reação alérgica grave (tais como, dificuldade para respirar, chiados respiratórios ou urticária) durante este tratamento, procure imediatamente ajuda médica.
• Se você também está sendo tratado para o HIV, consulte o item Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Alfainterferona 2B com outros remédios?.
• Se você recebeu um transplante de órgão, tanto de rim quanto de fígado, o tratamento com a alfainterferona pode aumentar o risco de rejeição. Discuta esse fato com seu médico.

Foram notificados problemas nos dentes e gengivas, que podem provocar a perda de dentes, em pacientes que receberam a combinação de alfainterferona 2b e ribavirina. Adicionalmente, a boca seca pode danificar os dentes e as mucosas da boca durante o tratamento prolongado com a associação de alfainterferona 2b e ribavirina. Você deve escovar cuidadosamente os dentes e ser submetido a exames odontológicos regulares. Adicionalmente, alguns pacientes sofrem de náuseas ou enjôos e vômitos. Se você tiver esta reação, deve lavar a boca cuidadosamente após o vômito.

Informe seu médico se você alguma vez teve um ataque do coração ou problema cardíaco; se você tem histórico de dificuldades respiratórias ou pneumonia, problemas de coagulação, problemas no fígado, problemas na tireóide, diabetes ou pressão alta ou baixa.

Informe seu médico se já recebeu tratamento para depressão ou qualquer outro transtorno psiquiátrico; confusão mental; perda de consciência; idéias suicidas ou tentativa de suicídio.

Em estudos realizados em animais prenhas foi comprovado que as alfainterferonas provocaram, algumas vezes, a ocorrência de abortos. Não se sabe qual é o efeito em humanas.

Se lhe foi receitado alfainterferona 2b em associação com ribavirina, a ribavirina pode prejudicar gravemente o feto antes do nascimento, portanto tanto os pacientes do sexo feminino quanto os do sexo masculino devem tomar precauções especiais durante a relação sexual caso exista qualquer possibilidade de ocorrer uma gravidez.

Não se sabe se este produto está presente no leite materno. Assim, você não deve amamentar uma criança se está utilizando a alfainterferona 2b.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Alterações nos testes laboratorias

Devem ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas (hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, eletrólitos, enzimas hepáticas, proteínas séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os pacientes antes e periodicamente durante o tratamento sistêmico com a alfainterferona 2b.

Condução de veículos e operação de máquinas

Você não deve dirigir veículos nem operar máquinas se sentir sonolência, cansaço ou confusão mental com este medicamento.

Como os demais medicamentos, a alfainterferona 2b pode causar eventos adversos. No entanto, estes eventos não se manifestam em todas as pessoas. Embora seja possível que nem todos estes eventos adversos ocorram, alguns destes eventos podem requerer cuidados médicos.

Algumas pessoas ficam deprimidas quando recebem um tratamento com alfainterferona 2b sozinha ou associada à ribavirina e em alguns casos pessoas tiveram idéias suicidas ou comportamento agressivo. Alguns pacientes cometeram suicídio. Assegure-se que você irá procurar atendimento médico se notar que está deprimido ou que tem idéias suicidas ou alterações no comportamento.

Se ocorrer algum dos seguintes eventos adversos, pare de utilizar a alfainterferona 2b e informe seu médico imediatamente ou dirija-se ao hospital mais próximo:

• Inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que podem causar dificuldade para engolir ou respirar; rash (erupção vermelha na pele); sensação de desmaio.

Eventos adversos que podem ocorrer com a alfainterferona 2b incluem:

• Eventos adversos notificados muito comum(pelo menos 1 em cada 10 pacientes): dor, inchaço e vermelhidão ou feridas no local da aplicação, perda de cabelo, tontura, alterações no apetite, dores no estômago ou dores abdominais, diarreia, náuseas (enjoo), infecção causada por vírus, depressão, instabilidade emocional, insônia, ansiedade, dor de garganta e dor para engolir, fadiga, arrepios/calafrios, febre, sintomas semelhantes à gripe, sensação de desconforto, dores de cabeça, perda de peso, vômito, irritabilidade, fraqueza, alterações do humor, tosse (algumas vezes intensa), dificuldade para respirar, rash, secura da pele, erupção, dor muscular súbita e grave, dor nas articulações, dor musculoesquelética, alterações dos valores laboratoriais no exame de sangue, incluindo contagem de glóbulos brancos diminuída.
• Eventos adversos notificados comum (pelo menos 1 em cada 100 pacientes, mas menos de 1 em cada 10 pacientes): sede, desidratação, pressão alta, enxaqueca, aumento de volume das glândulas, rubor, alterações no ciclo menstrual, diminuição do apetite sexual, disfunções vaginais, dor nas mamas, dor nos testículos, disfunções na tireoide, vermelhidão da gengiva, boca seca, dor ou vermelhidão na boca ou na língua, dor ou disfunções dentárias, infecção por herpes simplex, alteração do paladar, disfunções gástricas, dispepsia (azia), obstipação (prisão de ventre), aumento no volume do fígado (doenças no fígado, algumas vezes graves), fezes moles, sinusite, bronquite, dor nos olhos, problemas nos canais lacrimais, conjuntivite, agitação, sonolência, sonambulismo, alterações no comportamento, nervosismo, nariz entupido ou escorrendo, espirros, respiração rápida, palidez ou vermelhidão da pele, manchas negras, aumento da sensibilidade ao frio nos dedos dos pés e das mãos, problemas na pele ou nas unhas, psoríase (início ou agravamento), aumento da sudorese, aumento da necessidade de urinar, pequenos tremores, sensibilidade diminuída ao toque, artrite (inflamação nas articulações).
• Eventos adversos notificados raramente (pelo menos 1 em cada 10.000 pacientes, mas menos de 1 em cada 1.000 pacientes): pneumonia.
• Eventos adversos notificados muito raramente (menos de 1 em cada 10.000 pacientes): pressão baixa , face inchada, diabetes, cãibras nas pernas, dor nas costas, problemas nos rins, lesões nos nervos, hemorragia nas gengivas, anemia aplástica. Foi notificada aplasia pura da série vermelha, uma situação em que o organismo parou ou reduziu a produção de células vermelhas do sangue. Esta situação causa anemia grave, cujos sintomas podem incluir cansaço e falta de energia.

Muito raramente, tem sido relatada sarcoidose (doença caracterizada por febre persistente, perda de peso, dor e inchaço nas articulações, lesões na pele e inchaço das glândulas). Muito raramente ocorreu perda de consciência, principalmente em pacientes idosos tratados com doses elevadas. Foram relatados casos de AVC (acidente vascular cerebral). Informe imediatamente seu médico se tiver algum destes sintomas.

Foram relatadas afecções peridentárias (afetando as gengivas) e dentárias, alteração do estado mental, perda de consciência, reações de hipersensibilidade aguda incluindo urticária, angioedema (inchaço das mãos, pés, tornozelos, face, lábios, boca ou garganta que pode causar dificuldade para engolir ou respirar), broncoconstrição e anafilaxia (uma reação alérgica grave em todo o corpo), mas a sua frequência é desconhecida.

Adicionalmente, foi relatada síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (uma doença inflamatória auto-imune que afeta olhos, pele e membranas dos ouvidos, cérebro e medula espinhal) com o uso de alfainterferona 2b.

Em alguns pacientes também podem ocorrer outros eventos adversos não descritos acima. Se algum dos eventos adversos se agravar ou se detectar quaisquer eventos adversos não mencionados nesta bula, informe seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado para solução injetável

Embalagem contendo:

• 5 frascos-ampola com 3 milhões UI de alfainterferona 2b recombinante + 5 ampolas de diluente de 1 mL;
• 5 frascos-ampola com 5 milhões UI de alfainterferona 2b recombinante + 5 ampolas de diluente de 1 mL;
• 5 frascos-ampola com 10 milhões UI de alfainterferona 2b recombinante + 5 ampolas de diluente de 1 mL.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de pó liófilo injetável com 3 milhões UI contém:

3 milhões UI de alfainterferona 2b recombinante.

Excipientes: glicina, albumina humana, fosfato de sódio monobásico e fosfato de sódio dibásico dodecaidratado.

Diluente: água para injetáveis.

Cada frasco-ampola de pó liófilo injetável com 5 milhões UI contém:

5 milhões UI de alfainterferona 2b recombinante.

Excipientes: glicina, albumina humana, fosfato de sódio monobásico e fosfato de sódio dibásico dodecaidratado.

Diluente: água para injetáveis.

Cada frasco-ampola de pó liófilo injetável com 10 milhões UI contém:

10 milhões UI alfainterferona 2b recombinante.

Excipientes: glicina, albumina humana, fosfato de sódio monobásico e fosfato de sódio dibásico dodecaidratado.

Diluente: água para injetáveis.

Informe seu médico imediatamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Interações medicamento-medicamento

A alfainterferona 2b pode aumentar os efeitos de substâncias que deprimem o seu sistema nervoso, causando, possivelmente, sonolência. Assim, informe-se com seu médico sobre a possibilidade de ingerir bebidas alcoólicas, tomar medicamentos para dormir, sedativos ou medicamentos para dores intensas.

Informe seu médico se está tomando teofilina ou aminofilina para asma ou sobre todos os outros medicamentos que está tomando ou que tenha tomado recentemente, mesmo sem receita médica, visto que a dose de alguns medicamentos deve ser ajustada enquanto está utilizando a alfainterferona 2b.

Pacientes que também têm infecção por HIV:

• A acidose lática e a deterioração da função do fígado são eventos adversos relacionados com a terapia anti-retroviral de alta atividade (HAART), um tratamento para o HIV. Se você está recebendo HAART, a adição da alfainterferona 2b e ribavirina pode aumentar o risco de ter acidose lática ou falência do fígado. Seu médico vigiará os sinais e sintomas destas situações.

Adicionalmente, os pacientes tratados com a terapia combinada de alfainterferona 2b e ribavirina e zidovudina poderão ter maior risco de desenvolver anemia (número reduzido de células vermelhas do sangue).

O medicamento aldesleucina associada a alfainterferona 2b pode aumentar o risco de reações de hipersensibilidade como reações tipo de vermelhidão na pele, coceira e pressão baixa , sintomas que podem ser graves.

A associação da interferona 2b com outros agentes quimioterápicos (ex: citarabina, ciclofosfamida, doxorubicina, teniposideo) pode provocar aumento do risco de toxicidade causando maior gravidade e duração dos sintomas.

Interações medicamento-exame laboratorial e não laboratorial

Devem ser realizados exames laboratoriais de rotina e análises bioquímicas (hemograma completo e diferencial, contagem de plaquetas, eletrólitos, enzimas hepáticas, proteínas séricas, bilirrubina sérica e creatinina sérica) em todos os pacientes antes e periodicamente durante o tratamento sistêmico com a alfainterferona 2b.

Interações medicamento-alimento

Durante o tratamento com a alfainterferona 2b, seu médico poderá solicitar que você ingira uma quantidade de líquidos maior do que a habitual para prevenir a ocorrência de redução da pressão arterial.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Papilomatose Respiratória Recorrente (PRR)

O uso da Alfainterferona 2b pode induzir remissão parcial ou completa dos papilomas e também prevenir recaídas após remoção cirúrgica dos tumores. O primeiro relato revelou que a enfermidade pôde ser controlada em 90% de 125 pacientes. Desde 1994 o estudo continuou com pacientes com lesões papilomatosas em todo o trato respiratório e tratamento com Alfainterferona 2b. Foram incluídos pacientes com diagnóstico clínico e histológico de PRR. A Alfainterferona 2b foi administrada por via intramuscular, depois da remoção cirúrgica dos papilomas, na dose de 100.000 UI/Kg 3 vezes por semana diminuindo-se gradativamente até 50.000 UI/Kg de peso, 1 vez por semana em crianças.

Em adultos a dose inicial foi de 6 x 106 UI/Kg, 3 vezes por semana, diminuindo-se gradativamente até 1 vez por mês. Doses mais altas foram utilizadas em alguns casos. Na ocorrência de recaída durante o tratamento retomava-se o nível imediatamente superior do esquema. Em pacientes com recaídas graves a dose poderia ser incrementada para até 150 000 UI/Kg ou 200 000 UI/Kg, 3 vezes por semana durante um mês em crianças. Em adultos este incremento poderia chegar até a 12 x 106 UI.

A avaliação da eficácia considerou: resposta satisfatória (RS) - sem recaídas durante todo o período de observação; resposta parcialmente satisfatória (RP) - menor freqüência de recaídas do que antes do tratamento e não resposta (NR) - recaídas com freqüência igual ou maior do que antes do tratamento.

Informe de dezembro de 1999 incluiu 83 crianças e 77 adultos. Os adultos responderam melhor. A enfermidade foi particularmente agressiva em crianças menores de 3 anos. A freqüência total de recaídas reduziu-se significativamente tanto em crianças como em adultos (tabela1).

Tabela 1. Número (%) de pacientes com Papilomatose Respiratória Recorrente em cada categoria de avaliação depois do tratamento com Alfainterferona 2b.
Tabela 2. Média anual de recaídas ± DP em pacientes com Papilomatose Respiratória Recorrente tratada com Alfainterferona 2b.

Fonte: Condiloma acuminado.

Demonstrou-se a eficácia da Alfainterferona 2b em condilomas acuminados em um ensaio controlado, duplo cego. Quarenta pacientes (ambos os sexos) com diagnóstico clínico e histológico foram incluídos e randomizados em dois grupos: Alfainterferona 2b ou placebo. O tratamento consistiu em 6 x 106 UI de Alfainterferona 2b por via intramuscular, três vezes por semana, combinado com a aplicação tópica de creme hidrófilo contendo 20 000 UI/g de Alfainterferona 2b três vezes ao dia durante 6 semanas. O grupo controle recebeu 2 mL dos excipientes de Alfainterferona 2b por via intramuscular e creme hidrófilo inerte topicamente, segundo o mesmo esquema.

A taxa de resposta foi de 80% entre os pacientes tratados com Alfainterferona 2b, incluindo melhora histológica, enquanto que somente 20% dos controles respondeu favoravelmente (p = 0,0018). Não houve reações adversas locais. Houve febre e calafrios em 70% dos pacientes que receberam Alfainterferona 2b.

Estes resultados mostraram que pacientes com condiloma acuminado respondem favoravelmente ao tratamento com Alfainterferona 2b, combinando as vias de administração tópica e parenteral.

Hepatite B crônica

Na hepatite B crônica com antígeno “e” positivo, pôde-se obter 50% de soroconversão (de HBe Ag positivo para anti-HBe positivo) depois de um esquema de 4 meses com Alfainterferona 2b. O tratamento foi particularmente benéfico em pacientes imunossuprimidos. Relatou-se o resultado em 22 pacientes, em um estudo não controlado.

Realizou-se um estudo prospectivo, aberto, não controlado, unicêntrico. Incluiu-se um total de 30 pacientes (75% homens; 17 a 60 anos de idade, média: 35,5 anos) com hepatite crônica documentada histologicamente, alanina aminotransferase (ALT) sérica maior que 1,5 vezes em relação ao valor normal e HBsAg positivo no soro. O tratamento consistiu em Alfainterferona 2b 5 x 106 UI, subcutâneo, em dias alternados, durante um período de 4 meses. Depois do esquema de tratamento, a ALT sérica normalizou em 18 pacientes (60%), diminuiu em 7 (23,3%) e não mudou em 5 (16,7%). Uma segunda biópsia hepática mostrou diminuição da inflamação hepática em 53,5% dos pacientes, não mudou em 36,7% e aumentou em 10% dos pacientes.

Houve uma forte correlação entre a normalização da ALT sérica e a melhoria histológica. HBsAg negativou em 5 pacientes (16,6%). Dez pacientes tinham HBeAg positivo antes do tratamento, que negativou em 4 (40%). A maioria dos pacientes experimentou reações adversas, mas em nenhum caso estas foram motivo de suspensão do tratamento. Não houve eventos adversos graves ou inesperados. Observou-se trombocitopenia em 2 pacientes.

A Alfainterferona 2b também tem sido utilizada em crianças. Realizou-se um estudo com um seguimento em longo prazo de um grupo de 22 crianças (17 meninos e 5 meninas; 3 a 15 anos de idade) com hepatite crônica ativa (HCA) por vírus B. Os critérios diagnósticos incluíram aumento de ALT durante 6 meses, marcadores virais positivos (HBeAg, HBsAg), laparoscopia e biópsia hepática. As crianças menores de 12 anos de idade receberam 3 x 106 UI de IFN alfa-2b recombinante (CIGB) enquanto os de 12 anos ou mais receberam 6 x 106 UI por via intramuscular, três vezes por semana durante 4 meses. Realizou-se uma análise de variância para avaliar a resposta da ALT após a administração de Alfainterferona 2b e usou-se o teste de McNemar para analisar o comportamento do sistema HbeAg / anti-HBe. Dezessete dos 22 pacientes (77%) responderam ao tratamento (negativação de HBeAg e normalização do nível de ALT). A soroconversão de HBeAg positivo para anti–Hbe positivo ocorreu em 36% dos pacientes durante o primeiro ano (p = 0,01) e aumentou para 50% no terceiro ano de seguimento. Os níveis de ALT também diminuíram e a diferença foi estatisticamente significativa (p < 0,01). Os eventos adversos foram poucos, transitórios e toleráveis e somente apareceram durante a fase inicial do tratamento; os sintomas foram principalmente de tipo gripal.

Em outro estudo de fase IV, mais recente, trataram-se 34 crianças com hepatite B crônica demonstrada histologicamente (25 meninos, idade média 7,4 anos, 12 com antecedentes de transfusões de sangue) com Alfainterferona 2b, 3 – 5 x 106 UI/m², por via intramuscular, 3 vezes por semana, durante 4 meses, e que foram seguidas durante 1 ano após o tratamento. A ALT sérica foi medida ao final do tratamento e a cada 4 meses durante o seguimento.

Ao final do seguimento realizou-se uma segunda biópsia hepática. As biópsias foram comparadas de maneira “cega” segundo o índice de Knodell [6]. Ao final do tratamento 13 pacientes (38,2%) tiveram resposta enzimática completa (normalização de ALT). Ao final do seguimento a taxa de resposta alcançou 50%.

Encontrou-se melhoria histológica em 20/29 pacientes nos quais se realizou a segunda biópsia (69%). Os eventos adversos foram febre (96%), calafrios e anorexia (37%), cefaléia (36%), vômitos (29%), mialgias (27%), artralgias (13%). Nenhum paciente teve leucopenia ou trombocitopenia. Três pacientes tiveram anemia leve.

Hepatite C crônica

Em estudo controlado, randomizado, foram incluídos 16 pacientes no grupo controle (sem tratamento) e 19 no grupo Alfainterferona 2b, com as mesmas doses e esquemas anteriores. Aqueles pacientes que mantiveram ALT anormal ao final das 13 semanas de tratamento receberam dose dobrada de Alfainterferona 2b até a semana 39. Houve 74% de resposta no grupo tratado com Alfainterferona 2b e 33% nos controles (p = 0,06).

57% dos respondedores no grupo Alfainterferona 2b e nenhum dos controles tiveram resposta sustentada ao final do seguimento. Realizou-se uma segunda biópsia em 10 pacientes do grupo Alfainterferona 2b: 9 tiveram melhoria no índice de Knodell e houve piora em um caso. Os eventos adversos principais foram febre e cefaléia (33%) e mialgias (29%). Um paciente teve trombocitopenia, da qual se recuperou depois da suspensão da administração de Alfainterferona 2b. Nenhum paciente desenvolveu anticorpos antiAlfainterferona 2b.

Ao final, alcançou-se 80% de resposta enzimática (normalização de ALT) com monoterapia com Alfainterferona 2b em hepatite crônica C vs. 22% no grupo controle. Em 41% dos casos estas respostas foram sustentadas depois de 9 meses de seguimento. Estes primeiros estudos, realizados nos primeiros anos da década de 1990, têm a limitação de que não tiveram avaliação virológica mediante a determinação do RNA viral no sangue. Não se contava com essa prova nesta época. É de se esperar que a taxa de resposta virológica seja inferior à resposta bioquímica encontrada. A boa resposta histológica em 68% (13/19) dos pacientes tratados com Alfainterferona 2b demonstra efeito antifibrose e sugere eficácia antiviral.

A Alfainterferona 2b deve ser usada em combinação com ribavirina para o tratamento da hepatite C crônica.

Realizou-se um estudo randomizado, duplo cego, em 47 pacientes com diagnóstico histológico e sorológico.

Os pacientes tinham pelo menos 1,5 vezes o valor normal de atividade de ALT, eram positivos para RNAVHC e negativos para as infecções por hepatite B e HIV no soro. A avaliação foi feita logo depois do final do tratamento e 6 meses após o término. Ao final do tratamento 80% dos pacientes no grupo ribavirina + Alfainterferona 2b tiveram ALT normal vs. 55% no grupo Alfainterferona 2b + placebo (p = 0,05). Esta diferença persistiu depois dos 6 meses de seguimento. Neste momento 65% (17/26) dos pacientes no grupo ribavirina + Alfainterferona 2b tiveram o RNA-HCV negativo. A resposta virológica foi de 33% (7/21) no grupo Alfainterferona 2b + placebo (p = 0,028). A melhora histológica, medida pelo índice de Knodell (excluindo a fibrose) foi 73% no grupo Alfainterferona 2b + ribavirina vs. 52% no grupo de monoterapia com Alfainterferona 2b (p = 0,046). A proporção de pacientes com resposta completa (bioquímica, histológica e virológica) foi o dobro com o tratamento combinado (46,1% vs. 23,8%). Este estudo demonstrou a eficácia da combinação da Alfainterferona 2b com ribavirina. Ademais, os resultados obtidos com o grupo controle de monoterapia com Alfainterferona 2b também apontam para a eficácia deste produto, já que as taxas de resposta são comparáveis às de outros estudos.

Há dois estudos em curso nos quais se utiliza Alfainterferona 2b em combinação com ribavirina em pacientes com hepatite C crônica, dos quais há resultados parciais. Em um deles, desenvolvido no Instituto de  Pósgraduação “Shaikh Zaid”, Lahore, Paquistão, de 26 pacientes avaliados, todos positivos ao RNA-HCV antes do tratamento, obteve-se resposta ao final do tratamento em 18 (69%), esta chega a 84% nos 19 pacientes portadores do genótipo 3.

O outro estudo em curso é de fase IV, multicêntrico, em vários hospitais cubanos. Até o mês de abril de 2004, iniciaram o tratamento com Alfainterferona 2b e ribavirina 245 pacientes positivos ao RNA-HCV por PCR no soro, níveis de ALT pelo menos o dobro do valor normal e com dano histológico avaliado segundo o índice de Knodell. Ao terminar 12 meses de tratamento com Alfainterferona 2b, 3 x 106 UI 3 vezes por semana, 42 pacientes de 77 (55%) tiveram negativação do RNA viral. De 45 que concluíram, 20 persistem negativos, 6 meses após o tratamento, com 44% de resposta virológica sustentada. A resposta bioquímica (normalização de ALT) foi de 82% depois do tratamento e 61% de resposta sustentada. Na avaliação histológica ao final do seguimento, incluíram-se 11 de 23 avaliados. Houve 48% de melhora, 26% não alteraram e outros 26% pioraram.

Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana

A Alfainterferona 2b tem efeito anti-retroviral e tem sido considerado como um fator limitante da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Realizou-se um ensaio randomizado com o propósito de prevenir ou retardar a progressão para a Síndrome de Imunodeficiência Adquirida (AIDS) em indivíduos nas fases iniciais da infecção por HIV, anti-HIV soropositivas, confirmados por Western blot, assintomáticos ou com linfadenopatias generalizadas. A administração de Alfainterferona 2b, 3 x 106 UI, por via intramuscular, 3 vezes por semana (n=71) comparou-se com não-tratamento (N= 79). O ensaio durou de outubro de 1987 a fevereiro de 1992. Nesta época ainda não estavam disponíveis em Cuba os fármacos anti-retrovirais. O tratamento prolongado com Alfainterferona 2b reduziu significativamente a proporção de indivíduos que desenvolveram qualquer sintoma (controle 58%; Alfainterferona 2b 19%; p < 0,001) ou desenvolveram AIDS (controle 34 %; Alfainterferona 2b 16 %; p < 0,05). O IFN alfa-2b recombinante (CIGB) também retardou a progressão a AIDS, de 67 - 83 meses desde a infecção no grupo controle a 116 – 180 meses nos tratados (IC - 95% do tempo até a progressão). Os indivíduos do grupo Alfainterferona 2b tiveram significativamente menos infecções oportunistas assim como complicações não infecciosas relacionadas com a AIDS [10]. O seguimento posterior de até 10 anos dos mesmos pacientes permitiu a análise de sobrevida que foi mais prolongada no grupo que recebeu Alfainterferona 2b (127 – 152 meses desde a infecção no grupo tratado vs. 101 – 120 no grupo controle. O grupo tratado com Alfainterferona 2b teve uma taxa de sobrevida maior (61 – 77% vs. 24 – 54%, 10 anos desde a infecção e 53 – 69% vs. 34 – 52% aos 7 anos de seguimento). No entanto, as curvas de sobrevida não foram diferentes ao compará-las a partir do momento em que os pacientes desenvolveram AIDS e começaram a receber fármacos antivirais. Em conclusão, a administração de IFN alfa- 2b recombinante (CIGB) é útil e prolonga a sobrevida durante os estágios iniciais da infecção por HIV, porém não após o desenvolvimento da AIDS.

Leucemia mielóide crônica (LMC)

Foi realizado um primeiro estudo com 8 pacientes. Depois de alcançar a remissão hematológica com bussulfan os pacientes receberam Alfainterferona 2b em dias alternados na dose de 10 x 106 UI durante 10 semanas, depois 8 x 106 UI durante 10 semanas, 6 x 106 UI durante 10 semanas e esta mesma dose de 6 x 106 UI durante 30 semanas. Em cada ciclo a Alfainterferona 2b foi administrada diariamente nas semanas 5 e 10.

Em todos os casos se manteve a remissão hematológica durante o tratamento com Alfainterferona 2b. Os períodos de seguimento variaram de 18 a 42 semanas. Em 8 pacientes conseguiu-se redução da proporção de células Ph + em até 30 - 88%, que nunca se observou com quimioterapia. Da mesma forma obtiveram-se reduções significativas de transcobalamina, LDH e muramidase, marcadores de massa celular.

Em um ensaio clínico randomizado e aberto compararam-se os tratamentos de manutenção, depois da remissão hematológica com bussulfan, usando Alfainterferona 2b leucocitário (20 pacientes), Alfainterferona 2b (10 pacientes), um grupo sem tratamento de manutenção (11 pacientes) e um grupo onde se combinou a Alfainterferona 2b com quimioterapia (8 pacientes). Os esquemas de tratamento com Alfainterferona 2b foram de 3 - 6 x 106 UI/m2/dia, 5 vezes por semana durante 6 meses e depois 3 x 106 UI/m2, 3 vezes por semana até nova recaída. Em pacientes em que se obteve a remissão clínico–hematológica com bussulfan, o tratamento com Alfainterferona 2b durante a fase de manutenção prolongou o intervalo livre de recaídas a 72,5 ± 5,5 semanas, enquanto que no grupo não tratado foi de 24,6 ± 4,2 semanas. Não houve diferenças com o grupo que recebeu Alfainterferona 2b leucocitário nem com o que recebeu a quimioterapia junto com a Alfainterferona 2b. No total, os 18 pacientes que receberam Alfainterferona 2b tiveram um intervalo livre de recaídas de 69,8 semanas, em média.

Sarcoma de Kaposi relacionado com AIDS

A Alfainterferona 2b tem sido usada em séries de casos para o tratamento deste tumor. É possível obter remissões depois de 12 – 24 meses de tratamento. Também tem-se usado em aplicações intralesionais.

Relatou-se um caso tratado, com bons resultados.

Carcinoma renal

O carcinoma renal metastático é uma das indicações aceitas internacionalmente para o IFN alfa-2b [13]. Há três séries de casos com carcinoma metastático ou operados de carcinoma renal tratados com Alfainterferona 2b nos quais utilizou-se a Alfainterferona 2b como tratamento adjuvante ou neoadjuvante de manutenção. No primeiro estudo obteve-se 5 respostas objetivas, 3 estabilizações da enfermidade e uma progressão em 9 casos. Em quatro deles a resposta ou estabilização foi de mais de 18 meses. No segundo estudo utilizou-se a Alfainterferona 2b combinada com quimioterapia em 6 casos com tumor metastático ou avançado, não operáveis, obtendo-se sobrevida prolongada (42 meses) em um deles. Já em pós-nefrectomia (23 pacientes) ou cirurgia conservadora do tumor (3 pacientes) relatou-se uma sobrevida média de mais de 40 meses, com 15 pacientes vivos por mais de 5 anos.

A terceira série são 15 pacientes nefrectomizados (nefrectomia total sem linfadenectomia), desde 1992 até 2002, que receberam atendimento no Hospital Clínico-Cirúrgico “Manuel Fajardo” da Cidade de Havana, cujos diagnósticos clínicos e anatomopatológicos (biópsia tumoral) foram de câncer de células renais, e que receberam como tratamento adjuvante Alfainterferona 2b. Houve predomínio do sexo masculino, raça branca, e a idade média foi de 57 anos. Os sintomas referidos na consulta inicial foram predominantemente hematúria e dor. Em 53% dos pacientes a enfermidade estava no estágio I de acordo com a classificação de Robson, 33.3% no estágio II e 6,7 % no estágio III. A mediana da dose total de Alfainterferona 2b recebida por esse grupo de pacientes foi de 216 x 106 UI em ciclos de tratamento de 10 x 106 UI semanais divididos em duas ou três doses durante 6 meses. Em 64,3 % dos pacientes houve resposta total e em 35,7% houve progressões, que corresponderam aos óbitos. O tempo médio de sobrevida foi de 104 meses (8,7 anos). Aos dois anos a sobrevida foi de 92,9 % e aos 5 anos 78,6%. Em 93,3% dos pacientes vivos o estado geral 0 da escala da OMS foi mantido (assintomático). A maior resposta ao tratamento relacionou-se de maneira significativa com o hábito de não fumar, estágios I-II da enfermidade e ao tamanho tumoral < 80 mm.

Tricoleucemia

Esta foi a primeira indicação aprovada para a Alfainterferona 2b no mundo [14]. Ainda que não se tenham feito estudos nem relatado casos tratados com Alfainterferona 2b, incluiu-se a indicação, dada a equivalência entre estas preparações, demonstrada em suas propriedades fisico-químicas, biológicas e a eficácia em outras indicações, assim como os dados de segurança acumulados. Produz-se regressão da enfermidade ou estabilização clínica significativa mesmo que o paciente tenha sido esplenectomizado previamente.

Melanoma maligno

Esta é também uma indicação aprovada para a Alfainterferona 2b pela literatura internacional, como terapia adjuvante à cirurgia. Semelhantemente à sua indicação na tricoleucemia, ainda que não se tenham feito estudos nem relatado casos tratados com Alfainterferona 2b, incluiu-se a indicação, dada a equivalência entre estas preparações, demonstrada em suas propriedades fisico-químicas, biológicas e a eficácia em outras indicações, assim como os dados de segurança acumulados.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Alfainterferona 2b é um modificador da resposta imunobiológica, com efeitos antiviral, antiproliferativo e imunomodulador. Todas estas propriedades biológicas descritas foram encontradas na Alfainterferona 2b.

O efeito antiviral do produto, através da inibição da replicação do DNA e RNA, foi demonstrado em testes realizados em vários sistemas de cultura de células infectadas por vírus. No caso de retrovírus, a reunião de partículas virais é inibida. Em células infectadas por Papilomavírus Humano (HPV), o produto tem demonstrado inibir a expressão dos genes virais.

Quanto à atividade antiproliferativa, os Interferons são as primeiras proteínas naturais observadas com ação reguladora negativa sobre células em crescimento, tendo ação antagônica a todos os fatores de crescimento conhecidos. O efeito é citostático (mais do que citotóxico) e reversível.

O efeito imunomodulador do produto inclui ações sobre vários elementos do sistema imune, tais como:

Estimulação das atividades líticas das células natural killer, linfócitos T citotóxicos e macrófagos sobre as células tumorais infectadas, modificação da produção de anticorpos pelas células B, regulação da expressão de antígenos MHC na membrana celular, e a estimulação da produção do Interferon Alfa.

Farmacocinética

O metabolismo da Alfainterferona 2b não é diferente do encontrado para os Interferons Alfa em geral. Os Interferons alfa são filtrados totalmente nos glomérulos e degradados por proteases durante a reabsorção tubular, de maneira que não reaparecem na circulação sistêmica nem na urina. O metabolismo hepático não parece ser importante neste caso.

A concentração sérica de Alfainterferona 2b tem uma grande variação individual. Os níveis máximos de atividade antiviral no soro são alcançados 3-8 horas depois de uma injeção intramuscular ou subcutânea. Este nível é dose dependente (entre 50 e 200 UI/mL quando se administram 6 milhões UI por essa via). A vida média de eliminação no soro é de cerca de 4 horas.

Contudo, os efeitos biológicos persistem depois que o interferon extracelular foi eliminado. In vitro, o efeito protetor induzido por Alfainterferona 2b contra a infecção por vírus Mengo ou Herpes em células Hep-2 persiste por pelo menos 30 horas depois de lavar o produto do meio de cultivo. Em voluntários sadios e em indivíduos infectados com hepatite B detecta-se a ativação da 2’5’- oligoadenilato sintetase em linfócitos periféricos até 4 dias após uma administração intramuscular de Alfainterferona 2b.

Conservar sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C). Não congelar o medicamento, já que a ampola de água para injetáveis pode estourar.

Após a reconstituição, usar imediatamente.

Não reutilizar o frasco-ampola após retirar a dose a ser administrada. Desprezar o resto do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S.: 1.0573.0528

Farmacêutica Responsável:
Gabriela Mallmann
CRF-SP nº 30.138

Registrado por:
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Av. Brigadeiro Faria Lima, 201 - 20º andar
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Indústria Brasileira

Fabricado por:
Bio Sidus S.A.
Buenos Aires – Argentina

Diluente

Fabricador por:
Aché Laboratórios Farmacêuticos S.A.
Av. das Nações Unidas, 22.428 - São Paulo – SP

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Av. das Nações Unidas, 22.428 - São Paulo - SP

Venda sob prescrição médica.