Bula do Bosulif

Bosulif® (bosutinibe) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com um tipo de leucemia denominada leucemia mieloide crônica (LMC) positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+) em fase crônica (FC) e recém diagnosticada. 

Bosulif® (bosutinibe) também é indicado para o tratamento de pacientes adultos com leucemia mieloide crônica (LMC) positiva para o cromossomo Filadélfia (Ph+) em fase crônica (FC), acelerada (FA) e blástica (FB), com resistência ou intolerância à terapia anterior.

O bosutinibe pertence a uma classe de medicamentos conhecidos como inibidores da quinase, que desempenham importante função no processo de crescimento e proliferação das células. Estudos demonstraram que quando o bosutinibe é administrado, há uma inibição do crescimento das células que causam a leucemia mieloide crônica. Depois que você ingere o comprimido de Bosulif^®, a medicação é absorvida e atinge a quantidade máxima no sangue após 6 horas.

O uso de Bosulif^® é contraindicado em pacientes com alergia ao bosutinibe ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Bosulif^® deve ser administrado oralmente uma vez ao dia com alimentos. Os pacientes devem tomar a dose de Bosulif^® aproximadamente na mesma hora todos os dias.

A dose recomendada é de 400 mg, uma vez por dia, em pacientes com LMC recém-diagnosticada. A dose recomendada é de 500 mg uma vez por dia em pacientes cujos medicamentos anteriores para tratar a LMC não funcionaram ou não são adequados. O seu médico pode ajustar a dose utilizando os comprimidos de 100 mg ou interromper o tratamento, dependendo da sua situação médica, da sua resposta ao tratamento, e/ou de qualquer reação adversa que possa ocorrer.

Uso em pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática leve, moderada, e grave, a dose recomendada de Bosulif^® é de 200 mg por dia.

Uso em pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com problemas renais moderados ou graves, o médico poderá reduzir a dose em 100 mg uma vez por dia (para problemas renais moderados), e em mais de 100 mg uma vez por dia (para problemas renais graves).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se a dose for omitida em menos de 12 horas, tome a dose recomendada. Se uma dose for omitida em mais de 12 horas, tome a dose seguinte à hora habitual no dia seguinte.

Não tome uma dose em dobro para compensar o comprimido que esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro antes de tomar Bosulif^®:

• Se tem ou teve no passado problemas no fígado. Informe o seu médico se tem antecedentes de problemas no fígado, incluindo hepatite (infecção do fígado ou inflamação) de qualquer tipo, ou história de qualquer dos seguintes sinais e sintomas de problemas no fígado: comichão, olhos ou pele amarelos, urina escura e dor ou desconforto na parte superior direita do estômago. O seu médico deve fazer análises no sangue para verificar a função do seu fígado antes de iniciar o tratamento nos primeiros 3 meses de tratamento com Bosulif^®, ou conforme indicado clinicamente.
• Se tiver diarreia e vômitos. Informe o seu médico se desenvolver algum dos seguintes sinais e sintomas: um aumento do número de evacuações diárias, um aumento dos episódios de vômitos, sangue no vômito, fezes ou urina, ou fezes enegrecidas. Deve perguntar ao seu médico qual a medicação adequada para o tratamento de náuseas e vômitos.
• Em caso de mielossupressão (diminuição da função da medula óssea). O tratamento com bosutinibe pode estar associado a mielossupressão, definida como anemia, neutropenia e trombocitopenia (diminuição no número de células vermelhas, de defesa e plaquetas no sangue). Em pacientes com leucemias Ph+ tratados com terapia anterior que estejam recebendo bosutinibe, o médico deve fazer análises do sangue semanalmente durante o primeiro mês de tratamento com Bosulif^® e depois mensalmente, ou conforme indicado clinicamente. Em pacientes com leucemias Ph+ em fase crônica e diagnosticada recentemente, o médico deve fazer análises do sangue mensalmente durante os três primeiros meses de tratamento com Bosulif^®, ou conforme indicado clinicamente. A mielossupressão pode ser tratada com a suspensão temporária de bosutinibe, redução de dose e/ou descontinuação do medicamento.
• Se tiver retenção de líquidos. Informe o seu médico se desenvolver algum dos seguintes sinais e sintomas de retenção de fluidos durante o tratamento com Bosulif^®, tais como inchaço dos tornozelos, pés ou pernas: dificuldade em respirar, dor no peito ou tosse (podem ser sinais de retenção de fluidos nos pulmões ou no peito).
• Se tem uma infecção. Informe o seu médico se desenvolver alguma infecção, pois o bosutinibe pode predispor os pacientes a infecções bacterianas, fúngicas, virais ou por protozoários.
• Se tem problemas de coração. Informe o seu médico se você tiver uma doença cardíaca, como insuficiência cardíaca e diminuição do fluxo sanguíneo para o coração, o que pode levar ao ataque cardíaco. Procure ajuda médica imediatamente se tiver falta de ar, ganho de peso, dor no peito ou inchaço nas mãos, tornozelos ou pés.
• Se foi informado que tem um ritmo cardíaco anormal. Informe o seu médico se tiver arritmia ou um sinal elétrico anormal chamado prolongamento do intervalo QT. Se desmaiar (perda de consciência) ou tiver um batimento cardíaco irregular enquanto toma Bosulif®, contate o médico imediatamente.
• Se apresenta problemas renais. Informe o seu médico se perceber alterações na sua urina, em relação a frequência, quantidade ou coloração.
• Se apresenta erupções na pele graves. Informe o seu médico se você desenvolver sinais e sintomas de erupção na pele dolorosa vermelha ou arroxeada que se espalha e bolhas e/ou outras lesões começarem a aparecer nas membranas mucosas (por exemplo, boca e lábios).
• Se apresentar algum dos seguintes sintomas: dor lateral, sangue na urina ou quantidade reduzida de urina. Quando sua doença é muito grave, seu corpo pode não ser capaz de limpar todos os resíduos das células cancerosas que estão morrendo. Isso é chamado de síndrome de lise tumoral e pode causar insuficiência renal e problemas cardíacos dentro de 48 horas após a primeira dose de Bosulif^®. O seu médico deve garantir que está adequadamente hidratado e pode dar outros medicamentos para ajudar a prevenir isso.
• Se alguma vez teve ou tem uma infecção por hepatite B, pois Bosulif^® pode fazer com que a hepatite B possa recidivar, o que pode ser fatal em alguns casos. Antes do início do tratamento, os pacientes devem ser cuidadosamente verificados pelo seu médico quanto a sinais desta infecção.

Fotossensibilidade (sensibilidade exagerada da pele à luz)

Você pode ficar mais sensível ao sol ou aos raios ultravioleta enquanto toma bosutinibe. É importante cobrir as áreas da pele expostas ao sol e usar filtro solar com alto fator de proteção solar (FPS).

Fertilidade, gravidez e lactação

Bosulif^® não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que tal seja claramente necessário, uma vez que Bosulif^® pode prejudicar o bebê. Consulte o seu médico antes de tomar Bosulif^®, se estiver grávida, ou se puder engravidar.

As mulheres que estiverem tomando Bosulif^® devem utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e durante pelo menos 1 mês após a última dose.

Existe o risco de que o tratamento com Bosulif^® conduza a uma diminuição da fertilidade.

Informe o seu médico se estiver amamentando. Não amamente durante o tratamento com Bosulif^®, pois pode prejudicar o bebê.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Se sentir tonturas, tiver visão turva, se sentir cansado, ou tiver outros efeitos indesejáveis, não dirija nem utilize máquinas até que estes efeitos indesejáveis desapareçam.

As reações adversas ao Bosulif^® estão listadas a seguir:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): infecção do trato respiratório (formado por nariz, cavidade nasal, faringe, laringe, traqueia e pulmões), nasofaringite (infecção do nariz e faringe), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), anemia [diminuição da quantidade de células vermelhas (hemácias) do sangue], neutropenia (diminuição de um tipo de células de defesa no sangue: neutrófilos), apetite diminuído, dor de cabeça, tontura, dispneia (falta de ar), derrame pleural (presença de líquido nos tecidos que revestem os pulmões e a caixa torácica), diarreia, vômitos, dor abdominal, náusea, erupção cutânea (lesão na pele), artralgia (dor nas articulações), dorsalgia (dor na parte superior das costas, fadiga (sensação de estar cansado o tempo todo), febre, edema [acúmulo anormal de líquido (inchaço), localizado ou generalizado inchaço], ALT (enzima do fígado) aumentada, AST (enzima do fígado) aumentada, lipase aumentada (enzima que atua sobre lipídeos aumentada), creatinina sanguínea aumentada (substância eliminada pela urina cujo aumento no sangue indica que há algum problema no funcionamento dos rins).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pneumonia (infecção nos pulmões), gripe, bronquite, leucopenia [redução de células brancas de defesa (leucócitos) no sangue], reação alérgica ao medicamento, hipercalemia (quantidade de potássio aumentada no sangue), hipofosfatemia (quantidade de fosfato reduzida no sangue), desidratação (perda excessiva de água e sais minerais do organismo), disgeusia (alteração do paladar), zumbido, eventos isquêmicos cardíacos (falta de sangue no coração), derrame pericárdico (presença de líquido na membrana que reveste externamente o coração), insuficiência cardíaca, hipertensão (pressão alta), insuficiência respiratória, hipertensão pulmonar (pressão arterial nos pulmões elevada), gastrite (inflamação do estômago), hemorragia gastrointestinal (perda excessiva de sangue no estômago), pancreatite (inflamação no pâncreas) aguda, hepatotoxicidade (toxicidade do fígado), função do fígado anormal, urticária (alergia da pele com forte coceira), prurido (coceira), acne (doença inflamatória das glândulas sebáceas), mialgia (dor muscular), lesão aguda nos rins , falha dos rins, insuficiência dos rins, dor no tórax, dor, amilase (enzima que ajuda a digerir o glicogênio e amido) aumentada, GGT (tipo de enzima principalmente do fígado) aumentada, creatina fosfoquinase sanguínea aumentada (alteração em exame laboratorial), bilirrubina (substância resultante da destruição e metabolização da célula sanguínea) sanguínea aumentada, QT prolongado no eletrocardiograma (alteração do ritmo do coração).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): neutropenia febril (febre associada a uma baixa contagem de glóbulos brancos), granulocitopenia (diminuição de um tipo de células de defesa: granulócitos), choque anafilático (reação alérgica grave, com queda da pressão arterial), pericardite (inflamação do pericárdio, membrana que reveste externamente o coração), edema (acúmulo anormal de líquido, inchaço) pulmonar agudo, doença pulmonar intersticial (grupo de doenças respiratórias que resultam em insuficiência respiratória), lesão no fígado, eritema multiforme (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações em todo o corpo), erupção cutânea esfoliativa (lesão na pele com descamação), erupção medicamentosa (lesão na pele causada pelo uso de medicamentos).
• Reação desconhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis): Síndrome de Stevens-Johnson (reação alérgica grave com bolhas na pele e mucosas).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos

• 100 mg em embalagens contendo 120 comprimidos revestidos.
• 400 mg ou 500 mg em embalagens contendo 30 comprimidos revestidos.

Via de administração: uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido revestido de Bosulif^® 100 mg contém:

Bosutinibe monoidratado equivalente a 100 mg de bosutinibe.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, poloxâmer, povidona, água purificada, estearato de magnésio e Opadry^® II amarelo (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol/polietilenoglicol, talco e óxido de ferro amarelo).

Cada comprimido revestido de Bosulif^® 400 mg contém:

Bosutinibe monoidratado equivalente a 400 mg de bosutinibe.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, poloxâmer, povidona, água purificada, estearato de magnésio e Opadry^® II amarelo (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol/polietilenoglicol, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho).

Cada comprimido revestido de Bosulif^® 500 mg contém:

Bosutinibe monoidratado equivalente a 500 mg de bosutinibe.

Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, poloxâmer, povidona, água purificada, estearato de magnésio e Opadry^® II vermelho (álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol/polietilenoglicol, talco e óxido de ferro vermelho).

Não houve relato de nenhum evento adverso sério associado às superdosagens. Caso alguém tome uma quantidade de Bosulif^® maior que a recomendada, deve procurar atendimento médico para um tratamento de suporte adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico se estiver tomando medicamentos contendo as substâncias descritas abaixo.

As seguintes substâncias ativas podem aumentar a quantidade no sangue de Bosulif^®:

• Boceprevir, claritromicina, conivaptana, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir/ritonavir, mibefradil, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, voriconazol.
• Amprenavir, aprepitanto, atazanavir, ciprofloxacino, crizotinibe, darunavir/ritonavir, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, produtos de toranja, imatinibe, verapamil.

As seguintes substâncias ativas podem reduzir a quantidade no sangue de Bosulif^®:

• Carbamazepina, fenitoína, rifampicina, erva de São João, bosentana, efavirenz, etravirina, modafinil, nafcilina.
• Omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol e dexlansoprazol.

Estes medicamentos devem ser evitados durante o tratamento com Bosulif^®. Informe ao seu médico se estiver tomando algum destes medicamentos.. O seu médico pode alterar a dose destes medicamentos, alterar a dose de Bosulif^® , ou mudar para outro medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Estudo de 400 mg de Bosutinibe em LMC FC recém-diagnosticada

Um estudo de superioridade multicêntrico, aberto, de Fase 3, de 2 braços foi conduzido para investigar a eficácia e a segurança de Bosutinibe 400 mg uma vez ao dia, isoladamente, em comparação ao imatinibe 400 mg uma vez ao dia, isoladamente, em pacientes adultos com LMC Ph+ FC recém-diagnosticada. O estudo randomizou 536 pacientes (268 em cada grupo de tratamento) com LMC Ph+ ou Ph- FC recém-diagnosticada (população com intenção de tratar [ITT]), incluindo 487 pacientes com LMC Ph+ abrigando transcrições de b2a2 e/ou b3a2 na avaliação inicial e cópias de BCR-ABL na avaliação inicial >0 (população com intenção de tratar modificada [mITT]). A população mITT excluiu 12 pacientes com Ph- (isto é, 0 de ≥10-99 metáfases na avaliação inicial; 6 em cada grupo de tratamento), 8 pacientes com transcrições atípicas (3 tratados com Bosutinibe e 5 tratados com imatinibe) e 31 pacientes com status de Ph desconhecido (13 tratados com Bosutinibe e 18 tratados com imatinibe, incluindo 2 pacientes tratados com imatinibe também listados como tendo transcrições atípicas).

O desfecho de eficácia primário foi a proporção de pacientes que demonstraram uma resposta molecular maior (RMM) do desfecho primário em 12 meses (48 semanas) no braço de Bosutinibe em comparação à do braço de imatinibe na população mITT. A RMM foi definida como ≤0,1% de BCR-ABL (correspondente a uma redução de log ≥3 a partir do valor basal padronizado) com um mínimo de 3000 transcrições ABL, conforme avaliado pelo laboratório central. Os desfechos secundários de eficácia incluíram RMM em até 18 meses (72 semanas), duração da RMM, resposta citogenética completa (CCyR) em até 12 meses, duração da CCyR, sobrevida livre de eventos (SLE) e sobrevida global (SG). A CCyR em até 12 meses foi definida como a ausência de metáfases do Ph+ na análise de bandas cromossômicas de ≥20 metáfases derivadas do aspirado da medula óssea ou RMM se uma avaliação citogenética adequada estivesse indisponível. Os valores p para desfechos diferentes da RMM aos 12 meses, da CCyR em até 12 meses e RMM em até 18 meses não foram ajustados para comparações múltiplas.

As características na avaliação inicial para a população mITT foram bem equilibradas entre os 2 grupos de tratamento no que diz respeito à idade (a idade mediana foi de 52 anos para o grupo do Bosutinibe e de 53 anos para o grupo do imatinibe com 19,5% e 17,4% dos pacientes com 65 anos ou mais, respectivamente); gênero (mulheres 42,3% e 44,0%, respectivamente); e raça (caucasiana 78,0% e 77,6%, asiática 12,2% e 12,4%, negra ou afro-americana 4,1% e 4,1% e outras 5,7% e 5,4%, respectivamente e 1 desconhecido no grupo do imatinibe); e pontuação de risco Sokal (baixo risco 35,0% e 39,4%, risco intermediário 43,5% e 38,2%, alto risco 21,5% e 22,4%, respectivamente). As características na avaliação inicial foram similares na população ITT.

Após 60 meses de acompanhamento na população mITT, 60,2% dos pacientes tratados com Bosutinibe (N=246) e 59,8% dos pacientes tratados com imatinibe (N=239) ainda estavam recebendo tratamento de primeira linha.

Após 60 meses de acompanhamento na população mITT, descontinuações devido à progressão da doença para LMC de fase acelerada ou blástica em pacientes tratados com Bosutinibe foram de 0,8% em comparação com 1,7% para os pacientes tratados com imatinibe. Seis (2,4%) pacientes recebendo Bosutinibe e sete (2,9%) pacientes recebendo imatinibe se transformaram em LMC (FA) ou LMC (FB). Descontinuações devido a resposta não ideal ou falha de tratamento, conforme avaliado pelo investigador, ocorreram para 5,3% dos pacientes no grupo tratado com Bosutinibe em comparação com 15,5% dos pacientes tratados com imatinibe. Doze (4,9%) pacientes recebendo Bosutinibe e quatorze (5,8%) pacientes recebendo imatinibe morreram durante o estudo. Houve 3 e 4 mortes durante o tratamento (até 28 dias após a última dose do medicamento em estudo) nos grupos Bosutinibe e imatinibe, respectivamente. Não houve mortes relacionadas ao tratamento no grupo Bosutinibe e 1 morte relacionada ao tratamento por sepse no grupo imatinibe. Não ocorreram transformações adicionais na população ITT, houve 2 mortes adicionais no braço de Bosutinibe na população ITT.

Os resultados da eficácia estão resumidos na Tabela 1.

Tabela 1. Resumo da RMM nos Meses 12 e 18, RMM até o Mês 18 e CCyR até o Mês 12, por grupo de tratamento na população mITT

CSR do B1871053 Tabela 24 (RMM); Tabela 26 (CCyR); Tabela 25 e Tabela 27 (ICs de 95%), Estudo 1053 Tabela Suplementar CSR 14.2.1.3, Estudo 1053 Tabela Suplementar CSR 14.2.2.1.4.1.

Abreviações: BCR-ABL = região de ponto de quebra-Abelson; IC = intervalo de confiança; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CCyR = resposta citogenética completa; mITT = intenção de tratar modificada; RMM = resposta molecular maior; N/n = número de pacientes; Ph+ = positivo para cromossomo Philadelphia.
^a Ajustado para região geográfica e pontuação de Sokal na randomização.
^b Comparação de significância estatística no nível de significância pré-especificado; com base no teste de CMH estratificado por região geográfica e pontuação de Sokal na randomização.
^c Com base no teste CMH estratificado por região geográfica e pontuação de Sokal na randomização.
Observação: A RMM foi definida como uma razão de ≤0,1% BCR-ABL em escala internacional (correspondente a uma redução de ≥3 logs a partir do valor basal padronizado) com um mínimo de 3000 transcrições ABL avaliadas pelo laboratório central. A resposta citogenética completa foi definida como a ausência de metáfases Ph+ na análise de bandas cromossômicas de metáfases ≥20 derivadas do aspirado da medula óssea ou RMM se uma avaliação citogenética adequada não estivesse disponível.

Testes in vitro indicaram que Bosutinibe teve atividade limitada contra as mutações T315I ou V299L. Deste modo, não é esperado uma resposta clínica em pacientes com estas mutações.

A taxa de RMM no mês 12 para todos os participantes randomizados (população ITT) foi consistente com a população mITT (46,6% [IC de 95%: 40,7%, 52,6%] no braço de Bosutinibe e 36,2% [IC de 95%: 30,4%, 41,9%] no braço de imatinibe, razão de chances de 1,57 [IC de 95%: 1,10, 2,22]).

No mês 12, a taxa de RM4 (definida como ≤0,01% de BCR-ABL [correspondente a uma redução ≥4 log a partir do valor inicial padronizado] com um mínimo de 9800 transcrições de ABL) foi maior no grupo de tratamento com Bosutinibe em comparação ao grupo de tratamento com imatinibe na população mITT (20,7% [IC de 95%: 15,7%, 25,8%] versus 12,0% [IC de 95%: 7,9%, 16,1%], respectivamente, razão de chances (OR) 1,88 [IC de 95%: 1,15, 3,08], valor p unilateral = 0,0052).

Nos meses 3, 6 e 9, a proporção de pacientes com RMM foi maior no grupo de tratamento com Bosutinibe em comparação ao grupo de tratamento com imatinibe (Tabela 2).

Tabela 2. Comparação da resposta molecular maior (RMM) nos meses 3, 6 e 9 por tratamento na população com intenção de tratar modificada (mITT)

Abreviações: BCR-ABL = região de ponto de quebra-Abelson; IC = intervalo de confiança; CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; mITT = intenção de tratar modificada; RMM = resposta molecular maior, N = número de pacientes.
^a Ajustado para região geográfica e pontuação de Sokal na randomização.
^b Com base no teste CMH estratificado por região geográfica e pontuação de Sokal na randomização.
Observação: As porcentagens foram baseadas no número de participantes em cada grupo de tratamento. A RMM foi definida como uma razão de ≤0,1% BCR-ABL em escala internacional (correspondente a uma redução de ≥3 logs a partir do valor basal padronizado) com um mínimo de 3000 transcrições ABL avaliadas pelo laboratório central.

No mês 60 na população mITT, a proporção de pacientes com RMM, RM4 e RM4,5 foi maior no grupo Bosutinibe em comparação com o grupo imatinibe (Tabela 3). A RMM no Mês 60 na população ITT também foi consistente com a população mITT (1,57 [IC de 95%: 1,08, 2,28]). As taxas de RMM até o Mês 60 nos subgrupos de risco de Sokal estão resumidas na Tabela 4.

Tabela 3. Resumo da Resposta Molecular até o Mês 60 na População mITT

Nota: RMM/ RM⁴ / RM^4,5 foram definidas como razão ≤ 0,1/0,01/0,0032% BCR-ABL/ABL em escala internacional (correspondendo a ≥ 3/4/4,5 log de redução da linha de base padronizada) com um mínimo de 3.000/9.800/30.990 transcrições de ABL avaliadas pelo laboratório central.
Abreviações: BCR-ABL=região de cluster de ponto de interrupção Abelson; IC=intervalo de confiança; mITT=intenção de tratamento modificada; RMM=resposta molecular principal; RM=resposta molecular; N/n=número de pacientes.
^a Ajustado para região geográfica e pontuação de Sokal na randomização.

Tabela 4. Resumo da RMM até o Mês 60 por pontuação de risco Sokal na população mITT

Nota: As porcentagens foram baseadas no número de pacientes em cada grupo de tratamento. A RMM foi definida como razão BCR-ABL/ABL ≤ 0,1% em escala internacional (correspondendo a redução ≥ 3 log da linha de base padronizada) com um mínimo de 3.000 transcrições ABL avaliadas pelo laboratório central. 
Abreviações: BCR-ABL=região de cluster de ponto de interrupção Abelson; IC=intervalo de confiança; mITT=intenção de tratamento modificada; RMM=resposta molecular principal; N/n=número de pacientes.

A incidência cumulativa de CCyR ajustada para o risco concorrente de descontinuação do tratamento sem CCyR foi maior no grupo de tratamento com Bosutinibe em comparação com o grupo de tratamento com imatinibe na população mITT (83,3% [IC de 95%: 78,1%, 87,4%] versus 76,8% [IC de 95%: 70,9%, 81,6%] no Mês 60; razão de risco [HR] a partir de um modelo de riscos subdistributivos proporcionais estratificados: 1,35, [IC de 95%: 1,11, 1,64]). O tempo mediano para CCyR (somente respondedores) foi 24,0 semanas (intervalo: 11,4 a 120,7) no grupo do Bosutinibe em comparação com 24,3 semanas (intervalo: 11,4 a 96,6) no grupo do imatinibe.

O tempo médio para RMM, RM4 e RM4,5 (somente respondedores) foi de 36,1 semanas (intervalo: 11,9 a 241,9), 83,7 semanas (intervalo: 12,4 a 244,3) e 108,0 semanas (intervalo: 24,1 a 242,1), respectivamente, para o grupo de tratamento com Bosutinibe versus 47,7 semanas (intervalo: 12,1 a 216,1), 84,4 semanas (intervalo: 23,6 a 241,9) e 120,4 semanas (intervalo: 24,6 a 240,7), respectivamente, para o grupo de tratamento com imatinibe na população mITT.

A incidência cumulativa de RMM, RM4 e RM4,5 ajustada para o risco competitivo de descontinuação do tratamento sem o evento foi maior com Bosutinibe em comparação com imatinibe, conforme mostrado nas Figuras 1 a 3.

Figura 1 - Incidência cumulativa de RMM (população mITT) Probabilidade de RMM

Figura 2 - Incidência cumulativa de RM⁴ (população mITT)

Figura 3 - Incidência cumulativa de RM^4,5 (população mITT)

Na população mITT, entre os pacientes que alcançaram CCyR, a estimativa de Kaplan-Meier de manter uma resposta no Ano 4 foi de 97,4% (IC de 95%: 93,9%, 98,9%) e 93,7% (IC de 95%: 88,9%, 96,5%) nos grupos Bosutinibe e imatinibe (HR 0,39 [IC 95%: 0,14, 1,13]), respectivamente. Entre os pacientes que atingiram RMM, a estimativa de Kaplan-Meier de manter uma resposta no Ano 4 foi de 92,2% (IC 95%: 86,8%, 95,4%) e 92,0% (IC 95%: 85,9%, 95,5%) nos grupos de Bosutinibe e de imatinibe (HR 1,09 [IC de 95%: 0,49, 2,44]), respectivamente.

No Mês 60, 43,9% (IC de 95%: 37,7%, 50,1%) e 38,6% (IC de 95%: 32,4%, 44,7%) dos pacientes tratados com Bosutinibe e imatinibe (OR 1,24 [IC de 95%: 0,87, 1,78]) na população mITT, respectivamente, tiveram RM4 sustentado definido pelos seguintes critérios: tratamento por pelo menos 3 anos com pelo menos RM4 em todas as avaliações durante um período de 1 ano.

A incidência cumulativa de eventos de SLE durante o tratamento no Mês 60 na população mITT foi de 6,9% (IC de 95%: 4,2%, 10,5%) no braço de Bosutinibe e 10,4% (IC de 95%: 6,9%, 14,6%) no braço de imatinibe (HR 0,64, IC de 95%: 0,35, 1,17).

As estimativas de Kaplan-Meier de sobrevida global (SG) no Mês 60 para pacientes com Bosutinibe e imatinibe na população mITT foram 94,9% (IC de 95%: 91,1%, 97,0%) e 94,0% (IC de 95%: 90,1%, 96,4%), respectivamente, (HR 0,80, IC de 95%: 0,37, 1,73).

Em uma análise retrospectiva, entre os pacientes avaliáveis na população ITT, mais pacientes no braço de Bosutinibe 200/248 (80,6%) alcançaram resposta molecular precoce (transcrições de BCR-ABL1 ≤10% em 3 meses) em comparação com pacientes no braço de imatinibe 153/253 (60,5%), OR 2,72 (IC de 95%: 1,82, 4,08). Os resultados do resultado estão resumidos na Tabela 5.

Tabela 5. Resultados no Mês 60 em pacientes com Bosutinibe com BCR-ABL ≤ 10% vs > 10% no Mês 3 na população ITT

Abreviações: BCR-ABL=região de cluster de ponto de interrupção Abelson; IC=intervalo de confiança; ITT=intenção de tratar; RMM=resposta molecular principal; SLE=sobrevida livre de eventos; N=número de pacientes com ≥ 3.000 cópias ABL no Mês 3.
^a Ajustado para região geográfica e pontuação de Sokal na randomização.

Menos pacientes no braço do Bosutinibe [6 (2,4%) Bosutinibe e 12 (5,0%) imatinibe] tiveram mutações recentemente detectáveis em 60 meses na população mITT.

Fase 1/2 Estudo clínico em LMC resistente ou intolerante ao imatinibe em CP, AP e BP

Um estudo multicêntrico aberto de Fase 1/2 de braço único foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de Bosutinibe 500 mg uma vez ao dia em pacientes com LMC resistente ou intolerante ao imatinibe com coortes separadas para doença crônica, acelerada e fase blástica previamente tratadas com 1 inibidor de tirosina quinase (TKI) prévio (imatinibe) ou mais de 1 TKI (imatinibe seguido de dasatinibe e/ou nilotinibe). A definição de resistência ao imatinibe inclui falha em obter uma resposta hematológica completa (em 3 meses), resposta citogenética (em 6 meses) ou resposta citogenética maior (em 12 meses); ou progressão da doença após uma resposta citogenética ou hematológica prévia; ou presença de uma mutação genética no gene BCR-ABL associada à resistência ao imatinibe. A intolerância ao imatinibe foi definida como a incapacidade de tolerar 400 mg ou mais de imatinibe por dia ou a descontinuação do imatinibe devido à toxicidade. As definições de resistência e intolerância tanto ao dasatinibe como ao nilotinibe foram semelhantes às do imatinibe.

Houve 570 pacientes tratados com Bosutinibe neste estudo, incluindo pacientes com LMC com CP tratados anteriormente com apenas 1 TKI anterior (imatinibe), pacientes com LMC com CP previamente tratados com imatinibe e pelo menos 1 TKI adicional (dasatinibe e/ou nilotinibe), pacientes com LMC em tratamento acelerado ou fase blástica previamente tratados com pelo menos 1 TKI (imatinibe) e pacientes com LLA Ph+ previamente tratados com pelo menos 1 TKI (imatinibe). Entre todos os pacientes tratados, 52,6% dos pacientes eram do sexo masculino, 65,8% eram brancos e 20,9% tinham 65 anos ou mais.

O desfecho primário de eficácia do estudo foi a taxa de resposta citogenética maior (MCyR) da Semana 24 em pacientes com LMC CP resistente a imatinibe previamente tratados com apenas 1 TKI anterior (imatinibe). Outros parâmetros de eficácia incluem as taxas cumulativas de resposta citogenética e molecular, tempo e duração das respostas citogenéticas e moleculares, resposta em mutações basais, transformação para AP/BP, sobrevida livre de progressão e SG para todas as coortes. Para pacientes com LMC AP e BP previamente tratados com pelo menos 1 TKI anterior (imatinibe), os desfechos adicionais foram respostas hematológicas cumulativas.

Os pacientes que ainda estavam recebendo Bosutinibe no final do estudo de Fase 1/2 e estavam se beneficiando do tratamento com Bosutinibe conforme julgado pelo investigador, bem como os pacientes que já tinham descontinuado o Bosutinibe como parte do estudo de Fase 1/2 e estavam em acompanhamento de longo prazo para sobrevida ou completaram o estudo de Fase 1/2, eram elegíveis para inscrição no estudo de extensão. Cada paciente permaneceu no estudo de extensão, seja em tratamento com Bosutinibe ou em acompanhamento de sobrevida de longo prazo, até o último paciente atingir 10 anos de acompanhamento, calculado a partir da data de sua primeira dose de Bosutinibe administrada no estudo de Fase 1/2.

Os desfechos de eficácia do estudo de extensão incluíram a duração das respostas citogenéticas e moleculares, transformação para AP/BP, sobrevida livre de progressão e SG.

As análises de eficácia incluíram dados deste estudo de extensão completo.

Pacientes com LMC CP

Resultados de eficácia a longo prazo para pacientes com LMC Ph+ CP previamente tratados com imatinibe e pelo menos 1 TKI adicional (acompanhamento mínimo de 120 meses, duração média do tratamento de 9 meses (intervalo: 0,23 a 164,28 meses) e 20,2% e 7,6% ainda em tratamento aos 60 e 120 meses, respectivamente) e os resultados para pacientes com LMC Ph+ CP previamente tratados apenas com imatinibe (acompanhamento mínimo de 120 meses, duração média do tratamento de 26 meses (intervalo: 0,16 a 170,49 meses) e 40,5% e 19,4% ainda em tratamento aos 60 e 120 meses, respectivamente) são apresentados na Tabela 6.

O MCyR na Semana 24 foi de 40,1% (IC de 95%: 34,1%, 46,3%) e 25,9% (IC de 95%: 18,1%, 35,0%) para pacientes com LMC Ph+ CP previamente tratados apenas com imatinibe e pacientes com LMC Ph+ CP previamente tratados com imatinibe e pelo menos 1 adicional, respectivamente. Após um acompanhamento mínimo de 60 meses para pacientes com LMC Ph+ CP previamente tratados apenas com imatinibe e 48 meses para pacientes com LMC Ph+ CP previamente tratados com imatinibe e pelo menos 1 adicional, MCyR cumulativo foi de 59,5% (IC de 95%: 53,3%, 65,5%) e 40,2% (IC de 95%: 31,0%, 49,9%), respectivamente. Alguns pacientes responderam inicialmente após esses respectivos acompanhamentos, conforme mostrado na Tabela 6 para o acompanhamento de 120 meses.

Pacientes com LMC AP e BP

Resultados de eficácia a longo prazo para pacientes com LMC Ph+ AP (acompanhamento mínimo de 120 meses, duração média do tratamento de 10 meses [intervalo: 0,10 a 156,15 meses] e 12,7% e 7,6% ainda em tratamento aos 60 e 120 meses, respectivamente) e BP (acompanhamento mínimo até 120 meses, duração média do tratamento de 2,8 meses [intervalo: 0,03 a 71,38 meses] e 3,1% e 0% ainda em tratamento aos 60 e 120 meses, respectivamente) estão presentes na Tabela 6.

A resposta hematológica completa (CHR) e a resposta hematológica geral (OHR [resposta hematológica maior + retorno à fase crônica (RCP)]) na Semana 48 para LMC AP foi de 30,6% (IC de 95%: 20,2, 42,5) e 56,9% (44,7, 68,6), respectivamente, e para LMC BP foi de 16,7% (IC de 95%: 8,3%, 28,5%) e 28,3% (17,5%, 41,4%), respectivamente.

Tabela 6. Resultados de eficácia em pacientes previamente tratados com LMC em fase crônica e avançada

Data da captura: Estudo de Fase 1/2 02 de outubro de 2015, Estudo de Extensão 02 de setembro de 2020.
Critérios de resposta citogenética: MCyR incluiu respostas citogenéticas completas [0% de metáfases Ph+ da medula óssea ou < 1% de células positivas de hibridização in situ fluorescente (FISH)] ou parciais (1%-35%). As respostas citogenéticas foram baseadas na porcentagem de metáfases Ph+ entre ≥ 20 células metafásicas em cada amostra de medula óssea. A análise FISH (≥ 200 células) pode ser usada para avaliações citogenéticas pós-basais se ≥ 20 metáfases não estiverem disponíveis. No estudo de extensão, CCyR foi imputado a partir de RMM se uma avaliação citogenética válida não estivesse disponível em uma data específica.
Critérios de resposta molecular: No Estudo de Fase 1/2, RMM/RM4 foi definido como ≤0,1/0,01% de transcrições BCR-ABL, conforme avaliado por um laboratório central (não em escala internacional). No estudo de extensão, os respondedores tiveram RMM/RM4 indicado no formulário de relato de caso, conforme avaliado por um laboratório local.
Abreviações: AP=fase acelerada; BP=fase blástica; Ph+=cromossomo Filadélfia positivo; CP=fase crônica; LMC=leucemia mieloide crônica; K-M=Kaplan-Méier; N/n=número de pacientes; N/A=não aplicável; N/R=não alcançado no seguimento mínimo; N/E=não estimável; IC=intervalo de confiança; MCyR=resposta citogenética principal; CCyR=resposta citogenética completa; CumInc=incidência cumulativa; RMM=resposta molecular principal; BCR-ABL=região de cluster de ponto de interrupção Abelson.
^a Inclui pacientes (N) com uma avaliação de linha de base válida para citogenética e pacientes que não são da China, África do Sul, Índia ou Rússia para molecular, pois as amostras não puderam ser exportadas para avaliação molecular nesses países. As análises permitem que os respondedores da linha de base que mantiveram a resposta após a linha de base sejam respondedores. Tempo mínimo de acompanhamento (tempo desde a primeira dose do último paciente até a data da captura de dados) de 120 meses.
^b Inclui pacientes (N) que obtiveram ou mantiveram a resposta.
^c Incluindo pacientes (N) que receberam pelo menos 1 dose de Bosutinibe.
^d Análise de incidência cumulativa ajustada para o risco competitivo de descontinuação do tratamento sem o evento.
^e Não analisado para grupos com número limitado.

A Sobrevida Global nas coortes CP, AP e BP é exibida graficamente na Figura 4.

Figura 4 - Estimativa Kaplan-Meier de Sobrevida Global (SG) em CP2L, CP3L, AP e BP

Com base nas informações clínicas limitadas do estudo de Fase 1/2, foi observada alguma evidência de atividade clínica em pacientes com mutações BCR-ABL (ver Tabela 7).

Tabela 7. Resposta por estado basal de mutação BCR-ABL na população avaliável de LMC CP: imatinibe e dasatinibe anteriores e/ou nilotinibe (terceira linha)

Data da captura: Estudo de Fase 1/2 02 de outubro de 2015, Estudo de Extensão 02 de setembro de 2020.
Nota: As mutações basais foram identificadas antes da primeira dose do medicamento em estudo do paciente.
Abreviações: BCR-ABL=região de cluster de ponto de interrupção Abelson; CP=fase crônica; LMC=leucemia mieloide crônica; MCyR=resposta citogenética principal; N/n=número de pacientes; Resp=respondedores; Aval=avaliado.
^a A porcentagem é baseada no número de pacientes com avaliação de mutação na linha de base.
^b A população avaliável inclui pacientes que tiveram uma avaliação de doença de base válida.
^c 2 pacientes tinham mais de 1 mutação nesta categoria.

Um paciente com a mutação E255V previamente tratado com nilotinibe obteve CHR como melhor resposta.

Testes in vitro indicaram que o Bosutinibe tinha atividade limitada contra a mutação T315I ou V299L. Portanto, não é esperada atividade clínica em pacientes com essas mutações.

Fase 4 Estudo clínico em LMC Ph+ previamente tratado com 1 ou mais TKI(s)

Um estudo multicêntrico de Fase 4 aberto, não randomizado, de braço único foi conduzido para avaliar a eficácia e segurança de 500 mg de Bosutinibe uma vez ao dia em pacientes com LMC resistente ou intolerante a TKI com coortes separadas para doença de CP, AP ou BP previamente tratados com 1 ou mais TKIs anteriores.

Houve 163 pacientes tratados com Bosutinibe neste estudo, incluindo 46 pacientes com LMC Ph+ CP e tratados previamente com 1 TKI anterior (imatinibe ou dasatinibe ou nilotinibe), 61 pacientes LMC Ph+ CP previamente tratados com 2 TKIs anteriores (imatinibe e/ou dasatinibe e /ou nilotinibe), 49 pacientes com LMC Ph+ CP tratados com 3 TKIs anteriores (imatinibe e dasatinibe e nilotinibe), 4 pacientes com LMC Ph+ AP previamente tratados com pelo menos 1 TKI (2 pacientes tratados com 2 TKIs prévios e 2 pacientes tratados com 3 TKIs prévios) e 3 pacientes com LMC Ph- tratados com pelo menos 1 TKI prévio. Entre todos os pacientes tratados, 54,0% dos pacientes eram do sexo masculino, 87,7% eram brancos e 38,0% tinham 65 anos ou mais.

O desfecho primário de eficácia foi MCyR cumulativo confirmado em 1 ano (Semana 52) em pacientes com LMC Ph+ CP previamente tratados com 1 ou 2 TKIs anteriores e pacientes com LMC Ph+ CP previamente tratados com 3 TKIs anteriores. Para pacientes com LMC AP e BP Ph+ com qualquer terapia anterior com TKI, o desfecho primário de eficácia foi a resposta hematológica global confirmada cumulativa (OHR [CHR + RCP]) em 1 ano (Semana 52). Outros parâmetros de eficácia em pacientes com LMC Ph+ CP incluem resposta citogenética e molecular cumulativa, duração das respostas citogenética e molecular, resposta em mutações basais, transformação para AP/BP, PFS e SG. Pontos finais adicionais na coorte Ph+ AP/BP incluem taxas cumulativas de respostas citogenéticas e moleculares, PFS e SG.

Pacientes com LMC CP

O desfecho primário da taxa cumulativa confirmada de MCyR (IC de 95%) em 1 ano (52 semanas) foi de 76,5% (66,9, 84,5) em pacientes tratados com 1 ou 2 TKIs anteriores e 62,2% (46,5, 76,2) em pacientes tratados com 3 TKIs anteriores.

Resultados de eficácia adicionais no encerramento do estudo, após um acompanhamento mínimo de 3 anos, em pacientes com LMC Ph+ CP tratados com 1 (duração mediana do tratamento 47,6 meses [intervalo: 0,9 a 50,1 meses] e 60,9% ainda em tratamento), 2 (duração mediana do tratamento 41,9 meses [intervalo: 0,4 a 48,9 meses] e 45,9% ainda em tratamento) e 3 (duração mediana do tratamento 20,0 meses (intervalo: 0,2 a 48,9 meses) e 38,8% ainda em tratamento) os TKIs anteriores são apresentados na Tabela 8.

Tabela 8. Resultados de eficácia em pacientes previamente tratados com LMC Ph+ em fase crônica

Data da captura: 23 de novembro de 2020.
Abreviações: Ph+=Philadelphia cromossoma positivo; CP=fase crônica; LMC=leucemia mieloide crônica; K-M=Kaplan Meier; N=número de pacientes; IC=intervalo de confiança; MCyR=resposta citogenética principal; CCyR=resposta citogenética completa; RMM=resposta molecular principal; RM⁴=≥ 4 log de redução nas transcrições de BCR-ABL da linha de base padronizada; RM^4,5=≥ 4,5 log de redução nas transcrições de BCR-ABL da linha de base padronizada.
Critérios MCyR cumulativos confirmados: A resposta é confirmada com 2 avaliações consecutivas com pelo menos 28 dias de intervalo. Para ser considerado um respondedor, o paciente deve ter mantido uma resposta inicial por pelo menos 52 semanas ou melhorado em relação à linha de base. Pacientes com resposta citogenética parcial (PCyR) na linha de base devem atingir CCyR no tratamento para serem contados como respondedores citogenéticos. Pacientes com pelo menos RMM e uma resposta molecular mais profunda do que a linha de base são contados como CCyR confirmado.
Critérios de resposta citogenética cumulativa: A resposta citogenética maior incluiu respostas citogenéticas completas [0% de metáfases Ph+ da medula óssea ou < 1% de células positivas de hibridização in situ fluorescente (FISH)] ou parciais (1%-35%). As respostas citogenéticas foram baseadas na porcentagem de metáfases Ph+ entre ≥ 20 células metafásicas em cada amostra de medula óssea. A análise FISH (≥ 200 células) pode ser usada para avaliar CCyR se ≥ 20 metáfases não estiverem disponíveis. Pacientes sem uma avaliação válida de medula óssea ou FISH e com pelo menos RMM são contados como CCyR.
Critérios de Resposta Molecular Cumulativa: RMM, RM4 e RM4,5 foram definidos como ≤ 0,1%, ≤ 0,01% e ≤ 0,0032% de razão BCR-ABL/ABL em escala internacional, respectivamente (correspondendo a ≥ 3, ≥ 4 e ≥ 4,5 log de redução da linha de base padronizada) com um mínimo de 10.000, 10.000 e 32.000 transcrições de ABL avaliadas pelo laboratório central, respectivamente.
^a Inclui pacientes (N) com uma avaliação de linha de base válida. Tempo mínimo de acompanhamento (tempo desde a primeira dose do último paciente até a data do instantâneo de dados) de 36 meses.
^b Inclui pacientes (N) que atingiram ou mantiveram a resposta.
^c Incluindo pacientes (N) que receberam pelo menos 1 dose de Bosutinibe.
^d Análise de incidência cumulativa ajustada para o risco competitivo de descontinuação do tratamento sem o evento.

A incidência cumulativa de RMM, RM⁴ e RM^4,5 ajustada para o risco competitivo de descontinuação do tratamento sem o evento é mostrada na Figura 5.

Figura 5 - Incidência Acumulada de Resposta Molecular (População Avaliável de CP)

As respostas moleculares alcançadas por linha de tratamento são mostradas na Tabela 9.

Tabela 9. Respostas moleculares alcançadas

Data da captura: 23 de novembro de 2020.
Abreviações: Ph+=Philadelphia cromossoma positivo; CP=fase crônica; LMC=leucemia mieloide crônica; N=número de pacientes; IC=intervalo de confiança; RMM=resposta molecular principal; RM=resposta molecular; RM⁴ = ≥ 4 log de redução nas transcrições de BCR-ABL da linha de base padronizada; RM^4,5 = ≥ 4,5 log de redução nas transcrições de BCR-ABL da linha de base padronizada.
^a Inclui pacientes (N) com uma avaliação de linha de base válida. Para serem considerados respondedores, os pacientes devem ter alcançado uma resposta melhorada desde a linha de base. Critérios de resposta molecular: RMM, RM⁴ e RM^4,5 foram definidos como ≤ 0,1%, ≤ 0,01% e ≤ 0,0032% de razão BCR-ABL/ABL em escala internacional, respectivamente (correspondendo a ≥ 3, ≥ 4 e ≥ 4,5 log redução da linha de base padronizada) com um mínimo de 10.000, 10.000 e 32.000 transcrições ABL avaliadas pelo laboratório central, respectivamente.

Em pacientes com CP, não houve progressão durante o tratamento para LMC AP ou BP.

Pacientes com LMC AP

Em pacientes com LMC Ph+ AP, a duração mediana do tratamento foi de 22,1 meses (intervalo: 1,6 a 50,1 meses), a OHR cumulativa confirmada em 1 ano (52 semanas) foi de 75,0% (IC de 95%: 19,4, 99,4), assim como a taxa cumulativa de CCyR, todos os 3 pacientes mantiveram seus CCyR no tratamento.

Resposta por Mutações BCR-ABL na linha de base

Dez pacientes na coorte CP tinham mutações na linha de base (A365V, E453K, E255K, E255V, Q252H, L298V [n=1 cada], Y253F e G250E [n=2 cada]). Um paciente na coorte CP tinha uma mutação F359I identificada no dia 8 do estudo. Um paciente na coorte AP tinha 2 mutações (F311L e L387F) na linha de base. Na coorte CP, entre os pacientes com mutações, foram observadas respostas moleculares em 4/11 (36,4%) pacientes, 1 paciente com mutação E255V atingiu RMM e 3 pacientes com F359I, Y253F e A365V, respectivamente, atingiram RM4,5. O paciente com mutações na coorte AP não obteve resposta.

Estudo de Bosutinibe 500 mg em LMC Ph+ CP recém-diagnosticada

Um estudo internacional, multicêntrico, randomizado, aberto, comparativo, de Fase 3, de eficácia e segurança foi realizado em pacientes recém-diagnosticados com LMC Ph+ (FC). Os pacientes foram randomizados a uma razão de 1:1 para o tratamento com Bosutinibe 500 mg uma vez ao dia ou imatinibe 400 mg uma vez ao dia.

O objetivo primário do estudo foi comparar a CCyR em 1 ano em pacientes com LMC (FC) que receberam Bosutinibe, em comparação com aqueles que receberam imatinibe. Os objetivos secundários de eficácia foram estimar a resposta molecular maior (RMM) em 1 ano, estimar a duração da CCyR, a resposta hematológica completa (RHC) e a RMM, bem como estimar o tempo para transformação em fase acelerada/fase blástica (FA/FB). A resposta citogenética completa foi definida como a ausência de metáfases Ph+ na análise das bandas cromossômicas de ≥20 metáfases derivadas do aspirado da medula óssea ou <1% de células positivas da hibridização fluorescente in situ (medula óssea ou sangue periférico) com ≥200 células analisadas. A resposta molecular maior foi definida como ≤0,1% de BCR-ABL (correspondente a uma redução de log ≥3 a partir do valor inicial padronizado) com um mínimo de 3000 transcrições ABL, conforme avaliado pelo laboratório central.

Um total de 250 pacientes randomizados para receber Bosutinibe e 252 pacientes randomizados para receber imatinibe constituíram a população com intenção de tratar (ITT). A randomização dos pacientes foi estratificada pelo score de Sokal e região geográfica. O score de Sokal é baseado na idade do paciente, contagem de plaquetas, porcentagem de célula blástica e tamanho do baço (medido por centímetros abaixo da margem costal). Os grupos de risco prognóstico são definidos como baixo risco (score de Sokal <0,8), risco intermediário (Sokal 0,8-1,2) e alto risco (Sokal >1,2).

As características basais foram bem equilibradas entre os 2 grupos de tratamento no que diz respeito à idade (a idade mediana foi de 48 anos para o grupo do Bosutinibe e de 47 anos para o grupo do imatinibe com 11,6% e 10,7% dos pacientes com 65 anos ou mais, respectivamente); gênero (mulheres 40,4% e 46,4%, respectivamente); e raça (caucasiana 64,0% e 65,1%, asiática 26,0% e 22,6%, negra ou afro-americana 0,8% e 1,2% e outras 9,2% e 11,1%, respectivamente). Na avaliação inicial, a distribuição das pontuações de risco de Sokal foi semelhante nos grupos de tratamento com Bosutinibe e imatinibe (baixo risco: 35,2% e 35,3%; risco intermediário 46,8% e 46,8%; alto risco: 18,0% e 17,9%, respectivamente).

Aos 48 meses, 61,7% dos pacientes randomizados para o braço do Bosutinibe e 68,5% dos pacientes randomizados para o grupo do imatinibe ainda estavam recebendo tratamento de primeira linha. Os pacientes tratados com Bosutinibe foram descontinuados após o Mês 60 e os pacientes tratados com imatinibe foram descontinuados após o Mês 48.

Ao final do estudo, as descontinuações devido à progressão da doença (falha do tratamento) no braço de Bosutinibe foram de 5,6%, em comparação a 13,9% no braço de imatinibe. Em contraste, descontinuações devido a eventos adversos relacionados ao medicamento foram de 25,0% no braço do Bosutinibe, em comparação a 7,6% no braço do imatinibe.

Os resultados de eficácia estão apresentados na Tabela 10. O estudo não demonstrou que CCyR em 1 ano era diferente quando o braço de Bosutinibe (70% [IC de 95%, 64,3%, 75,7%]) foi comparado ao braço de imatinibe (68% [IC de 95%, 62,1%, 73,6%]) na população ITT (valor p bilateral=0,601).

A RMM em um ano foi numericamente maior quando o braço de Bosutinibe (38,0%, [IC de 95%, 32,0%, 44,0%]) foi comparado ao braço de imatinibe (25,4% [IC de 95%, 20,0%, 30,8%]) na população ITT (valor p bilateral=0,002). Além disso, a taxa de RM4 (ou seja, ≤0,01% de BCR-ABL com um mínimo de 8100 transcrições ABL) em um ano foi de 10,8% (27 pacientes) no braço de Bosutinibe versus 3,2% (8 pacientes) no braço de imatinibe. A eficácia de Bosutinibe foi consistentemente demonstrada para RMM em um ano, em diferentes subgrupos, incluindo idade, gênero e valor inicial.

Tabela 10. Resultados de eficácia em pacientes recém-diagnosticados com LMC em fase crônica (dados de 12 meses e do final do estudo)

RESPRT_M12 - 08MAR16 15:15 (RMM no ano 1); RESPRT_M60 - 08MAR16 15:15 (RMM, CCyR no ano 5);
RESPRT_CUMANY - 24NOV15 4:17 (CCyR, RMM cumulativas);
COMPRISK4_TCYTO_DISCALLRSN_SUBDIST_U - 06APR17 11:20 (tempo para CCyR);
COMPRISK4_TMOLSEN_DISCALLRSN_SUBDIST_U - 06APR17 11:20 (tempo para RMM).

Abreviações: CCyR = resposta citogenética completa; IC = intervalo de confiança; RMC = resposta molecular completa; RMM = resposta molecular maior, RM4 = redução de ≥4,0 log nos níveis de transcrição BCR-ABL; n = número de pacientes.
^a As análises foram estratificadas pelo grupo de risco de Sokal (baixo, intermediário, alto) e região, a menos que um teste não estratificado fosse mais adequado.
^b Taxa de resposta (IC de 95%).
^c Os valores p fornecidos são somente descritivos.
^d Razão de riscos (IC de 95%) de um modelo estratificado de riscos subdistribucionais proporcionais e valor p de um teste de Gray estratificado para comparações exploratórias das curvas de incidência cumulativa (Bosutinibe versus imatinibe) ajustando para o risco concorrente de descontinuação do tratamento sem o evento.

A taxa de RMM no Mês 3 foi de 4,4% (IC de 95%: 1,9%, 6,9%) versus 1,6% (IC de 95%: 0,0%, 3,1%), no Mês 6 foi de 22,8% (IC de 95%: 17,6%, 28,0%) versus 9,5% (IC de 95%: 5,9%, 13,1%) e no Mês 9 foi de 31,2% (IC de 95%: 25,5%, 36,9%) versus 16,3% (IC de 95%: 11,7%, 20,8%) para o grupo de tratamento com Bosutinibe em comparação ao grupo de tratamento com imatinibe, respectivamente.

A duração mediana do CCyR não foi atingida em nenhum grupo do tratamento. A probabilidade de Kaplan-Meier de manter uma CCyR após quatro anos (Semana 192) foi de 92,9% (IC de 95%: 87,8%, 95,9%) para o grupo de tratamento com Bosutinibe e 88,9% (IC de 95%: 83,2%, 92,7%) para o grupo de tratamento com imatinibe.

A duração mediana da RMM não foi atingida em nenhum grupo de tratamento. A probabilidade de Kaplan-Meier de manter uma RMM em três anos (semana 144) foi de 94,7% (IC de 95%: 89,6%, 97,3%) para o grupo de tratamento com Bosutinibe e 98,0% (IC de 95%: 93,8%, 99,3%) para o grupo de tratamento com imatinibe.

Observa-se que as taxas de três anos estão aqui referenciadas porque a maioria dos participantes de recebendo imatinibe atingiu a primeira RMM após um ano de tratamento.

A transformação para a fase acelerada (FA) ou fase blástica (FB) durante o tratamento em estudo ocorreu com menor frequência (n=5; 2,0%) do que nos pacientes tratados com imatinibe (n=12; 4,8%). Um total de 15 pacientes (6,0%) no braço de Bosutinibe comparado aos 15 pacientes (6,0%) no braço de imatinibe teve um evento fatal durante o estudo. A SG mediana não foi atingida em nenhum braço de tratamento. As estimativas de Kaplan-Meier de SG em quatro anos para os pacientes tratados com Bosutinibe e imatinibe foram de 94,7% (IC de 95%: 90,8%, 96,9%) e 93,8% (IC de 95%: 89,9%, 96,2%), respectivamente. A estimativa de Kaplan-Meier de SG em cinco anos para os pacientes recebendo Bosutinibe foi de 94,1% (IC de 95%: 90,1%, 96,5%).

Referências Bibliográficas

1. Cortes JE, Kim DW, Kantarjian HM, Brümmendorf TH, Dyagil I, Griskevicius L, Malhotra H, Powell C, Gogat K, Countouriotis AM, Gambacorti-Passerini C. Bosutinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: results from the BELA trial. J Clin Oncol. 2012 Oct 1;30(28):3486-92. doi: 10.1200/JCO.2011.38.7522. Epub 2012 Sep 4. PMID: 22949154; PMCID: PMC4979199.
2. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, Mauro MJ, Chuah C, Kim DW, Dyagil I, Glushko N, Milojkovic D, le Coutre P, Garcia-Gutierrez V, Reilly L, Jeynes-Ellis A, Leip E, Bardy-Bouxin N, Hochhaus A, Brümmendorf TH. Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial. J Clin Oncol. 2018 Jan 20;36(3):231-237. doi: 10.1200/JCO.2017.74.7162. Epub 2017 Nov 1. PMID: 29091516; PMCID: PMC5966023.
3. Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, Mauro MJ, Chuah C, Kim DW, Milojkovic D, le Coutre P, Garcia-Gutierrez V, Crescenzo R, Mamolo C, Reisman A, Hochhaus A, Brümmendorf TH; BFORE Study Investigators. Patient-reported outcomes in the phase 3 BFORE trial of bosutinib versus imatinib for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia. J Cancer Res Clin Oncol. 2019 Jun;145(6):1589-1599. doi: 10.1007/s00432-019-02894-3. Epub 2019 Apr 15. PMID: 30989330.
4. Gambacorti-Passerini C, Kantarjian HM, Kim DW, Khoury HJ, Turkina AG, Brümmendorf TH, Matczak E, Bardy-Bouxin N, Shapiro M, Turnbull K, Leip E, Cortes JE. Long-term efficacy and safety of bosutinib in patients with advanced leukemia following resistance/intolerance to imatinib and other tyrosine kinase inhibitors. Am J Hematol. 2015 Sep;90(9):755-68. doi: 10.1002/ajh.24034. Epub 2015 Jun 1. PMID: 26040495; PMCID: PMC5132035.
5. Carlo Gambacorti-Passerini, Jorge E. Cortes, Jeff H. Lipton, Hagop M. Kantarjian, Dong-Wook Kim, Philippe Schafhausen, Rocco Crescenzo, Nathalie Bardy-Bouxin, Mark Shapiro, Kay Noonan, Eric Leip, Liza DeAnnuntis, Tim H. Brümmendorf, H. Jean Khoury. Safety and efficacy of second-line bosutinib for chronic phase chronic myeloid leukemia over a five-year period: final results of a phase I/II study. Haematologica 2018;103(8):1298-1307; https://doi.org/10.3324/haematol.2017.171249.
6. im H Brümmendorf, Carlo Gambacorti-Passerini, Camille Abboud, Justin M. Watts, Gianantonio Rosti, Alexander Russell-Smith, Andrea Viqueira, Arlene Reisman, Frank Giles, Andreas Hochhaus; Maintenance of Health-Related Quality of Life in the Phase 4 BYOND Study of Bosutinib for Pretreated Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia. Blood 2019; 134 (Supplement_1): 4157. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2019- 124344.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Bosutinibe pertence a uma classe farmacológica de medicamentos conhecidos como inibidores da quinase. O Bosutinibe inibe a quinase anormal de BCR-ABL que promove a LMC. Estudos de modelagem indicam que o Bosutinibe liga o domínio da quinase de BCR-ABL. O Bosutinibe também é um inibidor das quinase da família Src, incluindo Src, Lyn e Hck. O Bosutinibe inibe minimamente o receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e c-Kit.

Em estudos in vitro, o Bosutinibe inibe a proliferação e a sobrevivência de linhagens celulares estabelecidas da LMC, das linhas celulares da LLA Ph+ e das células primárias primitivas da LMC dos doentes. O Bosutinibe inibiu 16 de 18 formas resistentes ao imatinibe do BCR-ABL expresso em linhas celulares mieloides murinas. O tratamento com Bosutinibe reduziu o tamanho dos tumores de LMC em camundongos glabros e inibiu o crescimento de tumores mieloides murinos que expressam formas do BCR-ABL resistentes ao imatinibe. O Bosutinibe também inibe receptores de tirosina quinase c-Fms, receptores Epha e B, as quinases da família Trk, as quinases da família Axl, as quinases da família Tec, alguns membros da família ErbB, não receptores de tirosina quinase Csk, as quinases serina/treonina da família Ste20 e duas quinases de proteínas dependentes de calmodulina.

Prolongamento de QT

O efeito da administração de Bosutinibe 500 mg no intervalo QT corrigido (QTc) foi avaliado em um estudo aberto, randomizado, de dose única, duplo-cego (com relação ao Bosutinibe), cruzado, controlado por placebo e moxifloxacina em 60 participantes saudáveis.

Os dados desse estudo indicam que o Bosutinibe não prolonga o intervalo QTc em participantes saudáveis com a dose recomendada de 500 mg por dia com alimentos e em condições que geram concentrações plasmáticas supraterapêuticas. Após a administração de uma dose oral única de 500 mg de Bosutinibe (dose terapêutica) e 500 mg de Bosutinibe com 400 mg de cetoconazol (para atingir concentrações supraterapêuticas de Bosutinibe) em participantes saudáveis, o limite superior do intervalo de confiança (IC) unilateral de 95% em torno da alteração média do QTc foi inferior a 10 ms em todos os timepoints pós-dose. A média máxima (IC de 95% unilateral) da alteração do QTc (valor basal e ajustado ao controle) foi de 2,56 (0,54; 4,57) ms para o grupo do Bosutinibe e 4,48 (2,14; 6,82) ms para o grupo do Bosutinibe mais cetoconazol. Não houve prolongamento do intervalo QT >450 ms ou aumento de QTc >30 ms em relação à avaliação inicial no grupo do Bosutinibe ou no grupo do Bosutinibe mais cetoconazol.

Em um estudo em indivíduos com insuficiência hepática, foi observada uma frequência crescente de prolongamento do QTc > 450 ms com função hepática em declínio. No estudo clínico de Fase 1/2 em pacientes com leucemias Ph+ previamente tratadas e tratadas com 500 mg de Bosutinibe, foi observado um aumento de QTcF > 60 ms em relação ao valor basal em 9 (1,6%) de 570 pacientes. No estudo clínico de Fase 3 em pacientes com LMC de CP recém-diagnosticada tratados com 400 mg de Bosutinibe, não houve pacientes no grupo de tratamento com Bosutinibe (N=268) com um aumento de QTcF > 60 ms em relação à linha de base. No estudo clínico de Fase 3 em pacientes com LMC Ph+ CP recém-diagnosticada tratados com 500 mg de Bosutinibe, foi observado um aumento de QTcF > 60 ms a partir da linha de base em 2 (0,8%) de 248 pacientes recebendo Bosutinibe. No estudo clínico de Fase 4 em pacientes com LMC Ph+ previamente tratados com 1 ou mais TKI(s) tratados com 500 mg de Bosutinibe (N=163), não houve pacientes com aumento do QTcF > 60 ms em relação à linha de base. Um potencial pró-arrítmico do Bosutinibe não pode ser descartado.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de uma dose única de Bosutinibe (500 mg) com alimentos em participantes saudáveis, a biodisponibilidade absoluta foi de 34%. A absorção foi relativamente lenta, com um tempo mediano até o pico de concentração (tmáx) atingido após 6 horas. O valor médio (DP) de Cmáx foi de 90 (24) ng/mL e a AUC média foi de 2060 (448) ng•h/mL após uma dose única de Bosutinibe (400 mg) com alimentos; e o valor médio (DP) da Cmáx foi de 112 (29) ng/mL e a AUC média (DP) foi de 2740 (790) ng•h/mL após uma dose única de Bosutinibe (500 mg) com alimentos em indivíduos saudáveis, respectivamente. O Bosutinibe exibe aumentos proporcionais à dose em AUC e em Cmáx na faixa de variação de dose de 200 mg a 800 mg. Os alimentos aumentaram a Cmáx do Bosutinibe em 1,8 vez e 1,7 vez a ASC do Bosutinibe em comparação ao estado em jejum. O valor médio (DP) da Cmáx foi de 146 (20) ng/mL e a AUCtau média (DP) foi de 2720 (442) ng•h/mL após 15 dias de administração de Bosutinibe em comprimidos (400 mg) com alimentos; e o valor médio (DP) da Cmáx foi de 200 (12) ng/mL e a média (DP) da AUCtau foi de 3650 (425) ng•h/mL após 15 de dosagem diária de Bosutinibe comprimidos (500 mg) com alimentos em pacientes com LMC.

O Bosutinibe exibe solubilidade aquosa dependente de pH in vitro. O lansoprazol diminui a exposição ao Bosutinibe.

Distribuição

Após a administração intravenosa de uma única dose de 120mg de Bosutinibe a indivíduos saudáveis, o Bosutinibe apresentou um volume de distribuição médio (DP) de 2441 (796) L, sugerindo que o Bosutinibe é extensivamente distribuído aos tecidos extravasculares. O Bosutinibe estava altamente ligado às proteínas plasmáticas humanas in vitro (94%) e ex vivo em participantes saudáveis (96%), e a ligação não era dependente de concentração.

Metabolismo

Estudos in vitro e in vivo indicaram que o Bosutinibe (composto original) é submetido a um metabolismo predominantemente hepático no ser humano. Após a administração de doses únicas ou múltiplas de Bosutinibe (400 mg ou 500 mg) em humanos, os principais metabólitos circulantes pareceram ser o Bosutinibe oxideclorado (M2) e N-desmetilado (M5), com N-óxido de Bosutinibe (M6) como metabólito circulante secundário.A exposição sistêmica do metabólito N-desmetilado foi de 25% do composto original, enquanto o metabólito oxideclorado foi 19% do composto original. Os 3 metabólitos apresentaram uma atividade ≤5% da atividade do Bosutinibe num ensaio de proliferação, independente da fixação, dos fibroblastos transformados em Src. Nas fezes, o Bosutinibe e o Bosutinibe N-desmetil foram os principais componentes relacionados ao medicamento. Estudos in vitro com microssomos hepáticos humanos indicaram que a principal isoenzima do citocromo 450 (CYP) envolvida no metabolismo do Bosutinibe é a CYP3A4. Nenhum metabolismo do Bosutinibe foi observado com CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A5. Enzimas mono-oxigenase contendo flavina (FMO1, FMO3 e FMO5) são capazes de metabolizar o Bosutinibe no seu metabólito de N-óxido.

Eliminação

Em 14 indivíduos saudáveis que receberam uma dose IV única (120 mg) de Bosutinibe, a média da semi-vida(t½) de eliminação da fase terminal foi de 35,5 (8,5) horas e a e a média da depuração (Cl) foi de 63,6 (14,1) L/h. Em 6 participantes saudáveis do sexo masculino que receberam uma dose oral única de Bosutinibe [14C] radiomarcado, uma média de 94,6% da radioatividade total administrada foi recuperada em nove dias; as fezes (91,3% da dose) foram a principal via de excreção, com 3,29% da dose recuperada na urina. A excreção foi rápida, com 75% da dose recuperada dentro de 96 horas. A excreção de Bosutinibe inalterado na urina foi baixa, com aproximadamente 1% da dose administrada, em indivíduos saudáveis.

Populações especiais

Insuficiência hepática

Em um estudo de dose oral única, o Bosutinibe (200 mg) administrado com alimentos foi avaliado em uma coorte de 18 indivíduos com insuficiência hepática não LMC (classes A, B e C de Child-Pugh) e nove indivíduos saudáveis correspondentes. A Cmáx de Bosutinibe no plasma aumentou 2,4 vezes, 2 vezes e 1,5 vez, respectivamente, nas classes A, B e C de Child-Pugh; e a AUC de Bosutinibe no plasma aumentou 2,3 vezes, 2 vezes e 1,9 vez, respectivamente. A t½ do Bosutinibe aumentou em pacientes com insuficiência hepática, em comparação aos participantes saudáveis.

Insuficiência renal

Em um estudo de insuficiência renal dedicado, uma dose única de 200 mg de Bosutinibe foi administrada com alimentos a 26 indivíduos sem LMC com insuficiência renal leve, moderada ou grave e a oito voluntários saudáveis correspondentes. A insuficiência renal foi baseada na CLCr (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) <30 mL/min (insuficiência renal grave), 30≤ CLCr ≤50 mL/min (insuficiência renal moderada) ou 50 < CLCr ≤80 mL/min (insuficiência renal leve). Os indivíduos com insuficiência renal moderada e grave tiveram um aumento da AUC em relação aos voluntários saudáveis de 35% e 60%, respectivamente. A exposição ao Bosutinibe não aumentou nos indivíduos com insuficiência renal leve. A meia-vida do Bosutinibe em indivíduos com insuficiência renal foi similar à meia-vida em participantes saudáveis.

Dados de segurança pré-clínicos

O Bosutinibe foi avaliado em estudos de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, toxicidade reprodutiva e fototoxicidade.

O Bosutinibe não teve efeitos sobre as funções respiratórias. Em um estudo do sistema nervoso central (SNC), ratos tratados com Bosutinibe apresentaram uma diminuição do tamanho da ninhada e marcha prejudicada. Não foi estabelecido nenhum nível sem efeitos observáveis (NOEL) para o tamanho da ninhada, porém, o NOEL relativo a alteração na marcha ocorreu com exposições de aproximadamente 11 vezes a exposição humana resultante da dose clínica de 400 mg e 8x a exposição humana resultante da dose clínica de 500 mg (com base na Cmáx não ligada nas respectivas espécies). A atividade do Bosutinibe in vitro em ensaios do gene humano relacionado ao éter-a-go-go (hERG) sugeriu um potencial para prolongamento da repolarização ventricular cardíaca (intervalo QTc). Em um estudo oral de Bosutinibe em cães, o Bosutinibe não produziu alterações na pressão arterial, arritmias ventriculares ou atriais ou anormais, ou prolongamento do intervalo PR, QRS ou QTc do eletrocardiograma (ECG) a exposições de até 3x a exposição humana resultante da dose clínica de 400 mg e 2x a exposição humana resultante da dose clínica de 500 mg (com base na Cmáx não ligada nas respectivas espécies).

Observou-se um aumento atrasado na frequência cardíaca. Em um estudo intravenoso realizado em cães, foram observados aumentos transitórios na frequência cardíaca e diminuição da pressão arterial, assim como um prolongamento mínimo do intervalo QTc (<10 ms), com exposições variando de aproximadamente 5,8x a 20x a exposição humana resultante da dose clínica de 400 mg e 4.2x a 14,6 vezes a exposição humana resultante da dose clínica de 500 mg (com base na Cmáx não ligada nas respectivas espécies). A relação entre os efeitos observados e o tratamento com o medicamento foi inconclusiva.

Estudos de toxicidade de dose repetida em ratos de até seis meses de duração e em cães de até nove meses de duração revelaram que o sistema gastrointestinal foi o órgão-alvo primário de toxicidade do Bosutinibe. Os sinais clínicos de toxicidade incluíram alterações fecais e foram associados à diminuição do consumo de alimentos e à perda de peso corporal, o que, ocasionalmente, levou a óbitos ou eutanásia eletiva. As comparações de exposição indicam que as exposições que não causaram efeitos adversos nos estudos de toxicidade de seis e nove meses em ratos e cães, respectivamente, foram similares à exposição humana resultante de uma dose clínica de 400 ou 500 mg (com base na AUC não ligada nas respectivas espécies).

Estudos de genotoxicidade em sistemas in vitro em bactérias e em sistemas in vitro e in vivo em mamíferos com e sem ativação metabólica não revelaram nenhuma evidência de potencial mutagênico do Bosutinibe.

Em um estudo de fertilidade em ratos, a fertilidade foi levemente reduzida em machos tratados com Bosutinibe, enquanto foi observado que as fêmeas tratadas com Bosutinibe tiveram aumento de reabsorções embrionárias e reduções nos implantes e embriões viáveis. Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, foram observados números reduzidos de filhotes nascidos, maior incidência de perda total da ninhada e diminuição do crescimento da prole após o nascimento. Em um estudo de toxicidade de desenvolvimento em coelhos a uma dosagem materna tóxica, foram observadas anomalias fetais (esterno fundido e dois fetos tiveram várias observações viscerais), e uma pequena diminuição no peso corporal fetal. Um estudo em ratas lactantes demonstrou excreção de radioatividade derivada de Bosutinibe no leite materno em níveis suficientes para permitir concentrações mensuráveis no plasma de filhotes em amamentação.

O Bosutinibe demonstrou absorver luz na faixa de variação de UV-B a UV-A e é distribuído na pele e no trato uveal de ratos pigmentados. No entanto, o Bosutinibe não demonstrou um potencial para fototoxicidade da pele ou dos olhos em ratos pigmentados expostos ao Bosutinibe na presença de radiação UV em exposições ao Bosutinibe de até, pelo menos, 3,0x a 2,2x a exposição humana resultante da dose clínica de 400 ou 500 mg, respectivamente (com base na Cmáx não ligada nas respectivas espécies).

O Bosutinibe não foi carcinogênico em ratos nem em camundongos transgênicos. O estudo de carcinogenicidade em ratos com duração de dois anos foi conduzido com doses de até 25 mg/kg de Bosutinibe em machos e 15 mg/kg em fêmeas. As exposições a essas doses foram aproximadamente 1,5 vez (machos) e 3,1 vezes (fêmeas) a exposição humana na dose de 400 mg e 1,2 vez (machos) e 2,4 vezes (fêmeas) em humanos na dose de 500 mg. O estudo de carcinogenicidade em camundongos transgênicos RasH2 com duração de 6 meses foi conduzido em doses de Bosutinibe de até 60 mg/kg. A exposição a essa dose foi 11,9 vezes a exposição humana na dose de 400 mg e 9,3 vezes a exposição humana na dose de 500 mg.

Bosulif^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Bosulif^® 100 mg: Após aberto, válido por 135 dias.
Bosulif^® 400 mg: Após aberto, válido por 45 dias.
Bosulif^® 500 mg: Após aberto, válido por 30 dias.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

• Bosulif^® 100 mg: comprimido revestido biconvexo, amarelo, oval, impresso “Pfizer” em um lado e “100” no outro lado.
• Bosulif^® 400 mg: comprimido revestido biconvexo, laranja, oval, impresso “Pfizer” em um lado e “400” no outro lado.
• Bosulif^® 500 mg: comprimido revestido biconvexo, vermelho, oval, impresso “Pfizer” em um lado e “500” no outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS - 1.2110.0487

Farmacêutica Responsável:
Andrea T. Nichele
CRF-SP n° 44063

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