Bromazepam

Bromazepam é indicado para ansiedade, tensão e outras queixas somáticas ou psicológicas associadas à síndrome de ansiedade. É indicado também para o uso adjuvante no tratamento de ansiedade e agitação associadas a transtornos psiquiátricos, como transtornos do humor e esquizofrenia.

Os benzodiazepínicos são indicados apenas quando o transtorno submete o indivíduo a extremo desconforto e é grave ou incapacitante.

Bromazepam é contraindicado a pacientes com:

• Hipersensibilidade conhecida aos benzodiazepínicos ou a qualquer excipiente do produto;
• Insuficiência respiratória grave;
• Insuficiência hepática grave, uma vez que benzodiazepínicos podem desencadear encefalopatia hepática;
• Síndrome de apneia do sono.

Os comprimidos já apresentam o composto químico ativo.

Dose média para o tratamento de pacientes ambulatoriais

1,5 a 3 mg, até 3 vezes ao dia.

Casos graves, especialmente em hospital 

6 a 12 mg, 2 ou 3 vezes ao dia.

Os comprimidos devem ser tomados com um pouco de líquido não alcoólico.

A dose máxima diária, para adultos, é de 36 mg. Essas doses são recomendações gerais, e a dose deve ser estabelecida individualmente. O tratamento de pacientes ambulatoriais deve ser iniciado com doses baixas, aumentadas gradualmente, até se atingir a dose ideal.

Duração do tratamento

Para minimizar o risco de dependência, a duração do tratamento deve ser o mais breve possível.

O paciente deve ser reavaliado regularmente, e a necessidade de continuação do tratamento deve ser analisada, especialmente se o paciente estiver assintomático. O tratamento total geralmente não deve exceder o período de 8 a 12 semanas, incluindo a fase de descontinuação gradual do medicamento. Em certos casos, pode ser necessária a manutenção por tempo superior ao máximo recomendado. Entretanto, isso não deve ocorrer sem reavaliação especializada da condição do paciente.

Os pacientes devem ser avaliados regularmente no início do tratamento, com o objetivo de reduzir a dose e/ou a frequência da administração e evitar superdose devido ao acúmulo.

Instruções posológicas especiais

Uso pediátrico

Bromazepam é produto de uso adulto e usualmente não é indicado a crianças, mas se o médico julgar que o tratamento com Bromazepam é apropriado, a dose deve ser ajustada ao peso corporal da criança (cerca de 0,1 – 0,3 mg/kg de peso corporal).

Uso geriátrico

Pacientes idosos necessitam de doses menores, em razão de sensibilidade potencialmente elevada e variações individuais de farmacocinética.

Insuficiência hepática

Pacientes com insuficiência hepática grave não devem ser tratados com Bromazepam comprimidos. Pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada devem receber a menor dose possível.

Este medicamento não deve ser mastigado.

Descrição das reações adversas selecionadas da experiência pós-comercialização

Bromazepam é bem tolerado em doses terapêuticas.

Os seguintes efeitos indesejáveis, coletados durante a experiência póscomercialização, podem ocorrer:

Perturbações psiquiátricas

Confusão mental, desorientação, distúrbios emocionais e de humor. Esses fenômenos ocorrem predominantemente no início da terapia e normalmente desaparecem após a repetição das doses. Alterações na libido foram relatadas ocasionalmente.

Depressão

Depressão preexistente pode ser desmascarada durante a utilização de benzodiazepínicos.

Reações paradoxais

Como inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade, ilusões, raiva, pesadelos, alucinações, psicose, comportamentos inadequados, nervosismo, ansiedade, sonhos anormais, hiperatividade e outros efeitos adversos comportamentais, podem ocorrer. A ocorrência é mais provável em crianças e idosos do que em outras faixas etárias.

Dependência

Uso crônico (mesmo em doses terapêuticas) pode conduzir ao desenvolvimento de dependência física e psicológica. A descontinuação da terapia pode resultar em abstinência ou efeito rebote.

O abuso de benzodiazepínicos é mais comum em toxicodependentes de mais de uma droga.

Distúrbios do sistema nervoso

Sonolência, dores de cabeça, tontura, diminuição da prontidão, ataxia. Esses fenômenos ocorrem predominantemente no início da terapêutica e geralmente desaparecem após a repetição das doses.

Amnésia anterógrada pode ocorrer em doses terapêuticas, e o risco aumenta se houver a administração de doses mais elevadas. Efeitos amnésicos podem estar associados a comportamentos inapropriados.

Distúrbios oculares

Diplopia. Esse fenômeno ocorre predominantemente no início da terapia e, geralmente, desaparece após a repetição das doses.

Distúrbios gastrintestinais

Distúrbios gastrintestinais têm sido relatados ocasionalmente.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

Reações cutâneas têm sido relatadas ocasionalmente.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo

Fraqueza muscular. Esse fenômeno ocorre predominantemente no início da terapêutica e, geralmente, desaparece com doses repetidas.

Distúrbios gerais e condições de administração

Fadiga. Esse fenômeno ocorre predominantemente no início da terapêutica e, geralmente, desaparece após a repetição das doses.

Lesões, intoxicações e complicações de procedimentos

Existem relatos de quedas e fraturas em pacientes sob uso de benzodiazepínicos. O risco é maior em pacientes que recebem, concomitantemente, sedativos (incluindo bebidas alcoólicas) e em pacientes idosos.

Distúrbios respiratórios

Depressão respiratória.

Cardiopatias

Insuficiência cardíaca, incluindo parada cardíaca.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Sintomas

Os benzodiazepínicos geralmente causam sonolência, ataxia, disartria e nistagmo. A superdose raramente ocasiona risco à vida se o medicamento for ingerido isoladamente, mas pode levar à arreflexia, apneia, hipotensão, depressão cardiorrespiratória e ao coma. Se ocorrer coma, normalmente tem duração de poucas horas; porém, ele pode ser prolongado e cíclico, particularmente em pacientes idosos.

Os efeitos de depressão respiratória por benzodiazepínicos são mais sérios em pacientes com doença respiratória. Os benzodiazepínicos aumentam os efeitos de outros depressores do sistema nervoso central, incluindo o álcool.

Tratamento

Monitoramento dos sinais vitais e medidas de suporte devem ser instituídos conforme o estado clínico do paciente. Os pacientes podem necessitar especificamente de tratamento sintomático dos efeitos cardiorrespiratórios ou efeitos no sistema nervoso central.

Pode-se evitar absorção adicional utilizando-se um método apropriado como tratamento em 1 a 2 horas com carvão ativado. Se for utilizado carvão ativado, é imperativo proteger as vias aéreas de pacientes sonolentos. Em caso de ingestão mista, deve-se considerar a lavagem gástrica. Entretanto, esse procedimento não deve ser considerado uma medida de rotina.

Caso a depressão do sistema nervoso central seja grave, deve-se considerar o uso de flumazenil (Lanexate^®), um antagonista específico do receptor benzodiazepínico. Flumazenil deve ser administrado somente sob rigorosas condições de monitoramento. Flumazenil apresenta meiavida curta (cerca de uma hora). Portanto, os pacientes que receberem flumazenil precisarão de monitoramento após a diminuição dos seus efeitos. Flumazenil deve ser usado com extremo cuidado na presença de medicamentos que reduzem o limiar de convulsões (por exemplo, antidepressivos tricíclicos). Consulte a bula de flumazenil (Lanexat^®) para mais informações sobre o uso correto deste medicamento.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Interações farmacodinâmicas

Os efeitos adversos de Bromazepam como sedação e depressão cardiorespiratória também podem ocorrer quando coadministrado com qualquer depressor do sistema nervoso central, incluindo o álcool.

O álcool deve ser evitado em pacientes que utilizam Bromazepam. Vide item “Superdose: o que acontece se tomar uma dose do Bromazepam maior do que a recomendada?” para informações sobre outros depressores do sistema nervoso central, incluindo o álcool.

No caso de analgésicos narcóticos, pode ocorrer aumento do efeito euforizante, levando ao aumento da dependência.

Interações farmacocinéticas

Compostos que inibem enzimas hepáticas chave com ação oxidativa podem aumentar a atividade dos benzodiazepínicos. A administração concomitante de cimetidina, um inibidor de várias CYP e possivelmente do propranolol, pode prolongar a meia-vida de eliminação de Bromazepam por meio de uma redução substancial da depuração plasmática (clearance) (redução de 50% com cimetidina). A administração combinada com fluvoxamina, inibidora da CYP1A2, resulta em um aumento significativo da exposição ao Bromazepam (2,4 vezes a ASC – área sob a curva) e da meia-vida de eliminação (1,9 vezes).

O Bromazepam não afetou o metabolismo da antipirina, que é um marcador de substituição para atividade de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C e CYP3A. Além disso, o Bromazepam não induziu isoenzimas CYP450 importantes in vitro ao nível do mRNA; também não ativou receptores hormonais nucleares. Portanto, é improvável que o Bromazepam cause interações medicamentosas e farmacocinéticas com base na indução do CYP450.

Dependência

O uso de benzodiazepínicos e agentes similares pode levar ao desenvolvimento de dependência física e psicológica desses fármacos. O risco de dependência aumenta de acordo com a dose e a duração do tratamento. É maior também em pacientes com antecedentes de abuso de álcool ou drogas.

Portanto, Bromazepam deve ser usado com extrema cautela em pacientes com histórico de abuso de álcool ou drogas. O abuso tem sido mais comumente relatado em toxicodependentes de mais de uma droga.

Abstinência

Se houver desenvolvimento de dependência, a interrupção do tratamento será acompanhada de sintomas de abstinência, que podem consistir em cefaleia, diarreia, mialgia, extrema ansiedade, tensão, inquietação, confusão mental e irritabilidade. Em casos graves, os sintomas a seguir podem ocorrer: desrealização, despersonalização, hiperacusia, parestesias em extremidades, hipersensibilidade à luz, ruídos ou contato físico, alucinações ou convulsões.

Quando os benzodiazepínicos são usados, os sintomas de abstinência podem se desenvolver quando há substituição por um benzodiazepínico com meia-vida de eliminação consideravelmente mais curta.

Ansiedade rebote

Ansiedade rebote, uma síndrome transitória, em que há recidiva dos sintomas que levaram ao tratamento com Bromazepam em forma aumentada, pode ocorrer na abstinência ao tratamento e ser acompanhada por outras reações, incluindo alterações do humor, ansiedade ou distúrbios do sono e inquietação.

Como o risco de fenômenos de abstinência e rebote é maior após a descontinuação abrupta do tratamento, recomenda-se que as doses sejam reduzidas gradualmente.

Amnésia

Os benzodiazepínicos podem induzir amnésia anterógrada. Amnésia anterógrada pode ocorrer com doses terapêuticas elevadas (documentadas com 6 mg), havendo aumento do risco com doses maiores.

Duração do tratamento

Quando o tratamento for iniciado, pode ser útil informar ao paciente que a duração do tratamento é limitada e explicar precisamente como a dose deverá ser diminuída progressivamente. É importante que o paciente esteja ciente da possibilidade de aparecimento de fenômeno de rebote, que pode ocorrer durante a descontinuação do tratamento.

Uso concomitante do álcool/depressores do sistema nervoso central

O uso concomitante de Bromazepam com álcool e/ou depressores do sistema nervoso central deve ser evitado. Esse uso concomitante tem o potencial de aumentar os efeitos clínicos de Bromazepam, possivelmente incluindo sedação grave, depressão respiratória e/ou cardiovascular relevante clinicamente que podem resultar em coma e morte.

História médica de abuso de álcool ou drogas

Bromazepam deve ser utilizado com extrema precaução em pacientes com uma história clínica de uso de álcool ou drogas.

Tolerância

Alguma perda de resposta aos efeitos de Bromazepam pode se desenvolver após o uso repetido durante um período prolongado.

Os benzodiazepínicos não devem ser utilizados isoladamente para tratar depressão ou ansiedade associada à depressão (pode aumentar a possibilidade de suicídio nesses pacientes).

Os benzodiazepínicos não são recomendados para o tratamento primário de transtorno psicótico.

Grupos específicos de pacientes

Em pacientes com miastenia gravis, recomenda-se cuidado ao se prescrever Bromazepam, em razão da fraqueza muscular preexistente. Recomenda-se cuidado especial em pacientes com insuficiência respiratória crônica, por causa do risco de depressão respiratória.

Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, de deficiência Lapp de lactase ou má absorção glicose-galactose não devem tomar este medicamento pois contém lactose.

Insuficiência hepática

Os benzodiazepínicos podem desencadear episódios de encefalopatia hepática em pacientes com insuficiência hepática grave. Deve-se ter especial cuidado ao administrar Bromazepam a pacientes com insuficiência hepática leve a moderada.

Reações psiquiátricas e "paradoxais"

As reações paradoxais, como inquietação, agitação, irritabilidade, agressividade, ansiedade, delírio, raiva, pesadelos, alucinações, psicoses, comportamento inadequado e outros efeitos comportamentais adversos podem ocorrer quando utilizando benzodiazepínicos. Caso isso ocorra, o uso do medicamento deve ser descontinuado. Essas reações são mais propensas a ocorrer em crianças e em idosos.

Pacientes pediátricos

O uso em crianças é restrito ao tratamento de terror noturno (Vela, 1982), como medicação pré-anestésica (Shimoyama, 1990) ou no tratamento de convulsões parciais (Nakamigawa, 1989).

Pacientes idosos

Os efeitos farmacológicos dos benzodiazepínicos parecem ser maiores em pacientes idosos do que em pacientes mais jovens, mesmo em concentrações plasmáticas semelhantes de benzodiazepínicos, possivelmente devido a mudanças relacionadas à idade nas interações fármaco-receptor, mecanismos pós-receptor e função orgânica. Recomenda-se uma redução na dose para pacientes acima de 50 anos.

Não há contraindicação para o uso do medicamento em idosos. Entretanto, a dose deve ser reduzida a 50% da dose utilizada em adultos mais jovens e ajustada de acordo com a resposta individual, com a finalidade de evitar sedação excessiva (Reynolds, 1990; Ochs, 1987).

Aumento do risco de quedas e fraturas foi observado em pacientes idosos em uso de benzodiazepínicos.

Gestação e lactação

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A segurança de Bromazepam para uso durante a gravidez em humanos não está estabelecida.

Uma revisão de relatos espontâneos de eventos adversos não demonstra incidência superior à esperada em população com características semelhantes não tratadas. Vários estudos têm sugerido risco aumentado de malformações congênitas, associado ao uso de tranquilizantes menores (diazepam, meprobamato e clordiazepóxido) durante o primeiro trimestre da gestação. Devese evitar o uso de Bromazepam durante a gravidez, a não ser que não haja alternativa mais segura.

Ao prescrever Bromazepam a uma mulher com possibilidade de engravidar, o médico deve avisá-la para entrar em contato se quiser engravidar ou suspeitar de gravidez para descontinuar o medicamento.

A administração de Bromazepam nos três últimos meses de gravidez ou durante o trabalho de parto é permitida somente em caso de indicação médica absoluta, pois, em razão da ação farmacológica do produto, pode haver efeitos no neonato, como hipotermia, hipotonia e depressão respiratória moderada.

Além disso, recém-nascidos de mulheres que utilizaram benzodiazepínicos cronicamente nos últimos estágios da gestação podem ter desenvolvido dependência física e, em consequência, apresentar sintomas de abstinência no período pós-natal.

Lactação

Como os benzodiazepínicos são excretados no leite, lactantes não devem tomar Bromazepam.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Sedação, amnésia e fraqueza muscular podem prejudicar a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Esse efeito é potencializado se o paciente ingerir álcool.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Até o momento, não há informações de que Bromazepam possa causar doping.

Resultados de Eficácia

O tratamento com bromazepam na dose de 6 a 30 mg diária mostrou-se eficaz no tratamento de ansiedade e síndrome de ansiedade/neurose. ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7} Por causa de sua meia-vida longa, bromazepam pode ser utilizado em dose única diária.9 Bromazepam tem sido indicado no tratamento de neurose ansiosa em pacientes que não respondem ao diazepam ou clordiazepóxido.⁵

Bromazepam é eficaz na redução de sintomas cardiovasculares e gastrintestinais psicossomáticos.^{10, 11}

Bromazepam mostrou-se benéfico no tratamento de fobia e sintomas obsessivos.¹² No tratamento de ansiedade generalizada, o tratamento que utiliza 3 mg de bromazepam, duas vezes ao dia, foi similar ao tratamento que utiliza alprazolam 0,5 mg, duas vezes ao dia.⁸ Do mesmo modo, o tratamento para ansiedade que utiliza bromazepam foi similar ao tratamento que utiliza buspirona .¹³

Diversos estudos mostraram que bromazepam é tão eficaz quanto diazepam no tratamento de neuroses de ansiedade^{1, 2, 4, 14} e também no tratamento de ansiedade pré-operatória.¹⁵ Bromazepam é tão eficaz quanto lorazepam no tratamento de ansiedade generalizada e resulta em menos efeitos adversos, o que favorece a adesão ao tratamento.¹⁶

Referências Bibliográficas

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Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

As ações centrais de benzodiazepínicos são mediadas através de uma melhora da neurotransmissão GABAérgica em sinapses inibitórias. Na presença de benzodiazepínicos, a afinidade do receptor GABA pelo neurotransmissor é aumentada através da modulação alostérica positiva, resultando em uma ação aumentada do GABA liberado nos canais póssinápticos transmembrana de íon cloreto. Doses baixas de Bromazepam reduzem seletivamente a tensão e a ansiedade. Em doses elevadas, aparecem as propriedades sedativas e relaxantes musculares. A ação de Bromazepam começa cerca de 20 minutos depois da sua administração.

Farmacocinética

Absorção

Bromazepam é rapidamente absorvido e as concentrações plasmáticas máximas são atingidas duas horas após a administração oral. A biodisponibilidade absoluta de bromazepam dos comprimidos de Bromazepam é de 60 Alimentos podem reduzir a biodisponibilidade de bromazepam, entretanto, sua relevância clínica não foi estabelecida. Durante a administração de doses múltiplas de bromazepam, a extensão da absorção permanece constante; as concentrações previstas no estado de equilíbrio são observadas e confirmam a cinética linear para o fármaco. As concentrações previstas no estado de equilíbrio são observadas e confirmam a cinética linear para o fármaco. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são atingidas em cerca de 5 – 9 dias. Após doses orais múltiplas de 3 mg administradas três vezes por dia, a concentração máxima medida de bromazepam no estado de equilíbrio foi de120 ng/ml, o que é de 3 a 4 vezes superior ao observado após uma dose única de 3 mg.

Distribuição

Após absorção, bromazepam é rapidamente distribuído no corpo. Em média, 70% de bromazepam é ligado às proteínas plasmáticas por interação hidrofóbica e os ligantes são albumina e ácido α1-glicoproteína. Seu volume de distribuição é cerca de 50 litros.

Metabolismo e eliminação

Bromazepam é extensivamente metabolizado no fígado. Nenhum metabólito com uma meiavida mais longa que a do fármaco de origem é formado. Do ponto de vista quantitativo, predominam dois metabólitos: 3-hidroxi-bromazepam (menos ativo que bromazepam) e 2-(2- amino-5-bromo-3-hidroxibenzoil) piridina (inativo). Bromazepam é metabolizado, pelo menos em parte, através de citocromo P450 (CYP450). No entanto, as isoenzimas CYP específicas envolvidas não foram identificadas. Ainda assim, observações que um forte inibidor de CYP3A4 (itraconazol) e um inibidor moderado de CYP2C9 (fluconazol) não resultaram em nenhum efeito sobre a farmacocinética de bromazepam sugerem que estas isoenzimas não estão envolvidas de uma forma mais extensa no metabolismo deste fármaco. A pronunciada interação com a fluvoxamina indica a coparticipação da CYP1A2.

Bromazepam apresenta meia-vida de eliminação de, aproximadamente, 20 horas e a depuração plasmática (clearance) é cerca de 40mL/min. O metabolismo é a via principal de eliminação do fármaco. A recuperação urinária de bromazepam intacto é somente 2% e de conjugados glicuronados do 3-hidroxi-bromazepam e da 2-(2-amino-5-bromo-3-hidroxibenzoil) piridina é de27% e 40% da dose administrada, respectivamente.

Farmacocinética em populações especiais

População geriátrica

Pacientes idosos podem ter concentrações máximas significativamente mais elevadas, menor volume de distribuição, fração livre sérica aumentada, menor depuração e, portanto, também uma meia-vida de eliminação prolongada. Isso indica que as concentrações de bromazepam no estado de equilíbrio, a qualquer taxa de dosagem administrada, serão em média quase duas vezes mais elevadas em um indivíduo idoso, em comparação a um indivíduo mais jovem.

Insuficiência renal

Nenhum estudo formal de farmacocinética foi realizado e nenhum dado farmacocinético populacional foi coletado em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

Nenhum estudo formal de farmacocinética foi realizado e nenhum dado farmacocinético populacional foi coletado em pacientes com insuficiência hepática.

Segurança não clínica

Carcinogenicidade

Estudos de carcinogenicidade conduzidos em ratos não revelaram nenhuma evidência de um potencial carcinogênico para bromazepam.

Genotoxicidade

Bromazepam não foi genotóxico em testes in vitro e in vivo.

Prejuízo da fertilidade

A administração oral diária de bromazepam não causou nenhum efeito na fertilidade e no desempenho reprodutivo geral de ratos.

Toxicidade reprodutiva

Ao administrar bromazepam a ratas prenhes, foram observados aumento da mortalidade fetal, aumento na taxa de fetos que morreram antes do parto e redução na sobrevida de fetos. Não foi detectado efeito teratogênico em estudos de embriotoxicidade/teratogenicidade em doses de até 125 mg/kg/dia.

Após administração oral de doses até 50 mg/kg/dia a coelhas prenhes, foram observados redução no ganho de peso materno, redução do peso fetal e aumento na incidência de reabsorções.

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Neurologia

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