Bula do Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol

Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol é indicado para o tratamento de manutenção de longa duração de pacientes com Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) moderada, grave e muito grave (incluindo bronquite crônica e enfisema pulmonar), para reduzir a obstrução do fluxo de ar, melhorar a qualidade de vida, reduzir a dispneia associada e melhorar a tolerância ao exercício.

Todos os LABAs são contraindicados em pacientes com asma sem o uso de uma medicação de controle de asma a longo prazo. Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol não é indicado para o tratamento da asma.

Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao tiotrópio ou ao olodaterol, ou a qualquer um dos excipientes.

Nos estudos clínicos e experiência pós-comercialização com tiotrópio, foram relatadas reações de hipersensibilidade imediata, incluindo angioedema (incluindo inchaço dos lábios, língua ou garganta), coceira ou rash.

Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol também é contraindicado em pacientes com histórico de hipersensibilidade à atropina ou seus derivados, por exemplo, ipratrópio ou oxitrópio.

A dose recomendada para adultos é a inalação oral de 2 acionamentos consecutivos (5 mcg de tiotrópio e 5 mcg de olodaterol) pelo inalador Respimat, uma vez ao dia, no mesmo horário.

Pacientes idosos

Podem usar Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol na dose recomendada.

Pacientes com insuficiência hepática leve e moderada

Podem usar Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol na dose recomendada.

Pacientes com insuficiência hepática grave

Não há dados disponíveis para o uso de olodaterol. Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol contém olodaterol, que é predominantemente metabolizado no fígado.

Pacientes com insuficiência renal

Podem usar o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol na dose recomendada, porém o uso deve ser cuidadosamente monitorado em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração de creatinina <50 mL/min). Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol contém tiotrópio, que é predominantemente excretado por via renal.

Pacientes pediátricos

Não há uso significativo de Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol na população pediátrica com DPOC. A segurança e a eficácia não foram estabelecidas.

Instruções de Uso

Introdução

Ler estas instruções de uso antes de iniciar o uso de Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol.

Você deverá usar Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol administrado pelo inalador Respimat somente UMA VEZ AO DIA. Cada vez que utilizá-lo, inalar 2 acionamentos consecutivos.

• Se Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol não tiver sido utilizado por mais de 7 dias, liberar uma dose em direção ao solo;
• Se Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol não tiver sido utilizado por mais de 21 dias, repetir os passos 4 a 6 das instruções contidas em “Preparar para uso pela primeira vez” até ver uma nuvem. Então, repetir os passos 4 a 6 por mais três vezes.

Como cuidar do inalador Respimat do seu Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol

Limpar o bocal, incluindo a parte metálica dentro dele, apenas com um pano úmido ou lenço, pelo menos uma vez por semana. Qualquer pequena descoloração do bocal não afeta o funcionamento do inalador Respimat do seu Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol.

Quando providenciar um novo Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol com inalador Respimat

• Seu Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol administrado pelo inalador Respimat contém 30 doses terapêuticas (60 acionamentos), se usado conforme indicado, ou seja, 2 acionamentos, uma vez ao dia;
• O indicador mostra aproximadamente quanto de medicação resta no frasco;
• Quando o indicador de dose entrar na área vermelha da escala, será necessária uma nova prescrição médica, pois existe medicação para aproximadamente 7 dias, ou seja, 14 acionamentos;
• Uma vez que o indicador tenha atingido o final da escala vermelha, o seu inalador Respimat se travará automaticamente e nenhuma dose a mais poderá ser liberada. Neste momento, a base não poderá mais ser girada;
• O conjunto frasco e inalador Respimat deverá ser descartado 3 meses após o primeiro uso, mesmo se todo o medicamento não tiver sido utilizado.

Preparar para uso pela primeira vez

Remover a base transparente

1. Manter a tampa fechada.
2. Pressionar o dispositivo de segurança e ao mesmo tempo retirar a base transparente com a outra mão.
   

Inserir o frasco

1. Inserir o frasco no inalador.
2. Colocar o inalador sobre uma superfície firme (por exemplo, uma mesa) e pressionar para baixo com firmeza, até que o frasco se encaixe.
   

Retornar a base transparente

1. Colocar a base transparente de volta ao seu local até ouvir um clique.
   

Virar

1. Manter a tampa fechada.
2. Virar a base transparente na direção das setas do rótulo até ouvir um clique (meia volta).
   

Abrir

1. Abrir a tampa até que esta fique travada completamente na posição aberta.
   

Pressionar

1. Apontar o inalador em direção ao chão.
2. Pressionar o botão de aplicação.
3. Fechar a tampa.
4. Repetir os passos 4 a 6 até que seja visível uma nuvem.
5. Após visualizar uma nuvem, repetir os passos 4 a 6 mais três vezes.
   

Uso diário.

Virar

1. Manter a tampa fechada.
2. Virar a base transparente na direção das setas do rótulo até ouvir um clique (meia volta).
   

Abrir

1. Abrir a tampa até que esta fique travada completamente na posição aberta.
   

Pressionar

1. Expirar lenta e totalmente.
2. Colocar os lábios em torno do bocal, sem cobrir as entradas de ar.
3. Enquanto inspirar lenta e profundamente pela boca, pressionar o botão de aplicação e continuar inspirando.
4. Prender a respiração por 10 segundos ou por quanto tempo for confortável.
5. Repetir as etapas virar, abrir e pressionar para um total de 2 acionamentos.
   

O programa de desenvolvimento clínico de Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol englobou mais de 19000 pacientes com DPOC, dos quais mais de 5900 pacientes com DPOC receberam uma dose de 5 mcg de tiotrópio e 5 mcg de olodaterol.

As reações adversas de Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol foram identificadas a partir dos dados obtidos principalmente em 2 estudos clínicos com controle ativo, grupos paralelos, de tratamento a longo prazo (52 semanas) em pacientes com DPOC, comparando Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol com tiotrópio e olodaterol.

Nos dois estudos clínicos pivotais (estudos 1 e 2), a incidência geral de eventos adversos em pacientes tratados com Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol foi comparável à incidência nos pacientes tratados com olodaterol em monoterapia, na dose de 5 mcg (74% e 76,6%, respectivamente).

Todos os efeitos indesejáveis relatados previamente com respeito aos componentes em monoterapia são considerados também para Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol e estão incluídos na tabela de reações adversas a seguir.

Adicionalmente, foram incluídos os efeitos indesejáveis exclusivamente associados ao uso do Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol.

Tabela 10 - Reações Adversas

Frequência	Reações Adversas
Reações incomuns (≥1/1.000 e <1/100)	Boca seca (geralmente leve), tontura, taquicardia, tosse, disfonia
Reações raras (≥ 1/10.000 < 1/1.000)	Broncoespasmo, hipertensão, palpitações, fibrilação atrial, insônia, constipação, estomatite, rash, inchaço das articulações, visão turva, taquicardia supraventricular, epistaxe, laringite, faringite, gengivite, candidíase orofaríngea, edema angioneurótico, urticária, hipersensibilidade (incluindo reações imediatas), prurido, dor nas costas1 , artralgia, retenção urinária (normalmente em homens com fatores predisponentes), disúria; infecção do trato urinário
Reação com frequência desconhecida2 (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)	Nasofaringite, desidratação, glaucoma, pressão intraocular aumentada, sinusite, obstrução intestinal incluindo íleo paralítico, disfagia, doença do refluxo gastroesofágico, glossite, pele seca, infecção e úlcera na pele

¹Reação adversa reportada para Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol, mas não para os componentes individuais.
²Uma estimativa precisa da frequência não é possível, pois ela nunca foi observada nos estudos clínicos. O limite superior de 95% do intervalo de confiança não é maior do que 3/n, sendo “n” a representação da soma da amostra total de todos os estudos clínicos de relevância.

Muitas das reações adversas listadas podem ser atribuídas aos componentes de Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol (propriedades anticolinérgicas do tiotrópio, ou às propriedades ß-adrenérgicas do olodaterol). Além disso, deve ser levada em consideração a ocorrência de outros efeitos indesejáveis relacionados com a classe dos agonistas beta-adrenérgicos que não estão listados acima, tais como: arritmia, isquemia do miocárdio, angina pectoris, hipotensão, tremor, dor de cabeça, nervosismo, náuseas, espasmos musculares, fadiga, mal-estar, hipocalemia, hiperglicemia e acidose metabólica.

Atenção, esse produto é um medicamento que possui uma nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Sintomas

Altas doses de tiotrópio podem levar a sinais e sintomas anticolinérgicos.

Não foram observados eventos adversos relevantes, além de boca/garganta e mucosa nasal seca em uma incidência dependente da dose [10 - 40 mcg por dia] após 14 dias com dosagem de até 40 mcg da solução para inalação de tiotrópio em indivíduos saudáveis, com a exceção da redução acentuada no fluxo salivar a partir do dia 7 em diante. Não foram observados efeitos indesejáveis significativos em seis estudos de longa duração em pacientes com DPOC, quando a dose diária da solução para inalação de tiotrópio 10 mcg foi administrada durante 4 - 48 semanas. Uma superdose de olodaterol é susceptível a levar a efeitos exagerados típicos dos agonistas beta2-adrenérgicos, ou seja, isquemia miocárdica, hipertensão ou hipotensão, taquicardia, arritmias, palpitações, tonturas, nervosismo, insônia, ansiedade, dor de cabeça, tremor, boca seca, espasmos musculares, náuseas, fadiga, mal-estar, hipocalemia, hiperglicemia e acidose metabólica.

Tratamento

O tratamento com Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol deve ser descontinuado. Indica-se tratamento de suporte e sintomático e casos graves devem ser hospitalizados. O uso de betabloqueadores cardiosseletivos pode ser considerado, mas apenas sob cautela extrema, já que o uso de bloqueadores beta-adrenérgicos pode provocar broncoespasmo.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Embora não tenha sido realizado um estudo formal de interação medicamentosa, o brometo de tiotrópio foi utilizado concomitantemente com outros medicamentos comumente usados no tratamento da DPOC, incluindo metilxantinas, esteroides orais e inalatórios, sem evidência clínica de interações medicamentosas.

A coadministração crônica do brometo de tiotrópio com outros medicamentos anticolinérgicos não foi estudada. Portanto, a coadministração de outros anticolinérgicos com Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol não é recomendada.

Agentes adrenérgicos

A administração concomitante de outros agentes adrenérgicos pode potencializar os efeitos indesejáveis de Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol.

Derivados da xantina, esteroides ou diuréticos

O tratamento concomitante com derivados de xantina, esteroides ou diuréticos não poupadores de potássio pode potencializar qualquer efeito hipocalêmico dos agonistas adrenérgicos.

Betabloqueadores

Os bloqueadores beta-adrenérgicos podem diminuir ou antagonizar o efeito do olodaterol. Os betabloqueadores cardiosseletivos podem ser considerados, embora devam ser administrados com cautela.

Inibidores da MAO, antidepressivos tricíclicos e medicamentos que prolongam o intervalo QTc

Podem potencializar a ação de Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol sobre o sistema cardiovascular.

Interações farmacocinéticas

Em um estudo de interação medicamentosa com o olodaterol usando o cetoconazol, inibidor duplo potente da CYP e da P-gp, foi observado um aumento de 1,7 vezes na exposição sistêmica. Não foi identificada nenhuma preocupação de segurança em estudos clínicos de até 1 ano com o olodaterol em doses de até duas vezes a dose terapêutica recomendada. Nenhum ajuste de dose é necessário.

Uso excessivo de Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol com outros agonistas beta₂-adrenérgicos de longa duração

Tal como ocorre com outros medicamentos inalatórios contendo agonistas beta₂-adrenérgicos, Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol não deve ser utilizado com maior frequência e nem em doses mais elevadas do que o recomendado; ou ainda em conjunto com outros medicamentos que contenham agonistas beta₂-adrenérgicos de longa duração, uma vez que pode resultar em uma overdose. Foram notificados efeitos cardiovasculares clinicamente significativos e fatalidades associadas ao uso excessivo de medicamentos simpaticomiméticos inalados.

Broncoespasmo agudo

Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol não é indicado para o tratamento de episódios agudos de broncoespasmo, ou seja, como terapia de resgate.

Hipersensibilidade

Como em todos os medicamentos, podem ocorrer reações de hipersensibilidade imediata após a administração de Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol.

Broncoespasmo paradoxal

Como em outros medicamentos inalatórios, Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol pode provocar broncoespasmo paradoxal com risco de vida; neste caso deve ser descontinuado imediatamente e substituído por terapia alternativa.

Glaucoma de ângulo fechado, hiperplasia prostática ou obstrução do colo da bexiga

Consistente com a atividade anticolinérgica do tiotrópio, Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol deve ser usado com precaução em pacientes com glaucoma de ângulo fechado, hiperplasia prostática ou obstrução do colo da bexiga.

Pacientes com insuficiência renal

Como o tiotrópio é excretado predominantemente de forma renal, o uso de Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol deve ser cuidadosamente monitorado em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração de creatinina < 50 mL/mim).

Sintomas oculares

Cuidados devem ser tomados para não permitir que a solução ou névoa entre em contato com os olhos, por isso os pacientes devem ser instruídos quanto à correta administração de Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol. Dor ou desconforto ocular, visão turva, halos visuais ou imagens coloridas em associação com olhos vermelhos decorrente de congestão conjuntival e edema de córnea podem ser sinais agudos de glaucoma de ângulo fechado. Caso alguma combinação destes sintomas se desenvolva, deve ser procurado imediatamente o conselho de um oftalmologista. Colírios mióticos não são considerados um tratamento eficaz.

Efeitos sistêmicos

Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol contém um agonista beta₂-adrenérgico de longa duração. Agonistas beta₂- adrenérgicos de longa duração devem ser administrados com precaução em pacientes com distúrbios cardiovasculares, especialmente insuficiência coronariana, arritmias cardíacas, cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva e hipertensão; em pacientes com distúrbios convulsivos ou tireotoxicose; em pacientes com prolongamento do intervalo QT conhecido ou suspeito e em pacientes que são muito sensíveis às aminas simpaticomiméticas. Foi relatado que doses de albuterol (medicamento da mesma classe), quando administradas por via intravenosa, podem agravar diabetes mellitus e cetoacidose pré-existente.

Efeitos cardiovasculares

Assim como outros agonistas beta₂-adrenérgicos, o olodaterol pode produzir efeitos cardiovasculares clinicamente significativos em alguns pacientes, como medidos pelo aumento da frequência cardíaca, pressão arterial, e/ou sintomas. Se ocorrerem tais efeitos, pode ser necessário descontinuar o tratamento. Além disso, há relatos de que agonistas beta-adrenérgicos produziram alterações no eletrocardiograma (ECG), tais como o achatamento da onda T e depressão do segmento ST, embora o significado clínico destas observações seja desconhecido.

Hipocalemia

Agonistas beta₂-adrenérgicos podem produzir hipocalemia significativa em alguns pacientes, o que pode potencialmente levar a efeitos adversos cardiovasculares. A diminuição do potássio sérico é geralmente transitória, não necessitando suplementação. Em pacientes com DPOC grave, a hipocalemia pode ser potencializada por hipóxia e tratamento concomitante, o que pode aumentar a susceptibilidade a arritmias cardíacas.

Hiperglicemia

A inalação de doses elevadas de agonistas beta₂-adrenérgicos pode aumentar os níveis plasmáticos de glicose.

Morte relacionada com asma

Os dados de um grande estudo controlado por placebo em pacientes com asma mostraram que os agonistas beta₂-adrenérgicos de longa duração podem aumentar o risco de morte relacionada à asma. Os dados não estão disponíveis para determinar se a taxa de morte em pacientes com DPOC é aumentada pelo uso de agonistas beta₂-adrenérgicos de longa duração. Um estudo dos Estados Unidos controlado por placebo, de 28 semanas, que compara a segurança de outro agonistas beta₂-adrenérgicos de longa duração (salmeterol) com placebo, cada um adicionado à terapia usual de asma, mostrou aumento nas mortes relacionadas à asma em pacientes que receberam salmeterol (13 / 13,176 em pacientes tratados com salmeterol versus 3 / 13,179 em pacientes tratados com placebo, RR 4,37, IC 95% 1,25, 15,34). O risco aumentado de morte relacionada com a asma é considerado um efeito de classe de agonistas beta₂-adrenérgicos de longa duração, incluindo o olodaterol, um dos componentes ativos do Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol. Não foi conduzido nenhum estudo adequado para determinar se a taxa de morte relacionada à asma é aumentada em pacientes tratados com Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol. A segurança e a eficácia de Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em pacientes com asma não foram estabelecidas. Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol não é indicado para o tratamento da asma.

Este medicamento pode causar doping.

Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol não deve ser usado em conjunto com outro medicamento contendo agonistas beta₂-adrenérgicos de longa duração. Os pacientes que estiverem em uso regular de agonistas beta₂-adrenérgicos de curta ação (por exemplo, quatro vezes ao dia) devem ser instruídos a usá-los apenas para o alívio sintomático de sintomas respiratórios agudos.

Este medicamento contém 0,0011 mg de cloreto de benzalcônio por acionamento. O cloreto de benzalcônio pode causar sibilância e dificuldade para respirar. Pacientes com asma tem um risco aumentado para estes eventos adversos.

Fertilidade

Dados clínicos sobre a fertilidade não estão disponíveis para o tiotrópio e olodaterol ou a combinação de ambos os componentes. Os estudos pré-clínicos realizados com os componentes individuais, tiotrópio e olodaterol, não mostraram nenhuma indicação de qualquer efeito adverso sobre a fertilidade.

Gravidez

Existe uma quantidade limitada de dados sobre o uso de tiotrópio em mulheres grávidas. Não existem dados clínicos disponíveis sobre as gravidezes expostas ao olodaterol.

Os estudos pré-clínicos com tiotrópio não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva em doses clinicamente relevantes.

Os dados pré-clínicos para o olodaterol revelaram efeitos típicos para um agonista beta-adrenérgico em altas e múltiplas doses terapêuticas.

Como medida de precaução, é preferível evitar o uso de Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol durante a gravidez.

Deve-se considerar o efeito inibitório dos agonistas beta-adrenérgicos, como o olodaterol, sobre a contração uterina.

Lactação

Não estão disponíveis dados clínicos de lactantes expostas ao tiotrópio e/ou olodaterol.

Para tiotrópio e para o olodaterol, estudos com animais demonstraram que ambos e/ou seus metabólitos foram detectados no leite de ratas lactantes, mas não se sabe se o tiotrópio e/ou olodaterol passam para o leite materno humano.

Portanto, Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol não deve ser utilizado em mulheres que estejam amamentando a menos que o benefício esperado supere qualquer possível risco para o bebê.

Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol está classificado na categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade em conduzir veículos e utilizar máquinas.

No entanto, os pacientes devem ser advertidos de que tonturas e visão turva foram relatadas com o uso do Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol.

Portanto, deve ser recomendada precaução ao dirigir um carro ou operar maquinas. Se os pacientes apresentaram esses sintomas eles devem evitar tais tarefas potencialmente perigosas.

Resultados de Eficácia

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O programa de desenvolvimento clínico de Fase III para Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol incluiu três estudos randomizados, duplo-cegos:

• Dois estudos replicados, de 52 semanas, de grupos paralelos, comparando o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol com o tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg (1029 pacientes receberam o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol) [Estudos 1 e 2];
• Um estudo de 6 semanas, cruzado, comparando o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol com o tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg e placebo (139 pacientes receberam Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol) [Estudo 3].

Nestes estudos, os produtos de comparação: tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo, foram administrados por meio do inalador Respimat.

Todos os estudos incluíram medições da função pulmonar (volume expiratório forçado no primeiro segundo, VEF1). Nos estudos de 52 semanas, a função pulmonar foi mensurada em até 3 horas após a dose (12 horas após a dose em um subconjunto de pacientes) e em 23-24 horas após a dose; os desfechos primários de eficácia da função pulmonar foram: alteração a partir do valor basal pré-tratamento (resposta) na ASC0-3h do VEF1 e VEF1 mínimo após 24 semanas.

No estudo de 6 semanas, a função pulmonar foi mensurada em até 12 horas após a dose e em 22-24 horas após a dose; o desfecho primário de eficácia foi a resposta da ASC0-24h do VEF1 após 6 semanas. Os estudos de 52 semanas também incluíram o Questionário Respiratório de St. George (SGRQ), tanto como um desfecho primário, quanto uma medida da qualidade de vida relacionada à saúde e o Índice de Transição de Dispneia (ITD) de Mahler, tanto como um importante desfecho secundário quanto uma medida de dispneia.

Os pacientes incluídos no programa de Fase III tinham 40 anos de idade ou mais, com um diagnóstico clínico de DPOC, tinham um histórico de tabagismo de mais de 10 maços-anos e apresentavam comprometimento pulmonar de moderado a muito grave (VEF1 pós-broncodilatador inferior a 80% do valor normal previsto (Estágio 2-4 do GOLD); razão entre VEF1 pós-broncodilatador e CVF inferior a 70%).

Características dos pacientes

A maioria dos 5162 pacientes recrutados nos estudos globais de 52 semanas [Estudos 1 e 2], era do sexo masculino (73%), brancos (71%) ou asiáticos (25%), com idade média de 64,0 anos. O VEF1 médio pós-broncodilatador foi de 1,37 L (GOLD 2 [50%], GOLD 3 [39%] e GOLD 4 [11%]). A resposta média do agonista β2 foi de 16,6% do valor basal (0,171 L). Os medicamentos pulmonares permitidos como terapia concomitante incluíram corticoides inalatórios [47%] e xantinas [10%].

O estudo de 6 semanas [Estudo 3] foi realizado na Europa e América do Norte. A maioria dos 219 pacientes recrutados era do sexo masculino (59%) e branco (99%), com uma idade média de 61,1 anos. O VEF1 médio pós-broncodilatador foi de 1,55 L (GOLD 2 [64%], GOLD 3 [34%], GOLD 4 [2%]). A resposta média do agonista β2 foi de 15,9% do valor basal (0,193 L). Os medicamentos pulmonares permitidos como terapia concomitante incluíram corticoides inalatórios [41%] e xantinas [4%].

Função pulmonar

Nos estudos de 52 semanas, Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol administrado uma vez ao dia pela manhã, proporcionou clara melhora na função pulmonar dentro de 5 minutos após a primeira dose em comparação com o tiotrópio 5 mcg (aumento médio no VEF1 de 0,137 L para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterolvs. 0,058 L para o tiotrópio 5 mcg [p<0,0001] e 0,125 L para o olodaterol 5 mcg [p=0,16]). Em ambos os estudos, melhorias significativas foram observadas na resposta da ASC0-3h do VEF1 e na resposta do VEF1 mínimo após 24 semanas (desfechos primários da função pulmonar) para Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com o tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg (Tabela 1).

Tabela 1 - Diferença nas respostas da ASC0-3h do VEF1 e do VEF1 mínimo para Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg após 24 semanas (Estudos 1 e 2)

-	Resposta da ASC0-3h do VEF1				Resposta do VEF1 mínimo
	Estudo 1		Estudo 2		Estudo 1		Estudo 2
	n	Média	n	Média	n	Média	n	Média
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol versus	522	-	502	-	521	-	497	-
Tiotrópio 5 mcg	526	0,117 L	500	0,103 L	520	0,071 L	498	0,050 L
Olodaterol 5 mcg	525	0,123 L	507	0,132 L	519	0,082 L	503	0,088 L

VEF1 basal pré-tratamento: Estudo 1 = 1,16 L; Estudo 2 = 1,15 L p≤0,0001 para todas as comparações.

O aumento dos efeitos broncodilatadores do Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com o tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg foram mantidos durante todo o período de tratamento de 52 semanas. O Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol também melhorou a TPFE (taxa de pico do fluxo expiratório) matinal e noturna em comparação ao tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg conforme mensurado pelos registros diários do paciente.

No subconjunto de pacientes que completaram as medições estendidas da função pulmonar em até 12 horas após a dose, o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol mostrou uma resposta do VEF1 significativamente maior em comparação ao tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg ao longo do intervalo de administração de 24 horas (Figura 1, Tabela 2).

Figura 1 - Perfil do VEF1 para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol, tiotrópio 5 mcg e olodaterol 5 mcg ao longo de um intervalo de administração contínuo de 24 horas após 24 semanas (subconjunto do teste de função pulmonar de 12 h dos Estudos 1 e 2; conjunto de dados combinados)

Tabela 2 - Diferença no VEF1 para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação ao tiotrópio 5 mcg e olodaterol 5 mcg ao longo de um intervalo de administração contínuo de 24 horas após 24 semanas (subconjunto de dados do teste de função pulmonar de 12 h dos Estudos 1 e 2; conjunto de dados combinados)

-	N	Média de 12 h	Média de 24 h
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol versus	167	-	-
Tiotrópio 5 mcg	160	0,123	0,106
Olodaterol 5 mcg	194	0,118	0,098

VEF1 basal pré-tratamento = 1,17 L.
p<0,0001 para todas as comparações.

No estudo de 6 semanas, o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol mostrou uma resposta do VEF1 significativamente maior em comparação ao tiotrópio 5 mcg, ao olodaterol 5 mcg e ao placebo ao longo do intervalo de administração de 24 horas (Figura 2, Tabela 3).

Figura 2 - Perfil do VEF1 para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol, tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo ao longo de um intervalo de administração contínuo de 24 horas após 6 semanas (Estudo 3)

Tabela 3 - Diferença no VEF1 (L) para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação a tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo ao longo de um intervalo de administração contínuo de 24 horas após 6 semanas (Estudo 3)

-	N	Média de 3 h	N	Média de 12 h	Média de 24 h1	Mínimo
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol versus	138	-	138	-	-	-
Tiotrópio 5 mcg	137	0,109	135	0,119	0,110	0,079
Olodaterol 5 mcg	138	0,109	136	0,126	0,115	0,092
Placebo	135	0,325	132	0,319	0,280	0,207

VEF₁ basal pré-tratamento = 1,30 L.
¹ desfecho primário.
p<0,0001 para todas as comparações.

Qualidade de Vida relacionada à saúde

Após 24 semanas(estudos 1 e 2) o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol melhorou significativamente a pontuação total média do SGRQ em comparação ao tiotrópio 5 mcg e o olodaterol 5 mcg (Tabela 4); melhorias foram vistas em todos os domínios do SGRQ. Mais pacientes tratados com Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol apresentaram uma melhoria clinicamente significativa na pontuação total do SGRQ (MDCI, definida como uma diminuição de pelo menos 4 unidades do valor basal) em comparação ao tiotrópio 5 mcg (57,5% vs 48,7%, p=0,0001) e ao olodaterol 5 mcg (57,5% vs 44,8%, p<0,0001).

Tabela 4 - Pontuação total e de domínio do SGRQ após 24 semanas de tratamento (estudos 1 e 2)

-		n	Média do Tratamento (alteração a partir do valor basal)	Diferença do Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol
				Média (valor de p)
Pontuação total	Valor basal	-	43,5	-
-	Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	979	36,7 (-6,8)	-
	Tiotrópio 5 mcg	954	37,9 (-5,6)	-1,23 (p=0,025)
	Olodaterol 5 mcg	954	38,4 (-5,1)	-1,69 (p=0,002)
Sintomas	Valor basal	-	51,9	-
-	Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	982	42,6	-
	Tiotrópio 5 mcg	957	45,5	-2,94 (p=0,0008)
	Olodaterol 5 mcg	958	45,0	-2,48 (p=0,0046)
Atividades	Valor basal	-	58,0	-
-	Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	981	51,9	-
	Tiotrópio 5 mcg	959	53,2	-1,34 (p=0,052)
	Olodaterol 5 mcg	958	54,0	-2,11 (p=0,002)
Impacto	Valor basal	-	32,6	-
-	Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	983	26,1	-
	Tiotrópio 5 mcg	960	26,8	-0,67 (p=0,283)
	Olodaterol 5 mcg	959	27,2	-1,11 (p=0,075)

Dispneia

Após 24 semanas (estudos 1 e 2), o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol melhorou significativamente a pontuação média da ITD focal em comparação ao tiotrópio 5 mcg e ao olodaterol 5 mcg (Tabela 5). Mais pacientes tratados com o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol apresentaram uma melhora clinicamente significativa na pontuação da ITD focal (MDCI, definido como um valor de pelo menos 1 unidade) em relação ao tiotrópio 5 mcg (54,9% vs 50,6%, p=0,0546) e o olodaterol 5 mcg (54,9% versus 48,2%, p=0,0026).

Tabela 5 - Pontuação da ITD focal após 24 semanas de tratamento (estudos 1 e 2)

-	n	Média do Tratamento	Diferença para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol
			Média (valor de p)
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	992	1,98	-
Tiotrópio 5 mcg	978	1,63	0,36 (p=0,008)
Olodaterol 5 mcg	984	1,56	0,42 (p=0,002)

Uso da Medicação de Resgate

Os pacientes tratados com Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol utilizaram menos o salbutamol de resgate durante o dia e noite em comparação aos pacientes tratados com tiotrópio 5 mcg e olodaterol 5 mcg (estudos 1 e 2).

Avaliação Global dos Pacientes

Os pacientes tratados com o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol perceberam uma melhora maior em suas condições respiratórias em comparação com o tiotrópio 5 mcg e olodaterol 5 mcg, conforme mensurado pela escala de Avaliação Global do Paciente (AGP), nos estudos 1 e 2.

Exacerbações

O tiotrópio 5 mcg já havia demonstrado uma redução estatisticamente significativa no risco de uma exacerbação da DPOC em comparação ao placebo. As exacerbações da DPOC foram incluídas como um desfecho adicional nos estudos principais de 52 semanas (Estudos 1 e 2). No conjunto de dados combinados, a proporção de pacientes que sofreram uma exacerbação moderada/grave da DPOC foi de 27,7% para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol e de 28,8% para o tiotrópio 5 mcg.

Capacidade inspiratória, desconforto respiratório e exercícios de resistência

O efeito do Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol, na capacidade inspiratória, desconforto respiratório e exercício de resistência limitado pelos sintomas foi investigado em três estudos randomizados, duplo-cegos, em pacientes com DPOC:

• Dois estudos replicados, de 6 semanas, cruzados comparando o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol com o tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo durante ciclismo em ritmo de trabalho constante (450 pacientes receberam Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol) [Estudos 4 e 5];
• Um estudo de 12 semanas de grupos paralelos comparando o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol com placebo durante o ciclismo em ritmo de trabalho constante (139 pacientes receberam o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol) e caminhada em velocidade constante (subconjunto de pacientes) [Estudo 6].

O Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol melhorou significativamente a capacidade inspiratória em comparação ao tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo após 6 semanas (Estudos 4 e 5; Tabela 6), e em comparação ao placebo após 12 semanas (0,234 L, p <0,0001; Estudo 6).

Tabela 6 - Diferença na capacidade inspiratória em repouso (IC) (L) para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com o tiotrópio 5 mcg, olodaterol 5 mcg e placebo após 6 semanas (Estudos 4 e 5)

-	n	Estudo 41	n	Estudo 52
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol versus	219	-	218	-
Tiotrópio 5 mcg	213	0,114 (p<0,0001)	208	0,088 (p=0,0005)
Olodaterol 5 mcg	214	0,119 (p<0,0001)	208	0,080 (p=0,0015)
Placebo	211	0,244 (p<0,0001)	202	0,265 (p<0,0001)

¹Valor basal pré-tratamento: 2,53 L.
²Valor basal pré-tratamento: 2,59 L.

Nos estudos 4 e 5, o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol melhorou o tempo de resistência durante o ciclismo em ritmo de trabalho constante em 20,9% e 13,4% em comparação ao placebo (Tabela 7). No Estudo 6, Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol melhorou o tempo de resistência durante o ciclismo em ritmo de trabalho constante em 12,6% após a primeira dose (em um subconjunto de pacientes), 22,9% após 6 semanas e 13,8% após 12 semanas, em comparação ao placebo e aumentou o tempo de resistência durante uma caminhada em velocidade constante (em um subconjunto de pacientes) em 20,6% após 6 semanas, e em 20,9% após 12 semanas, em comparação ao placebo (Tabela 8).

Tabela 7 - Tempo(s) de resistência média geométrica durante a ergometria do ciclo em ritmo de trabalho constante para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com o placebo após 6 semanas (Estudos 4 e 5).

-	n	Estudo 41	n	Estudo 52
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	212	454,1	216	465,7
Placebo	209	375,5	205	410,8
Razão	-	1,209 (p<0,0001)	-	1,134 (p<0,0001)

¹Valor basal pré-tratamento: 460,0 s.
²Valor basal pré-tratamento: 434,3 s.

Tabela 8 - Tempo(s) de resistência média geométrica durante o ciclo em ritmo de trabalho constante e caminhada em velocidade constante para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com o placebo após a primeira dose e após 6 e 12 semanas (Semana 6)

-	Ciclismo					Caminhada
	n	Primeira dose1	n	6 semanas2	12 semanas2, 3	n	6 semanas4	12 semanas4, 5
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	80	538,8	135	525,6	527,5	59	376,2	376,4
Placebo	77	478,6	121	427,7	463,6	50	312,0	311,4
Razão	-	1,126 (p=0,025)	-	1,229 (p=0,0002)	1,138 (p=0,021)	-	1,206 (p=0,058)	1,209 (p=0,055)

¹Valor basal pré-tratamento: 461,5 s.
²Valor basal pré-tratamento: 443,0 s; ³ desfecho primário.
⁴Valor basal pré-tratamento: 311,2 s; ⁵ principal desfecho secundário.

Nos estudos 4 e 5, o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol diminuiu o declive do desconforto respiratório durante o ciclismo em ritmo de trabalho constante em comparação ao placebo (p<0,0005; Tabela 9).

Tabela 9 - Declive do desconforto respiratório (unidades Borg/s) durante a ergometria do ciclo em ritmo de trabalho constante para o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com o placebo após 6 semanas (Estudos 4 e 5)

-	n	Estudo 4*	n	Estudo 5†
Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol	212	0,016	216	0,015
Placebo	209	0,018	205	0,018
Diferença	-	-0,003 (p=0,0004)		-0,003 (p<0,0001)

* Valor basal pré-tratamento: 0,015 unidades Borg/s.
^† Valor basal pré-tratamento: 0,016 unidades Borg/s.

Referências Bibliográficas:

1. Buhl R, Maltais F, Abrahams R, et al. Tiotropium and olodaterol fixed-dose combination versus monocomponents in COPD (GOLD 2-4). Eur Respir J. 2015;45(4):969-79.
2. Beeh KM, Westerman J, Kirsten AM, et al. The 24-h lung-function profile of once-daily tiotropium and olodaterol fixed-dose combination in chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol Ther. 2015;32:53- 9.

Características Farmacológicas

---

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

O tiotrópio (um antagonista muscarínico de longa ação) e o olodaterol (um beta₂-adrenérgico de longa ação) são administrados conjuntamente via inalador Respimat de névoa suave. Estes dois fármacos proporcionam broncodilatação aditiva, devido aos seus diferentes mecanismos de ação sobre receptores-alvo nos pulmões.

Tiotrópio

O brometo de tiotrópio é um antagonista do receptor muscarínico de longa de ação (LAMA), muitas vezes chamado na medicina clínica como um anticolinérgico. Ele tem uma afinidade semelhante aos subtipos de receptores muscarínicos M₁ a M₅. Nas vias aéreas, a inibição dos receptores M₃ no músculo liso resulta em relaxamento. A natureza competitiva e reversível do antagonismo foi mostrada com receptores de origem humana e animal e preparações de órgãos isolados. Em estudos pré-clínicos in vitro, bem como in vivo, os efeitos broncoprotetores foram dependentes da dose e duraram mais de 24 horas. A longa duração do efeito é provavelmente devido à sua dissociação muito lenta a partir dos receptores M₃, apresentando uma meia-vida de dissociação significativamente maior do que a observada com o ipratrópio. Como um anticolinérgico N-quaternário, o tiotrópio é topicamente (bronco-) seletivo quando administrado por inalação, demonstrando uma faixa terapêutica aceitável antes de dar origem a efeitos anticolinérgicos sistêmicos. A dissociação dos receptores M₂ é mais rápida do que a partir do M₃, o que em estudos in vitro funcionais suscitou a seletividade do subtipo do receptor (controlado cineticamente) M₃ sobre o M₂.

A alta potência e a lenta dissociação do receptor encontraram seu correlato clínico na broncodilatação significativa e de longa duração em pacientes com DPOC.

A broncodilatação após a inalação de tiotrópio é fundamentalmente um efeito local (sobre as vias aéreas) e não um efeito sistêmico.

Olodaterol

O olodaterol possui afinidade e seletividade elevadas ao receptor beta₂-adrenérgico humano. Estudos in vitro têm mostrado que o olodaterol possui atividade agonista 241 vezes superior nos receptores beta₂-adrenérgicos em comparação com os receptores beta₁-adrenérgicos, e atividade agonista 2299 vezes maior em comparação com os receptores beta₃-adrenérgicos. O composto exerce seus efeitos farmacológicos pela ligação e ativação dos receptores beta₂-adrenérgicos após administração tópica por inalação.

A ativação destes receptores nas vias aéreas resulta em uma estimulação da adenilciclase intracelular, uma enzima que media a síntese de adenosina monofosfato cíclica-3',5' (AMPc). Níveis elevados de AMPc induzem a broncodilatação pelo relaxamento das células da musculatura lisa das vias aéreas.

O olodaterol possui o perfil pré-clínico de um agonista dos receptores beta₂-adrenérgicos seletivos de longa ação (LABA), com um rápido início e duração de ação de pelo menos 24 horas.

Os receptores beta-adrenérgicos são divididos em três subtipos, os receptores beta₁-adrenérgicos expressos predominantemente sobre o músculo cardíaco, os receptores beta₂-adrenérgicos expressos predominantemente sobre o músculo liso das vias aéreas e os receptores beta₃-adrenérgicos expressos predominantemente sobre o tecido adiposo.

Os beta₂-agonistas causam broncodilatação. Embora o receptor beta₂-adrenérgico seja o receptor adrenérgico predominante no músculo liso das vias aéreas, ele também está presente sobre a superfície de uma variedade de outras células, incluindo as células epiteliais e endoteliais do pulmão e no coração. A função precisa dos receptores beta₂ no coração não é conhecida, mas sua presença aumenta a possibilidade de que mesmo os agonistas beta₂-adrenérgicos altamente seletivos possam ter efeitos cardíacos.

Efeitos sobre a eletrofisiologia cardíaca

Tiotrópio

O efeito do tiotrópio (pó seco para inalação 18 e 54 mcg administrado uma vez ao dia) no intervalo QT/QTc do ECG foi investigado em 56 voluntários sadios masculinos e feminino em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo e com controle ativo (moxifloxacino). As alterações médias do valor basal do intervalo QT, entre 5 minutos a 2 horas após a dosagem no dia 12 foi respectivamente -1,4 ms para placebo, +0,6 ms para 18 mcg de tiotrópio e -2,1 ms para 54 mcg de tiotrópio; o limite superior dos intervalos de confiança de 95% unilateral da diferença ajustada para placebo a partir do valor basal foi menor que 10 ms para ambas as doses de tiotrópio (+4,9 ms para 18 mcg de tiotrópio; e +2,2 ms para 54 mcg de tiotrópio).

Olodaterol

O efeito do olodaterol sobre o intervalo QT/QTc do ECG foi investigado em 24 voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e ativo (moxifloxacino). O olodaterol em doses únicas de 10, 20, 30 e 50 mcg mostrou que, em comparação com o placebo, as alterações médias do valor basal no intervalo QT acima de 20 minutos a 2 horas após a administração aumentou dependentemente da dose de 1,6 (10 mcg de olodaterol) para 6,5 ms (50 mcg de olodaterol), com o limite superior dos intervalos de confiança bilaterais de 90% sendo menores do que 10 ms, em todos os níveis de dose.

O efeito do olodaterol 5 mcg e 10 mcg sobre a frequência e ritmo cardíaco foi avaliado usando a gravação contínua do ECG de 24 horas (monitoramento de Holter) em um subconjunto de 772 pacientes nos estudos de Fase 3 de 48 semanas, controlado por placebo. Não houve tendências ou padrões relacionados à dose ou ao tempo observadas para as magnitudes das alterações médias na frequência cardíaca ou em sístoles. As mudanças do período basal para o final do tratamento em sístoles não indicaram diferenças significativas entre o olodaterol 5 mcg, 10 mcg e o placebo.

Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol

Em dois estudos de 52 semanas, randomizados, duplo-cegos usando o Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol, que incluíram 5162 pacientes com DPOC, as avaliações de ECG foram realizadas após a dose nos dias 1, 85, 169 e 365. Em uma análise conjunta do número de pacientes com alterações do intervalo QT corrigido pelo valor basal > 30 ms, utilizando tanto o Bazett (QTcB) quanto o Fredericia (QTcF), as correções de QT para a frequência cardíaca variaram de 4,9-6,4% (QTcB) e de 3,3-4,7% (QTcF) para o grupo do Brometo de Tiotrópio Monoidratado + Cloridrato de Olodaterol em comparação com 5,0-6,0% (QTcB) e 3,4-4,4% (QTcF) para o olodaterol 5 mcg e de 5,3-6,5% (QTcB) e de 3,0-4,7% (QTcF) para o tiotrópio 5 mcg através das avaliações realizadas.

Farmacocinética

Quando o tiotrópio e o olodaterol foram administrados em combinação, por via inalatória, os parâmetros farmacocinéticos para cada componente foram semelhantes aos observados quando cada substância ativa foi administrada separadamente.

O tiotrópio e o olodaterol demonstram farmacocinética linear no intervalo terapêutico. Na administração repetida por inalação uma vez ao dia, o estado de equilíbrio do tiotrópio é atingido no dia 7. O estado de equilíbrio do olodaterol é atingido após 8 dias de inalação uma vez ao dia, e a acumulação é de até 1,8 vezes, em comparação a uma dose única.

Absorção

Tiotrópio

Os dados da excreção urinária de voluntários jovens saudáveis sugerem que aproximadamente 33% da dose inalada através do inalador Respimat atinge a circulação sistêmica. A biodisponibilidade absoluta de uma solução administrada por via oral foi de 2-3%. As concentrações plasmáticas máximas de tiotrópio são observadas 5-7 minutos após a inalação através do inalador Respimat.

Olodaterol

Em voluntários saudáveis, a biodisponibilidade absoluta do olodaterol após a inalação foi estimada em cerca de 30%, enquanto que a biodisponibilidade absoluta foi inferior a 1%, quando administrado como uma solução oral. As concentrações plasmáticas máximas de olodaterol são geralmente alcançadas dentro de 10 a 20 minutos após a inalação do medicamento através do inalador Respimat.

Distribuição

O tiotrópio possui uma ligação às proteínas plasmáticas de 72% e apresenta um volume de distribuição de 32 L/kg. Estudos em ratos demonstraram que o tiotrópio não penetra a barreira hematoencefálica em qualquer extensão relevante.

O olodaterol possui uma ligação às proteínas plasmáticas de aproximadamente 60% e apresenta um volume de distribuição de 1.110 L.

Biotransformação

Tiotrópio

A extensão do metabolismo é pequena. Isto é evidente a partir de 74% de uma dose intravenosa ser excretada na urina como fármaco inalterado. O éster de tiotrópio não é clivado enzimaticamente em seus álcoois e componentes ácidos (N-metilescopina e ácido ditienilglicólico, respectivamente), ambos não se ligam aos receptores muscarínicos. Experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos e hepatócitos humanos sugerem que alguns outros medicamentos (<20% da dose após a administração intravenosa) são metabolizados pela oxidação dependente do citocromo P450 (CYP) 2D6 e 3A4 e posterior conjugação da glutationa com uma variedade de metabólitos de Fase II.

Olodaterol

O olodaterol é metabolizado substancialmente por glucuronidação direta e por O-demetilação na porção metoxi, seguido pela conjugação. Dos seis metabólitos identificados, apenas o produto proveniente da demetilação não conjugada (SOM 1522) se liga aos receptores beta₂; este metabólito, contudo, não é detectável no plasma após a inalação crônica da dose terapêutica recomendada ou doses até 4 vezes mais elevadas. As isoenzimas do citocromo P450 CYP2C9 e CYP2C8, com contribuição insignificante da CYP3A4, estão envolvidas na O-demetilação do olodaterol, enquanto as isoformas do difosfato uridina glicosiltransferase, UGT2B7, UGT1A1, 1A7 e 1A9, mostraram-se envolvidas na formação dos glucuronídeos do olodaterol.

Eliminação

Tiotrópio

O tiotrópio administrado por via intravenosa é excretado principalmente inalterado na urina (74%). A depuração total em voluntários saudáveis é de 880 mL/min. Após a inalação por pacientes com DPOC para o estado de equilíbrio, a excreção urinária é de 18,6% da dose, sendo o restante principalmente fármaco não absorvido no intestino que é eliminado através das fezes. A depuração renal do tiotrópio excede a taxa de filtração glomerular, indicando a secreção ativa na urina. A meia-vida efetiva do tiotrópio, após a inalação pelos pacientes com DPOC varia entre 27 e 45 horas.

Olodaterol

A depuração total do olodaterol em voluntários saudáveis é de 872 mL/min e a depuração renal é de 173 mL/min. A meia-vida terminal após a administração intravenosa é de 22 horas. A meia-vida terminal após a inalação em contraste é de aproximadamente 45 horas, indicando que a última é determinada por absorção, ao invés dos processos de eliminação.

Após a administração intravenosa de olodaterol [₁₄C]-marcado, 38% da dose radioativa foi recuperada na urina e 53% foi recuperada nas fezes. A quantidade de olodaterol inalterada recuperada na urina após a administração intravenosa foi de 19%. Após administração por via oral, apenas 9% da radioatividade foi recuperada na urina, enquanto que a maior parte foi recuperada nas fezes (84%). Mais de 90% da dose administrada foi excretada dentro de 6 e 5 dias após a administração intravenosa e oral, respectivamente. Após a inalação, a excreção de olodaterol inalterado na urina dentro do intervalo de administração em voluntários saudáveis no estado de equilíbrio foi responsável por 5-7% da dose.

Características dos Pacientes

Tiotrópio

Conforme esperado para todos os medicamentos predominantemente excretados pelos rins, o avanço da idade foi associado com uma diminuição da depuração renal de tiotrópio de 347 mL/min em pacientes com DPOC e <65 anos para 275 mL/min em pacientes com DPOC e ≥65 anos. Isso não resultou em um aumento correspondente nos valores da ASC_0-6,SS ou C_máx,ss.

Olodaterol

Uma metanálise farmacocinética utilizando dados de dois estudos clínicos controlados que incluíram 405 pacientes com DPOC e 296 pacientes com asma mostrou que não é necessário nenhum ajuste da dose devido aos efeitos da idade, sexo e peso sobre a exposição sistêmica ao olodaterol.

A comparação dos dados farmacocinéticos dentro e entre os estudos com olodaterol revelou uma tendência para uma maior exposição sistêmica em japoneses e outros asiáticos do que em caucasianos. Não foram identificadas preocupações de segurança em estudos clínicos de até um ano com olodaterol em caucasianos e asiáticos com doses de olodaterol de até duas vezes a dose terapêutica recomendada.

Insuficiência Renal

Tiotrópio

Após a administração de tiotrópio por inalação uma vez ao dia no estado de equilíbrio em pacientes com DPOC com insuficiência renal leve (CL_cr 50-80 mL/min), foi demonstrada uma ASC_0-6,ss um pouco maior (entre 1,8 a 30% maior) e C_máx,ss semelhante em comparação com pacientes com função renal normal (CLcr>80 mL/min). Em pacientes com insuficiência renal moderada a grave (CL_cr <50 mL/min), a administração intravenosa de tiotrópio resultou em uma exposição total duas vezes maior (ASC_0-4h 82% maior e C_máx 52% maior) em comparação aos pacientes com função renal normal, o que foi confirmado por observações após a inalação do pó seco.

Olodaterol

Em sujeitos com insuficiência renal grave (CL_cr<30 mL/min), a exposição sistêmica ao olodaterol foi, em média, 1,4 vezes maior. Esta magnitude do aumento da exposição não levanta quaisquer preocupações de segurança dada à experiência de segurança do tratamento com olodaterol em estudos clínicos de até um ano, em doses até duas vezes a dose terapêutica recomendada.

Insuficiência Hepática

Tiotrópio

Não é esperado que a insuficiência hepática tenha qualquer influência relevante sobre a farmacocinética do tiotrópio. O tiotrópio é depurado predominantemente pela eliminação renal (74% em voluntários jovens e saudáveis) e clivagem simples não enzimática do éster em produtos farmacologicamente inativos.

Olodaterol

Em pacientes com insuficiência hepática leve e moderada, a exposição sistêmica ao olodaterol não foi afetada. O efeito da insuficiência hepática grave na exposição sistêmica ao olodaterol não foi investigado.

Interações Medicamentosas

Olodaterol

Estudos de interação medicamentosa foram realizados utilizando o fluconazol tanto como inibidor modelo de CYP2C9 e cetoconazol como inibidor potente da P-gp e CYP.

Fluconazol

A coadministração de 400 mg de fluconazol uma vez ao dia durante 14 dias não teve nenhum efeito relevante sobre a exposição sistêmica ao olodaterol.

Cetoconazol

A coadministração de 400 mg de cetoconazol uma vez ao dia durante 14 dias aumentou a C_máx do olodaterol em 66% e a ASC_0-1 em 68%.

• Bula do Profissional do Medicamento Spiolto^®.

Bronquite Crônica, Dispneia, Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC), Enfisema Pulmonar, Falta de Ar