Arzerra 20mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 50mL de solução de uso intravenoso

Nenhuma contraindicação foi identificada até o presente momento.

Um médico administrará Arzerra^® a você por uma veia (via intravenosa) na forma de gotejamento (infusão).

Posologia do Arzerra

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A dose usual de Arzerra^® na primeira infusão é de 300 mg. Essa dose será aumentada, geralmente para 1000 mg caso não tenha sido tratado anteriormente ou 2.000 mg em caso de tratamento de LLC recidivada ou refratária, nas infusões restantes.

Se você não foi tratado previamente para LLC, você receberá normalmente um máximo de 13 infusões. Você receberá uma infusão seguida por uma segunda infusão 8 dias depois. As infusões remanescentes serão administradas uma vez por mês por até 11 meses.

Se você foi tratado previamente para LLC, você poderá receber um total de 12 infusões, como geralmente recomendado. Receberá uma infusão semanal por oito semanas. Após esse período, haverá um intervalo de quatro a cinco semanas. As infusões remanescentes serão, então, administradas uma vez por mês durante quatro meses.

Antes de cada infusão de Arzerra^®, você receberá medicamentos que ajudam a reduzir quaisquer reações à infusão. Esses medicamentos podem ser anti-histamínicos (medicamentos usados para alergia), esteroides (um tipo de hormônio) e analgésicos (medicamentos para alívio da dor). Você será avaliado atentamente e, caso tenha qualquer reação, ela será tratada.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de você ser tratado com Arzerra^®, seu médico precisa saber:

• Se você tem problemas do coração;
• Se você tem doenças dos pulmões;
• Se você já teve hepatite B (uma doença do fígado). Arzerra^® pode fazer com que a hepatite B se torne ativa novamente. Seu médico pode tratá-lo com um medicamento antiviral para ajudar a prevenir essa condição.

Verifique com seu médico se qualquer uma das situações seguintes pode se aplicar a você. Você pode necessitar de exames adicionais durante o tratamento com Arzerra^®.

Vacinações e Arzerra^® 

Se você recebe qualquer vacina, informe seu médico, ou a pessoa que administra essa vacina, que você está em tratamento com Arzerra^®. Sua resposta à vacina pode ser menor, e nesse caso você não ficaria totalmente protegido.

Reações à infusão

Medicamentos como este (anticorpos monoclonais) são administrados no interior de uma veia (ou seja, por via intravenosa) como infusão (gotejamento) durante várias horas. Pode haver reações à infusão (efeitos colaterais) quando eles são infundidos no interior do corpo. Você irá receber medicamentos como antihistamínicos, esteroides ou analgésicos para auxiliar a reduzir qualquer reação.

Se você acha que já teve uma reação à infusão antes, informe seu médico antes de ser tratado com Arzerra^®.

Leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)

Medicamentos como Arzerra^® podem causar uma condição cerebral grave e potencialmente fatal denominada leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP). Informe seu médico imediatamente caso você tenha perda de memória, dificuldade de raciocinar, dificuldade de andar ou perda de visão. Se você teve esses sintomas antes do tratamento com Arzerra^®, informe seu médico imediatamente sobre qualquer modificação nesses sintomas.

Obstrução intestinal

Informe seu médico caso você tenha constipação, inchaço intestinal ou dor abdominal. Estes podem ser possíveis sintomas de bloqueio no intestino, especialmente durante as etapas iniciais da sua terapia.

Monitorização laboratorial

Seu médico poderá solicitar, ao longo do tratamento, exames de sangue para verificar a contagem de neutrófilos e de plaquetas, células do sangue e, se aplicável, recomendar um tratamento.

Síndrome da lise tumoral (SLT)

A síndrome de lise tumoral é caracterizada pela destruição maciça de células malignas e consequente liberação do seu conteúdo no sangue, podendo causar, por exemplo, danos nos rins. Nos pacientes com LLC, a SLT pode ocorrer com o uso de ofatumumabe. Seu médico avaliará a melhor maneira de tratar a SLT.

Gravidez e lactação

Converse com seu médico sobre a necessidade de utilizar um método anticoncepcional confiável para evitar a gravidez enquanto estiver tomando Arzerra^® e por seis meses após seu último tratamento.

Se você estiver grávida, ou achar que pode estar, não tome Arzerra^® sem falar com seu médico. Seu médico irá considerar os benefícios para você e os riscos para seu bebê de tomar Arzerra^® durante a gravidez. Não se sabe se os componentes de Arzerra^® podem passar para o leite materno. Se estiver amamentando, você deve conversar com seu médico antes de tomar Arzerra^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e de operar máquinas

Não se realizaram estudos para investigar os efeitos do ofatumumabe sobre o desempenho ao dirigir ou sobre a habilidade de operar máquinas.

Como todos os medicamentos, Arzerra^® pode causar efeitos colaterais, mas nem todas as pessoas apresentam esses efeitos.

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção do trato respiratório inferior (infecção dos pulmões ou vias aéreas, incluindo pneumonia), infecção do trato respiratório superior (infecção das vias aéreas), neutropenia (diminuição no número de neutrófilos no sangue), dispneia (falta de ar)*, tosse*, enjoo*, diarreia*, rash (erupção na pele)*, pirexia (febre) *, fadiga (cansaço) *.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção por herpes viral, sepse (incluindo sepse neutropênica e choque séptico), infecção do trato urinário, neutropenia febril, hipersensibilidade (alergia)*, dor de cabeça*, taquicardia (batimentos acelerados do coração)*, hipertensão (aumento da pressão sanguínea)*, hipotensão (diminuição da pressão sanguínea)*, dor orofaríngea (dor na faringe e laringe)*, broncoespasmo (dificuldade para respirar)*, desconforto torácico*, congestão nasal*, prurido (coceira)*, urticária (irritação)*, rubor (vermelhidão)*, lombalgia (dor nas costas)*, calafrios (incluindo tremores)*, hiper-hidrose (excesso de suor)*, síndrome de liberação de citocinas (síndrome causada pela liberação em excesso de citocinas que são substâncias produzidas pelo organismo para comunicação imunológica entre as células)*, reação relacionada à infusão.
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção e reativação da hepatite B, leucoencefalopatia multifocal progressiva, reações anafiláticas (reações alérgicas graves), inclusive choque anafilático (reação alérgica intensa)*, síndrome da lise tumoral (síndrome causada por destruição maciça de células malignas e consequente liberação do seu conteúdo no sangue), braquicardia (diminuição dos batimentos do coração) *, edema pulmonar (presença de líquido nos pulmões, que pode causar dificuldade para respirar) *, hipóxia (baixa concentração de oxigênio) *, obstrução do intestino delgado.

* Esses eventos são provavelmente atribuíveis ao ofatumumabe no quadro de uma reação à infusão, são ocasionalmente graves, podendo levar à morte e, normalmente ocorrem tipicamente após o início da infusão e dentro de 24 horas após a conclusão desta.

Descrição de reações adversas selecionadas

Infecções

• Dos 1.168 pacientes recebendo ofatumumabe nos estudos clínicos para LLC, 682 pacientes (58%) tiveram uma infecção, incluindo infecções bacterianas, virais ou fúngicas. Duzentos e sessenta e oito (268) pacientes (23%) tiveram infecções grau ≥ 3 e 65 pacientes (6%) tiveram infecção fatal.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Solução injetável

O produto é apresentado na concentração de 20 mg/mL em embalagem com 3 frascos-ampola (5 mL cada) ou 1 frasco-ampola (50 mL).

Via intravenosa.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola com 5 mL contém:

100 mg de ofatumumabe.

Cada frasco-ampola com 50 mL contém:

1000 mg de ofatumumabe.

Excipientes: arginina, acetato de sódio, cloreto de sódio, polissorbato 80, edetato dissódico, ácido clorídrico, água para injetáveis.

Não existem dados provenientes dos estudos clínicos sobre a superdose de Arzerra^®.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foi observado efeito clinicamente relevante do ofatumumabe com a clorambucila ou seu metabólito ativo.

Informe seu médico se você toma outro medicamento, se tomou qualquer medicamento recentemente ou se começar a tomar novos medicamentos. Isso inclui os que foram comprados sem receita médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

A eficácia de Ofatumumabe foi avaliada em dois estudos clínicos (OMB110911 e OMB115991) em indivíduos com LLC não tratada previamente considerados inapropriados para um tratamento à base de fludarabina, e dois estudos clínicos (Hx-CD20-406 E Hx-CD20- 402) em indivíduos com LLC com recidiva ou refratária.

LLC não tratada previamente

O estudo OMB110911 (randomizado, aberto, de grupos paralelos, multicêntrico) avaliou a eficácia de Ofatumumabe em combinação com clorambucila em comparação à clorambucila isoladamente em 447 indivíduos com LLC não tratada previamente considerada inapropriada para tratamento à base de fludarabina (por exemplo, devido à idade avançada ou presença de comorbidades). Os indivíduos receberam Ofatumumabe como infusões intravenosas mensais (Ciclo 1: 300 mg dia 1 e 1000 mg dia 8. Ciclos subsequentes: 1000 mg no dia 1 a cada 28 dias) em combinação com clorambucila (10 mg/m2 via oral nos dias 1 a 7 a cada 28 dias) ou clorambucila isoladamente (10 mg/m2 via oral nos dias 1 a 7 a cada 28 dias).

Os indivíduos receberam tratamento por um mínimo de 3 meses até a melhor resposta ou até um máximo de 12 ciclos. A idade mediana foi 69 anos de idade (variação: 35 a 92 anos de idade), 63% eram do sexo masculino e 89% eram de etnia branca. Aproximadamente 60% dos indivíduos receberam de 3 a 6 ciclos de Ofatumumabe e 32% receberam de 7 a 12 ciclos. A mediana do número de ciclos concluídos em indivíduos foi 6 (dose total de Ofatumumabe de 6.300 mg).

O desfecho primário foi a mediana da sobrevida livre de progressão média (mPFS), conforme avaliado por um Comitê de Revisão Independente (IRC) de modo cego, utilizando as diretrizes (2008) do Grupo de Trabalho Patrocinado pelo National Cancer Institute (NCI-WG). A taxa de resposta global (ORR), incluindo resposta completa (CR), também foi avaliada por um IRC, utilizando as diretrizes do NCI-WG de 2008.

O Ofatumumabe em combinação com clorambucila revelou uma melhora estatisticamente significativa de 71% na mPFS em comparação à clorambucila isoladamente (HR: 0,57; 95% CI: 0,45-0,72) (vide Tabela 1, Figura 1). Um benefício na PFS com a adição de Ofatumumabe foi observado em todos os indivíduos, incluindo os com características biológicas de risco desfavorável (como deleção de 17p ou 11q, deausência de mutação de IgVH, β2M >3500 μg/L e ZAP-70).

Tabela 1. Resumo da PFS com Ofatumumabe em combinação com clorambucila em comparação à clorambucila em LLC não tratada previamente

IRC-Análises primárias avaliadas e subgrupo de PFS, Meses	Clorambucila (N=226)	Ofatumumabe e clorambucila (N=221)
Mediana, todos os indivíduos	13,1	22,4
CI de 95% (Valor P de proporção de risco)	(10,6, 13,8)  0,57 (0,45,-0,72) p<0,001	(19,0 25,2)
Idade ≥75 anos de idade (n = 119)	12,2	23,8
Deleção de 17p ou 11q (n = 90)	7,9	13,6
IgVH mutada (≤98%) (n= 177)	12,2	30,5
IgVH não mutada (>98%) (n= 227)	11,7	17,3
β2M ≤3500 μg/L (n= 109)	13,8	25,5
β2M >3500 μg/L (n= 322)	11,6	19,6
ZAP-70 positivo (n= 161)	9,7	17,7
ZAP-70 negativo (n= 100)	13,8	25,6

Abreviações: β2M= microglobulina Beta-2, CI= intervalo de confiança; LLC=Leucemia linfocítica crônica, IgVH= Região variável de cadeia pesada de imunoglobulina, IRC= Comitê de Revisão Independente, N= número, PFS= Sobrevida livre de progressão, ZAP= Proteína quinase 70 associada à cadeia Zeta.

Figura 1. Estimativa Kaplan-Meier de PFS

Tabela 2. Resumo de resultados secundários de Ofatumumabe em combinação com clorambucila comparado a clorambucila em LLC não tratada previamente

IRC-Resultado secundário avaliado	Clorambucila  (N=226)	Ofatumumabe e clorambucila (N=221)
ORR (%) CI de 95% Valor P	69 (62,1, 74,6) p<0,001	82 (76.7, 87.1)
CR (%)	1	12
CR com negatividade MRD (%)	0	37
Duração mediana de resposta, todos os indivíduos, meses	13,2 (10,8, 16,4) p<0,001	22,1 (19,1, 24,6)
CI de 95%
Valor P

Abreviações: CI= intervalo de confiança; CLL= Leucemia linfocítica crônica, CR= Resposta completa, IRC= Comitê de Revisão Independente, MRD= Doença residual mímina, N= Número, ORR= Taxa de resposta Global.

O estudo OMB115991 avaliou a eficácia de Ofatumumabe em combinação com bendamustina em 44 indivíduos com LLC não tratada previamente considerados inapropriados para tratamento à base de fludarabina. Os indivíduos receberam Ofatumumabe como infusões intravenosas mensais (Ciclo 1 300 mg dia 1 e 1000 mg dia 8, ciclos subsequentes: 1000 mg no dia 1 a cada 28 dias) em combinação com bendamustina 90 mg/m2 intravenosa nos dias 1 a 2 a cada 28 dias.

Os indivíduos receberam tratamento por um mínimo de 3 ciclos até a melhor resposta ou um máximo de 6 ciclos. O número mediano de ciclos concluídos foi de 6 (dose total de Ofatumumabe de 6300 mg).

O desfecho primário foi ORR avaliada pelo investigador, de acordo com as diretrizes da NCI-WG de 2008.

Os resultados deste estudo demonstraram que Ofatumumabe em combinação com bendamustina é uma terapia eficaz, fornecendo uma ORR de 95% (CI de 95%: 85, 99) e uma CR de 43%. Mais da metade dos indivíduos (56%) com CR foi MRD negativa após a conclusão do tratamento do estudo.

LLC após recidiva ou refratária

Administrou-se Ofatumumabe como monoterapia a 223 pacientes com LLC refratária (estudo Hx-CD20-406). A idade mediana era de 64 anos (variação: 41 a 87 anos) e a maioria era do sexo masculino (73%) e branca (96%). Os pacientes receberam, em média, cinco terapias prévias, inclusive rituximabe (57%). Dos 223 pacientes, 207 eram refratários à terapia com fludarabina e alentuzumabe (n=95), ou eram refratários à fludarabina e tinham linfadenopatia do tipo bulky (n=112) – definida como pelo menos um linfonodo >5 cm – e não era adequado que recebessem alentuzumabe. Havia dados sobre a citogenética basal (hibridização in situ por fluorescência [FISH]) de 209 pacientes. Trinta e seis pacientes apresentaram um cariótipo normal e detectaram-se aberrações cromossômicas em 174 pacientes; 47 apresentaram deleção de 17p; 73, deleção de 11q; 23, trissomia de 12q; e 31, deleção de 13q como única aberração.

Os pacientes receberam 300 mg de Ofatumumabe na primeira infusão e 2.000 mg em todas as infusões subsequentes. O esquema consistiu de oito infusões consecutivas, uma por semana, seguidas, após intervalo de cinco semanas, por uma infusão mensal durante os quatro meses seguintes. A maioria dos pacientes (90%; 200/223) recebeu pelo menos oito infusões, 68% (152/223) pelo menos 10 infusões e 51% (113/223) todas as 12 infusões.

O desfecho primário desse estudo foi a avaliação da eficácia de Ofatumumabe nas populações de pacientes, conforme mensurado pela taxa de resposta durante período de 24 semanas. Um Comitê de Resposta Independente avaliou a resposta global usando as diretrizes de 1996 do National Cancer Institute Working Group (NCIWG) para LLC.

A taxa de resposta global foi de 49% no grupo de pacientes refratários a alentuzumabe e fludarabina e 43% no grupo de pacientes refratários a fludarabina e com linfonodos tipo bulky (ver na Tabela 1 o resumo dos dados de eficácia do estudo). Além disso, um grupo de pacientes (n=16) intolerantes/inelegíveis para o tratamento com fludarabina e/ou intolerantes ao tratamento com alentuzumabe e que não foram incluídos em nenhum dos dois grupos acima foi tratado com Ofatumumabe; a taxa de resposta global nesse grupo foi de 63% (IC de 95,3%: 35%, 85%). Todos os pacientes apresentaram resposta de remissão parcial, com exceção de um, do grupo refratário à fludarabina e com linfonodos tipo bulky, que obteve remissão completa. A detecção de doença estável foi a melhor resposta em 35% do grupo refratário a alentuzumabe e fludarabina e em 46% do grupo refratário a fludarabina e com linfonodos tipo bulky. Doença progressiva como melhor resposta representou 5% no grupo refratário a alentuzumabe e fludarabina e 8% no refratário a fludarabina e com linfonodos tipo bulky.

Tabela 3. Resumo da resposta ao Ofatumumabe em pacientes com LLC refratária

Desfecho	Refratários a fludarabina e alentuzumabe n = 95	Refratários a fludarabina e com linfonodos tipo bulky n = 112
Taxa de resposta global Indivíduos que responderam, n (%) IC de 95,3% (%)	47 (49) 39, 60	48 (43) 33, 53
Taxa de resposta em pacientes com terapia prévia com rituximabe Indivíduos que responderam, n (%) IC de 95% (%) IC de 95% (%) Deleção de 11q Indivíduos que responderam, n (%) IC de 95% (%)	25/56 (45) 31, 59 19, 58 15/32 (47) 29, 65	23/61 (38) 26, 51 35, 70 6, 46 19/36 (53)
Sobrevida global mediana Meses IC de 95%	13,9 9,9, 18,6	17,4 15,0, 24,0
Sobrevida livre de progressão Meses IC de 95%	4,6 3,9, 6,3	5,5 4,6, 6,4
Duração mediana da resposta Meses IC de 95%	5,5 3,7, 7,2	6,4 4,6, 7,0
Tempo mediano até a próxima terapia de LCC Meses IC de 95%	8,5 7,2, 9,9	8,2 7,0, 9,3

Também se demonstrou melhora dos componentes dos critérios de resposta do NCIWG. Incluíram-se melhoras associadas a sintomas constitucionais, linfadenopatia, hepatoesplenomegalia e citopenias (ver Tabela 2).

Tabela 4. Resumo da melhora clínica com duração mínima de dois meses em pacientes com LLC refratário e anormalidades no momento basal.

Desfecho de eficácia ou parâmetro hematológicoa	Pacientes com benefícios/Pacientes com anormalidade no momento basal (%)
	Refratários a fludarabina e alentuzumabe	Refratários a fludarabina e com linfonodos tipo bulky
Contagem de linfócitos
Redução ≥50%	49/71 (69)	67/94 (71)
Normalização (≤4x109/L)	36/71 (51)	40/94 (43)
Resolução completa dos sintomas constitucionaisb	21/47 (45)	37/61 (61)
Linfadenopatiac Melhora ≥50% Resolução completa	51/88 (58) 17/88 (19)	59/105 (56) 16/105 (15)
Esplenomegalia Melhora ≥50% Resolução completa	27/47 (57) 23/47 (49)	38/64 (59) 26/64 (41)
Hepatomegalia
Melhora ≥50%	14/24 (58)	18/30 (60)
Resolução completa	11/24 (46)	16/30 (53)
Hemoglobina de <11 g/dL no momento basal a >11 g/dL após o momento basal	12/49 (24)	15/62 (24)
Contagem de plaquetas de ≤100x109/L no momento basal a aumento >50% a partir do momento basal ou >100x109/L após o momento basal	19/50 (38)	29/63 (46)
Neutrófilos de <1x109/L no momento basal a >1,5x109/L após o momento basal	1/17 (6)	3/13 (23)

^a Excluem-se as consultas dos pacientes desde o momento da primeira transfusão, tratamento com eritropoietina ou tratamento com fatores de crescimento. Para pacientes com dados basais ausentes, os dados da última triagem/não agendados foram considerados como basais.
^b A completa resolução dos sintomas constitucionais (febre, sudorese noturna, fadiga, perda de peso), definida como presença de quaisquer sintomas no momento basal seguida por ausência de sintomas.
^c Linfoadenopatia medida pela soma dos produtos dos maiores diâmetros (SPD), conforme avaliação por exame físico.

Conduziu-se um estudo com variação de doses (Hx-CD20-402) em 33 pacientes com LLC recidivante ou refratária. A idade mediana era de 61 anos (variação: 27 a 82 anos), a maioria era do sexo masculino (58%) e todos eram brancos. O tratamento com Ofatumumabe (administrado na forma de quatro infusões, uma por semana) levou a uma taxa de resposta objetiva de 48% no grupo que usou doses mais elevadas (n=27; 1a dose: 500 mg; 2a, 3a e 4a doses: 2.000 mg) e incluiu 12 remissões parciais e 1 remissão parcial nodular. No grupo que recebeu doses mais elevadas, o tempo mediano de progressão foi de 15,6 semanas (IC de 95%: 15 a 22,6) na população de análise total e de 23 semanas (IC: 20 a 31,4 semanas) entre os respondedores. A duração da resposta foi de 16 semanas (IC: 13,3 a 19,0) e o tempo até a próxima terapia para CLL foi de 52,4 semanas (IC: 36,9 a não estimável).

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

O Ofatumumabe é um anticorpo monoclonal humano (IgG1) que se liga especificamente a um epítopo distinto, englobando as pequenas e as grandes alças extracelulares da molécula CD20. O CD20 é uma fosfoproteína transmembrana expressa nos linfócitos B, desde o estágio pré-B até o estágio de linfócito B maduro, e nos tumores de células B. Os tumores de células B incluem a LLC (em geral em associação com níveis mais baixos de expressão da CD20) e linfomas não Hodgkin (em que >90% dos tumores apresentam níveis altos de expressão da CD20). A molécula CD20 não é eliminada da superfície celular nem internalizada após a ligação aos anticorpos.

A ligação do Ofatumumabe ao epítopo membrana-proximal da molécula CD20 induz o recrutamento e a ativação da via do complemento na superfície celular, levando à citotoxicidade dependente do complemento e à consequente lise das células tumorais. Demonstrou-se que o Ofatumumabe induz a uma apreciável lise de células com níveis altos de expressão das moléculas de defesa do complemento. Além disso, a ligação do Ofatumumabe induz à morte celular através da citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos. Também se demonstrou que o Ofatumumabe induz à lise celular tanto nas células que expressam altos níveis quanto nas que expressam baixos níveis de CD20, assim como nas células resistentes ao rituximabe.

Efeitos farmacodinâmicos

A contagem de células B periféricas diminuiu após a primeira infusão de Ofatumumabe em pacientes com neoplasias hematológicas malignas. Entre os pacientes com LLC refratária, a diminuição mediana das células B foi de 22% após a primeira infusão e de 92% na oitava semana de infusão. As contagens de células B periféricas permaneceram baixas durante o restante da terapia na maioria dos pacientes e permaneceram abaixo do valor inicial por até 15 meses após a última dose em pacientes que responderam à terapia.

Em indivíduos com LLC não tratada previamente, o decréscimo da mediana nas contagens de células B após o primeiro ciclo e antes do ciclo semestral foi de 94% e > 99% para Ofatumumabe em combinação com clorambucila e 73% e 97% para clorambucila isoladamente. 6 meses após a última dose, os decréscimos da mediana nas contagens de célula B foram de > 99% para Ofatumumabe em combinação com clorambucila e 94% para clorambucila isoladamente.

Imunogenicidade

Existe potencial de imunogenicidade no uso de proteínas terapêuticas, tais como o Ofatumumabe.

Amostras séricas de mais de 440 indivíduos no programa clínico de LLC foram testadas para anticorpos antiOfatumumabe durante e após os períodos de tratamento que variaram de 4 a 45 semanas [por ensaio imunoabsorvente ligado às enzimas (ELISA) ou Eletroquimioluminescência]. Não houve formação de anticorpos contra Ofatumumabe em indivíduos com LLC após o tratamento com Ofatumumabe.

Farmacocinética

Absorção

O Ofatumumabe é administrado por infusão intravenosa. Portanto, o estudo da absorção não se aplica ao caso. Concentrações séricas máximas de Ofatumumabe foram em geral observadas no final ou pouco após o final da infusão. Dados farmacocinéticos de 215 pacientes com LLC refratária estavam disponíveis. A média geométrica do valor da C_máx era de 63 μg/mL após a primeira infusão (300 mg); depois da oitava infusão semanal (sétima infusão de 2.000 mg), a média geométrica do valor da C_máx passou a ser de 1.391 μg/mL, e a média geométrica do valor da ASC(0-∞) era de 463.418 μg.h/mL; após a décima segunda infusão (quarta infusão mensal; 2.000 mg), a média geométrica do valor da C_máx era de 827 μg/mL e a média geométrica da ASC(0-∞) foi de 203,536 μg.h/mL. Em indivíduos com LLC não tratada previamente que recebem Ofatumumabe e clorambucila, os valores C_máx da média geométrica após a primeira infusão (300 mg), a infusão de 1000 mg no dia 8 e a infusão de 1000 mg no quarto ciclo mensal foram 52 μg/mL, 241 μg/mL e 285 μg/mL, respectivamente; o valor da média geométrica ASC(0-τ) no quarto ciclo foi 65.100 μg.h/mL.

Distribuição

O Ofatumumabe apresenta pequeno volume de distribuição, com valores médios de Vss (Valor da solução estocástica) que variam de 1,7 a 8,1 L nos diversos estudos, níveis de dose e números de infusões.

Metabolismo

O Ofatumumabe é uma proteína cuja via metabólica esperada é a degradação até pequenos peptídeos e aminoácidos individuais por enzimas proteolíticas ubíquas. Estudos clássicos sobre biotransformação não foram realizados.

Eliminação

O Ofatumumabe é eliminado por duas vias: uma independente do alvo, similar a outras moléculas de IgG, e uma mediada pelo alvo, relacionada à ligação às células B. Houve depleção rápida e sustentada das células B CD20+ após a primeira infusão de Ofatumumabe, deixando número reduzido de células CD20+ disponíveis para o anticorpo se ligar nas infusões subsequentes. Em consequência, os valores de clearance do Ofatumumabe foram mais baixos e os valores de t1/2 se mostraram significativamente maiores após as últimas infusões do que após a infusão inicial. Durante as infusões semanais repetidas, a ASC e os valores da Cmáx do Ofatumumabe aumentaram mais que o acúmulo esperado com base nos dados da primeira infusão.

Nos vários estudos em pacientes com LLC com recidiva ou refratária, os valores geométricos médios de clearance e t1/2 foram de 64 mL/h (variação de 4,3-1.122 mL/h) e 1,3 dia (variação de 0,2-6,0 dias) após a primeira infusão; de 8,5 mL/h (variação de 1,3-41,5 mL/h) e 11,5 dias (variação de 2,3-30,6 dias) após a quarta infusão; de 11,7 mL/h (variação de 3,9-54,2 mL/h) e 13,6 dias (variação de 2,4-30,6 dias) após a oitava infusão; e de 12,1 mL/h (variação de 3,0-233 mL/h) e 11,5 dias (variação de 1,8-36,4 dias) após a décima segunda infusão.
Em indivíduos com LLC não tratada previamente que recebem Ofatumumabe e clorambucila, os valores t1⁄2 da média geométrica CL para Ofatumumabe foram 15,4 mL/h (variação 4,1-146 mL/h) e 18,5 dias (variação 2,7-8,.6 dias) após a quarta infusão.

Populações especiais de pacientes

Idosos (com idade igual ou superior a 65 anos)

A idade não foi considerada fator significativo na farmacocinética do Ofatumumabe em uma análise farmacocinética transversal de base populacional dos estudos em pacientes cuja idade variava de 21 a 87 anos.

Crianças e adolescentes (até 18 anos de idade)

Não há dados farmacocinéticos disponíveis sobre pacientes pediátricos.

Gênero

O gênero teve efeito modesto (12%) sobre o volume central de distribuição do Ofatumumabe em uma análise de estudo populacional transversal, com valores de ASC e C_máx mais elevados observados em pacientes do sexo feminino (48% dos pacientes dessa análise eram homens e 52% eram mulheres). Esses efeitos não são considerados clinicamente relevantes, e não se recomenda nenhum ajuste posológico.

Insuficiência renal

Não se considerou o clearance de creatinina basal calculada um fator significativo na farmacocinética do Ofatumumabe em uma análise de base populacional de estudo transversal com pacientes cujos valores de clearance de creatinina variaram de 26 a 287 mL/min. Não se recomenda nenhum ajuste posológico nos casos de insuficiência renal de intensidade leve a moderada (clearance de creatinina >30 mL/min). Existem dados farmacocinéticos limitados sobre pacientes com insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 mL/min).

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais para avaliar os efeitos em pacientes com insuficiência hepática. As moléculas de IgG1, tais como o Ofatumumabe, são catabolizadas por enzimas proteolíticas ubíquas, que não se encontram restritas ao tecido hepático. Portanto, é improvável que modificações da função hepática tenham qualquer efeito sobre a eliminação do Ofatumumabe.

O produto deve ser armazenado sob refrigeração em temperatura de +2ºC a +8ºC, protegido da luz. Não congelar.

O frasco-ampola deve ser mantido em sua embalagem original até o momento de uso do produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características organolépticas

Líquido de transparente a opalescente, de incolor a amarelo-pálido.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.0068.1133

Farm. Resp.:
Flavia Regina Pegorer
CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo - SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Glaxo Operations UK Limited.
Barnard Castle, Reino Unido

^® = Marca registrada.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.