Resultados de Eficácia
Em estudos clínicos realizados em pacientes adultos e adolescentes com rinoconjuntivite alérgica (sazonal e perene), a Bilastina 20 mg administrada uma vez ao dia por 14-28 dias foi eficaz no alívio de sintomas como espirros, secreção nasal, prurido nasal, congestão nasal, prurido ocular, lacrimejamento e vermelhidão ocular 1,2,3. A Bilastina controlou eficazmente os sintomas por 24 horas 4. Em um estudo duplo-cego, randomizado, multicêntrico, de grupos paralelos, controlado com placebo, em pacientes adultos (12-70 anos) com rinite alérgica intermitente (RAI), o tratamento de duas semanas com Bilastina 20 mg reduziu significantemente o escore total de sintomas em relação a placebo (98,4 com Bilastina vs 118,4 com placebo; P<0,001). Foi ainda mais eficaz que placebo na melhora dos escores de sintomas nasais (ESN), dos escores de sintomas não-nasais (ESNN) e dos escores de desconforto associado à rinite (P<0,05), bem como no questionário global de qualidade de vida em rinoconjuntivite (P<0,005)1. Em outro estudo com metodologia similar, a média do escore total de sintomas (escore x dia) foi reduzida de forma estatisticamente significativa nos pacientes tratados com Bilastina em comparação com o tratamento com placebo (76,5, 100,6; P<0,001) e em todos os desfechos secundários2. O potencial de melhora dos sintomas da rinite alérgica com Bilastina foi avaliado em câmara de prova de Viena (Vienna Challenge Chamber - VCC) em dois dias consecutivos de provocação alergênica. A Bilastina teve um rápido início de ação, dentro de uma hora, sem diferença estatística em relação aos demais anti-histamínicos. A duração da ação da Bilastina, avaliada pela soma dos escores em tempos determinados, foi de pelo menos 26 horas (P<0,001 em relação a placebo).4
Em dois estudos clínicos realizados em pacientes com urticária idiopática crônica, Bilastina 20 mg administrada uma vez ao dia por 28 dias foi eficaz no alívio da intensidade do prurido, do número e do tamanho de eritemas, bem como do desconforto dos pacientes em razão da urticária. Pacientes melhoraram as condições de sono e qualidade de vida5 . A média de redução do escore total de sintomas refletivo e instantâneo a partir do segundo dia em relação ao basal foi significantemente melhor que aquela com placebo (P<0,001). Os pacientes melhoraram suas condições de desconforto geral e de sono e a qualidade de vida (P<0,001 em todos os parâmetros).5
Não se observou prolongamento clinicamente relevante do intervalo QTc ou qualquer outro efeito cardiovascular nos estudos clínicos realizados com a Bilastina, mesmo com doses de 200 mg ao dia (10 vezes a dose clínica) por 7 dias em 9 indivíduos pesquisados ou quando coadministrada com inibidores da glicoproteína P, tais como cetoconazol (24 indivíduos) e eritromicina (24 indivíduos) 6. Além disso foi efetuado um estudo completo sobre o QT em 30 voluntários, sem relato de alterações relevantes.7
Em estudos clínicos controlados com a dose recomendada de 20 mg uma vez ao dia, o perfil de segurança no Sistema Nervoso Central (SNC) de Bilastina foi similar ao placebo e a incidência de sonolência não foi estatisticamente diferente daquela com placebo. A Bilastina em doses de até 40 mg uma vez ao dia não afetou o desempenho psicomotor nos estudos clínicos e não afetou o desempenho ao dirigir em teste padrão de direção 8,9. Os pacientes idosos (≥ 65 anos de idade) incluídos nos estudos de fase II e III não apresentaram diferença na eficácia ou na segurança em relação aos pacientes mais jovens 10. Um estudo após autorização em 146 pacientes idosos não demonstrou diferenças no perfil de segurança com relação à população de adultos. 11
Adolescentes (12 anos a 17 anos) foram incluídos no desenvolvimento clínico; 128 adolescentes receberam Bilastina durante os estudos clínicos (81 em estudos duplo-cego em rinoconjuntivite alérgica). Adicionalmente, 116 adolescentes foram randomizados para comparadores ativos ou placebo. Nenhuma diferença na eficácia e segurança foi observada entre adultos e adolescentes. 12
De um modo global, o perfil de segurança da Bilastina 20 mg foi comparável ao do placebo e significantemente melhor que o da cetirizina. 13
Referências bibliográficas
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13 - Church MK. Safety and efficacy of bilastine: a new H(1)-antihistamine for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and urticaria. Expert Opin Drug Saf. 2011; 10(5): 779-93.
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Anti-histamínicos para uso sistêmico; Código ATC: RO6AX29.
A Bilastina é um antagonista da histamina, não sedativo, de longa ação, com afinidade altamente seletiva e potente para os receptores H1 periféricos e sem afinidade para os receptores muscarínicos. Não exerce efeitos sedativos e cardiotóxicos e não apresenta metabolismo hepático. Estudos in vitro e in vivo comprovaram sua atividade anti-histamínica e antialérgica dos tipos I, II e III, além de propriedades anti-inflamatórias. A Bilastina inibiu as reações cutâneas de edema e eritema por 24 horas após doses únicas.
A potência da Bilastina in vitro foi 5,5 vezes maior do que a da cetirizina, e in vivo variou de equivalente a 11 vezes mais potente que a cetirizina; é mais potente que a fexofenadina in vitro e in vivo.
Estudos em animais e em humanos confirmaram que a Bilastina não se acumula no SNC.
O início de sua ação ocorre dentro de uma hora após a administração da primeira dose, embora em um modelo farmacodinâmico se tenha observado que já aos 30 minutos ocorre inibição significativa da pápula e do eritema.
A duração da ação é de pelo menos 26 horas sem que haja relato de acúmulo.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Os resultados dos estudos farmacocinéticos mostram que, após administração oral, a Bilastina é absorvida rapidamente, de forma linear e proporcional à dose, atingindo concentrações plasmáticas máximas cerca de 1,3 horas. Nenhum acúmulo foi observado. O valor médio da biodisponibilidade oral de Bilastina foi de 61%.Os valores de Cmax e AUC são também semelhantes após doses únicas e múltiplas, sendo respectivamente de cerca de 220 ng/mL e 1105 ng.h/m com doses de 20 mg. No estudo de equilíbrio de massa após administração oral única de Bilastina radiomarcada na dose de 20 mg, o principal componente detectado em amostras de plasma em 1,5 e 4 horas pós-dose foi identificado como Bilastina, correspondendo respectivamente a 0,061 e 0,042 µg equiv/g. Os resultados dos estudos de permeabilidade (modelo Caco-2 e de permeabilidade aparente) demonstraram que a Bilastina é um fármaco altamente permeável e um substrato da glicoproteína-P.
Biodisponibilidade
A biodisponibilidade oral da Bilastina foi determinada em animais, mas a fração absorvida (Fa) bem como a biodisponibilidade são desconhecidas no homem porque até o momento o fármaco não foi administrado por via intravenosa. Como não há nenhum metabolismo envolvido, considera-se a biodisponibilidade teórica como ≥40% (CLR/CLoral).
Distribuição
A farmacocinética da Bilastina segue um modelo de dois compartimentos com absorção e eliminação de primeira ordem. O grau de ligação da Bilastina às proteínas plasmáticas é de 84-90%. O volume de distribuição central aparente (Vc/F) foi de 59,2 L e o volume de distribuição periférico aparente (Vp/F) foi de 30,2 L.
A contribuição da modulação de várias proteínas de transporte (Pgp e OATP tanto in vitro como in vivo) na farmacocinética da Bilastina e a sua relevância clínica nos perfis de eficácia e segurança dos fármacos foram estabelecidas mostrando que a modulação dos outros transportadores poderia ser desprezada.
Estudos in vitro e in vivo demonstraram que Bilastina é um substrato de glicoproteína-P e OATP. Bilastina não parece ser um substrato do transportador BCRP ou transportadores renais OCT2, OAT1 e OAT3.
Com base nos estudos in vitro, não se espera que Bilastina iniba os seguintes transportadores na circulação sistêmica:
- Glicoproteína- P, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 e NTCP, uma vez que apenas uma inibição leve foi detectada para glicoproteína –P, OATP2B1 e OCT1, com um IC50 estimado ≥ 300 µM, muito maior que a Cmax plasmática clínica calculada, assim, estas interações não serão clinicamente relevantes. No entanto, com base nestes resultados, a inibição por Bilastina dos transportadores presentes na mucosa intestinal, por exemplo, glicoproteína-P não pode ser excluída.
Metabolismo
A Bilastina não é significativamente metabolizada em humanos. Após administração oral única de 20 mg de Bilastina radiomarcada, o principal metabólito detectado foi Bilastina inalterada na urina (28,31% da dose) e nas fezes (66,53% da dose). Os resultados do estudo com modelo Caco-2 indicaram ausência de metabolismo intestinal. Um estudo de interação provou que a Bilastina não é nem indutora nem inibidora da isoenzima CYP450 e que tem apenas uma via de eliminação metabólica menor.
Eliminação
A Bilastina tem meia-vida de eliminação média estimada de 14,5 h, clearance renal (CLR) de 8 L/h e clearance oral total (CLoral) de 18,1 L/h. O clearance corporal aparente total não foi afetado pelo aumento da dose.
Após uma dose de 20 mg de Bilastina radiomarcada, quase 95% da dose administrada foi recuperada na urina (28,3%) e fezes (66,5%) como Bilastina inalterada, confirmando que Bilastina não é significantemente metabolizada em humanos.
A excreção da Bilastina ocorreu principalmente pelas fezes (média de 67,0% da dose administrada), com média de 64,8% da dose administrada eliminada em 72 horas pós-dose. A excreção pela urina representou em média 33,1% da dose administrada. A dose foi praticamente recuperada totalmente até o final do período de coleta (168 h), com recuperação média total de 100,1%.
Idade e gênero
Não foi demonstrado nenhum efeito em relação à idade e ao gênero na cinética da Bilastina.
Idosos
Dados farmacocinéticos limitados estão disponíveis para pacientes acima de 65 anos. Nenhuma diferença estatística foi observada com relação à farmacocinética de Bilastina em idosos maiores que 65 anos em comparação com a população adulta ente 18 e 35 anos.
População pediátrica
Não há dados farmacocinéticos disponíveis em adolescentes (12 anos a 17 anos) uma vez que a extrapolação dos dados em adultos foi considerada como adequada para este produto.
Interação
Bilastina não induz atividade enzimática da família das isoenzimas do CYP450 (CYP2B6, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 e CYP2E1).
A administração de alimentos e de suco de frutas interfere na eficácia da Bilastina, Por isso, o produto deve ser administrado uma hora antes ou duas horas depois da ingestão de alimentos.
Insuficiência renal e hepática
Os estudos mostraram não ser necessário ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Insuficiência renal
Em um estudo em indivíduos com comprometimento renal a AUC0-∞ média (DP) aumentou de 737,4 (±260,8) ngxhr/mL em indivíduos sem comprometimento (TFG: > 80 mL/min/1,73 m2) para: 967,4 (±140,2) ngxhr/mL em indivíduos com comprometimento leve (TFG: 50-80 mL/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ngxhr/mL em indivíduos com comprometimento moderado (TFG: 30 - <50 mL/min/1,73 m2) e 1708,5 (±699,0) ngxhr/mL em indivíduos com comprometimento grave (TFG: < 30 mL/min/1,73 m2). A meia-vida média (DP) de Bilastina foi 9,3 h (± 2,8) em indivíduos sem comprometimento, 15,1 h (± 7,7) em indivíduos comprometimento leve, 10,5 h (± 2,3) em indivíduos comprometimento moderado e 18,4 h (± 11,4) em indivíduos comprometimento grave. A excreção urinária de Bilastina foi essencialmente completa após 48 -72 h em todos os indivíduos. Estas alterações farmacocinéticas não são esperadas como tendo uma influência clinicamente relevante na segurança de Bilastina, uma vez que os níveis plasmáticos de Bilastina em pacientes com comprometimento renal ainda estão dentro da faixa de segurança de Bilastina.
Insuficiência hepática
Não há dados farmacocinéticos em indivíduos com comprometimento hepático. Bilastina não é metabolizada em humanos. Como os resultados do estudo em comprometimento renal indicam eliminação renal como sendo um contribuinte principal na eliminação, espera-se que a excreção biliar esteja apenas marginalmente envolvida na eliminação de Bilastina. Não se espera que alterações na função hepática tenham uma influência clinicamente relevante na farmacocinética de Bilastina.
Dados de segurança pré-clínica
Os dados dos estudos pré-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, e potencial carcinogênico. Nos estudos de toxicidade aguda com roedores não se observaram efeitos tóxicos com doses de até 2.000 mg/kg em ratos e 5.000 mg/kg em camundongos. Os valores da dose letal média (DL50) para a administração oral foram de 45-75 mg/kg. Com base nos estudos de mutagenicidade/genotoxicidade (teste de Ames, de aberração cromossômica, do micronúcleo) e de carcinogenicidade pôde-se concluir que a Bilastina não tem potencial mutagênico ou genotóxico.
Em estudos de toxicidade reprodutiva, efeitos de Bilastina no feto (perda pré e pós-implantação em ratos e ossificação incompleta dos ossos cranianos, coluna, esternébra e membros em coelhos) foram observados apenas com doses maternas tóxicas. Os níveis de exposição nos NOAELs são suficientemente mais altos (> 30 vezes) do que a exposição em humanos com dose terapêutica recomendada. Em um estudo de lactação, Bilastina foi identificada no leite de ratas administradas com dose única oral (20 mg/kg). Concentrações de Bilastina no leite foram cerca da metade daquelas no plasma materno. A relevância destes resultados em humanos é desconhecida. Em um estudo de fertilidade em ratos, Bilastina administrada por via oral até 1000 mg/kg/dia não induziu qualquer efeito nos órgãos reprodutivos femininos e masculinos. Índices de acasalamento, fertilidade e gravidez não foram afetados. Como observado em um estudo de distribuição em ratos com determinação das concentrações do medicamento por autorradiografia, Bilastina não se acumula no SNC.
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