Bula do Bronx

Asma

Em adultos e crianças (a partir de 4 anos de idade)

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida está indicado no tratamento da asma nos casos em que o uso de uma associação (corticosteroide inalatório com um beta-2 agonista de ação prolongada) é apropriado.

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Em adultos

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida está indicado no tratamento regular de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) moderada a grave, com sintomas frequentes e história de exacerbações.

Hipersensibilidade à budesonida ou ao formoterol.

A dose de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida deve ser individualizada conforme a gravidade da doença.

Quando for obtido o controle da asma, a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter o controle eficaz dos sintomas.

Instruções para uso

Atenção: leia antes de usar.

Conheça o produto

O medicamento é um pó inalante. Como este pó é inalado em pequenas quantidades, é provável que não se sinta o gosto ou o cheiro do produto durante a utilização.

O contador de doses do (inalador) não é unitário (60, 59, 58, 57...) e, portanto, somente serão mostrados números no visor a cada 20 doses utilizadas (começando com o número 60 seguido de 40, 20 e 0).

Preparo do inalador (inalador) e inalação

1. Girar (desrosquear) para retirar a tampa externa.
2. Com o produto na posição vertical, girar a base (vermelha) do produto de um lado para outro para preparar uma dose.

3. Será ouvido um clique – o produto está pronto para uso. Note que cada clique corresponde a uma dose.
4. Soltar todo o ar dos pulmões antes de colocar na boca. Nunca soltar o ar dos pulmões com o inalador na boca.
5. Colocar o bocal entre os dentes e fechar os lábios (não mastigar ou morder o bocal).
6. Puxar profunda e rapidamente o ar pela boca.

7. Segurar o ar por até 10 segundos.
8. Retirar o inalador da boca e respirar normalmente.
9. Para finalizar, enxaguar a boca com água, sem engolir.

O paciente poderá não sentir o gosto do produto, mas a dose terá sido recebida mesmo assim. Caso tenha sido prescrita mais de uma inalação, repetir os passos 2 a 9.

Lembrar que a numeração do contador não mudará a cada dose. Trocar por um frasco novo quando o contador chegar ao zero e a parte vermelha preencher o visor do contador.

Nunca emprestar o inalador para outra pessoa.

Somente na primeira vez do uso, ao abrir uma nova caixa do produto (e após remover o lacre e girar (desrosquear) para retirar a tampa externa do produto), verificar o contador de doses, o mesmo deve mostrar o número 60. Segurar o produto na posição vertical e girar a base vermelha 3 vezes seguidas para cada lado (após cada movimentação um clique será escutado e, portanto, ao finalizar as três movimentações serão escutados três cliques) (figura 2). Após isso, aspirar seguindo o preparo acima (passos 4 a 9).

Em todas as outras vezes, que for utilizar o produto, gire a base vermelha apenas uma vez para cada lado antes de cada dose (figura 2) e aspirar seguindo o preparo acima (passos 4 a 9).

Limpeza

Uma vez por semana, deve-se limpar a parte externa do bocal com um pano seco. Nunca lave o inalador, pois o seu conteúdo é sensível à umidade.

Perguntas mais frequentes:

Por que giro a base?

Porque, ao girá-la, a dose será carregada.

Por que na primeira vez que uso, carrego a dose 3 vezes?

Para uniformizar a primeira dose.

Se eu giro três vezes a base na primeira vez, eu uso 3 doses?

Não, o compartimento que libera a dose no inalador só carrega uma dose.

Aspirei a primeira dose e o contador não sai do 60, está quebrado?

Não, você só verá números no visor do contador de doses a cada 20 doses utilizadas (60, 40, 20, 0).

Por que não sinto nada quando aspiro?

A quantidade de medicamento liberada em cada inalação é muito pequena. Assim, é provável que você não sinta gosto ou cheiro algum durante a inalação.

Usei todas as doses, o contador de doses mostra o número 0 e mesmo assim quando agito o inalador escuto um barulho. Ainda tem produto?

O som que você escuta ao agitar o inalador não é medicamento; é do agente dessecante que está no interior do inalador, usado para proteger o produto da umidade.

O que acontece quando eu giro a base várias vezes e não aspiro?

O contador diminuirá de acordo com a quantidade de vezes que a base for girada, ou seja, as doses serão contadas, embora não tenham sido aspiradas. Se você voltar a aspirar pelo inalador, apenas uma dose será inalada. Mesmo girando a base várias vezes, apenas uma dose é inalada por vez, pois não tem acúmulo de doses.

O que acontece se eu girar a base para um lado e para o outro várias vezes e aspirar uma única vez?

Uma única dose será inalada. Exceto se a cada vez que a dose for carregada você também aspirar pelo inalador.

Por que devo enxaguar a boca após usar o produto?

Para que possíveis resíduos do medicamento sejam removidos da boca.

É normal o bocal girar para os dois lados, sem travar?

Sim, o bocal gira para se adaptar à sua boca na hora de inalar o produto. Não tente removê-lo, pois ele é fixo.

Vai sair um jato?

Diferente das “bombinhas” de inalação, que liberam um “spray”, o Symbicort é um pó inalante, portanto, quando você carregar a dose não saíra um jato. Você terá que inalar o pó (aspirar pelo aparelho) para levá-lo até o pulmão.

Como sei que o produto está acabando?

Se utilizado conforme as instruções de uso, quando um fundo vermelho com o número zero (0) inscrito sobre ele preencher o visor do contador de doses, o produto não terá mais medicamento, devendo ser descartado. Note que, mesmo o contador registrando zero (0), é possível girar a base vermelha. Entretanto, o indicador para de se mover e o zero (0) permanece no visor.

Posologia do Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida

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Asma

Terapia com um único inalador

Os pacientes utilizam o Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida para uma dose de manutenção diária e administram inalações adicionais, conforme a necessidade, para alívio rápido dos sintomas e melhora do controle da asma. Os pacientes devem ser aconselhados a ter Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida sempre à disposição. Não é necessário ter um inalador separado para o alívio dos sintomas.

Os pacientes devem ser aconselhados a ter Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida sempre à disposição. Não é necessário ter um inalador separado para o alívio dos sintomas

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 6/100 mcg/inalação:

Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade)	A dose de manutenção diária recomendada é de 2 inalações, uma administrada de dia e uma à noite ou as duas inalações em um dos períodos. Os pacientes devem administrar uma inalação adicional, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Caso os sintomas persistam após alguns minutos, outra inalação deve ser administrada. Não devem ser administradas mais que 6 inalações, em uma mesma ocasião, para controle dos sintomas
Crianças (a partir de 4 anos de idade)	A dose diária recomendada é de 1 inalação. Os pacientes podem administrar uma inalação adicional, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Caso os sintomas persistam após alguns minutos, outra inalação deve ser administrada. Não devem ser utilizadas mais que 4 inalações, em uma mesma ocasião, para controle dos sintomas
Limite Máximo Diário	Doses diárias totais maiores que 8 inalações para adultos e adolescentes e 4 inalações para crianças não são normalmente necessárias. Entretanto, doses diárias totais de até 12 inalações para adultos e adolescentes e 8 inalações para crianças podem ser utilizadas temporariamente. Se o paciente apresentar piora após as administrações da terapia de manutenção adequada e de doses adicionais para alívio dos sintomas, a terapia da asma deve ser reavaliada

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 6/200 mcg/inalação:

Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade)

A dose de manutenção diária recomendada é de 2 inalações, uma administrada de dia e uma à noite ou as duas inalações em um dos períodos. Para alguns pacientes, pode ser apropriada a dose de manutenção de 2 inalações duas vezes ao dia. Os pacientes devem administrar uma inalação adicional, conforme sua necessidade, em resposta aos sintomas. Caso os sintomas persistam após alguns minutos, outra inalação deve ser administrada. Não devem ser administradas mais que 6 inalações, em uma mesma ocasião, para controle dos sintomas

Limite Máximo Diário

Doses diárias totais maiores que 8 inalações não são normalmente necessárias. Entretanto, doses diárias totais de até 12 inalações podem ser utilizadas temporariamente. Se o paciente apresentar piora após as administrações da terapia de manutenção adequada e de doses adicionais para alívio dos sintomas, a terapia da asma deve ser reavaliada

Terapia de manutenção regular

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida é utilizado na manutenção regular do tratamento, com um broncodilatador de ação rápida separado para emergência. Os pacientes devem ser aconselhados a ter seu broncodilatador de ação rápida separado e disponível para uso em casos de emergência.

Os pacientes utilizam o Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida para uma dose de manutenção diária e administram separadamente um broncodilatador de rápida ação para alívio dos sintomas. Os pacientes devem ser aconselhados a ter este broncodilatador de ação rápida sempre à disposição.

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 6/100 mcg/inalação:

Adultos (a partir de 18 anos de idade)	1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante a piora da asma
Adolescentes (12-17 anos de idade)	1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante a piora da asma, a dose pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia
Crianças (a partir de 4 anos de idade	1-2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária de 4 inalações. O aumento do uso de broncodilatadores de resgate é indicativo de agravamento da condição subjacente, justificando a reavaliação da terapia

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 6/200 mcg/inalação:

Adultos (a partir de 18 anos de idade)	1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante a piora da asma
Adolescentes (12-17 anos de idade)	1-2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante a piora da asma, a dose pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 4 inalações, duas vezes ao dia
Crianças (a partir de 4 anos de idade	1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária de 2 inalações

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 12/400 mcg/inalação:

Adultos (a partir de 18 anos de idade)	1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, pode ser necessário um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia, como dose de manutenção ou temporariamente durante a piora da asma
Adolescentes (12-17 anos de idade)	1 inalação uma ou duas vezes ao dia. Durante a piora da asma, a dose de manutenção pode ser temporariamente aumentada para um máximo de 2 inalações, duas vezes ao dia
Crianças (com idade inferior a 12 anos)	A eficácia e a segurança de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 12/400 mcg/inalação em crianças não foi estudada

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 6/200 mcg/inalação

Adultos (a partir de 18 anos de idade):

2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária de 4 inalações.

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida 12/400 mcg/inalação

Adultos (a partir de 18 anos de idade):

1 inalação duas vezes ao dia. Dose máxima diária de 2 inalações.

Informações Gerais

Se o paciente esquecer de tomar uma dose de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida, não é necessário tomar a dose esquecida; deve-se apenas tomar a próxima dose, conforme prescrito.

Os pacientes devem ser instruídos a usar a dose de manutenção de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida mesmo quando estiverem assintomáticos para obter o benefício máximo da terapia.

Não é necessário efetuar qualquer ajuste de dose em paciente idosos.

Não existem dados disponíveis sobre o uso de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida em pacientes com insuficiência hepática ou renal. Uma vez que a budesonida e o formoterol são essencialmente eliminados por metabolismo hepático, é previsível que se verifique um aumento da exposição em pacientes com cirrose hepática grave.

Recomenda-se que a dose seja gradualmente reduzida caso o tratamento de longo prazo for descontinuado e não deve ser abruptamente interrompida.

Se o paciente considerar que o tratamento não está sendo efetivo ou se exceder a maior dose recomendada de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida, deve-se consultar o médico.

O aumento do uso de broncodilatadores de ação rápida é indicativo de agravamento da patologia subjacente, justificando uma reavaliação da terapia. A deterioração súbita e progressiva no controle da asma ou DPOC é um risco potencial à vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência.

Na asma, deve-se considerar a necessidade de aumentar a terapêutica com Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida ou adicionar corticosteróides inalatórios e/ou beta 2 agonista de longa duração ou um curso de corticosteróides orais.

Em DPOC, deve-se considerar a necessidade de adicionar um curso de corticosteróides orais e/ou tratamento antibiótico, se uma infecção estiver presente.

Os pacientes devem ser aconselhados a ter seu broncodilatador de rápida ação disponível para uso o tempo todo, caso não estejam utilizando o Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida como terapia com um único inalador.

O tratamento não deve ser iniciado para tratar exacerbações severas.

O crescimento de crianças e adolescentes submetidos à terapia prolongada com corticosteroides, por qualquer via, deve ser mantido sob rigoroso controle médico e devem ser avaliados os benefícios da terapêutica com corticosteroides em relação ao possível risco de supressão do crescimento.

Deve-se ter cuidado especial em pacientes provenientes de terapia com corticosteroides orais, uma vez que podem permanecer com risco de disfunção adrenal durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteroide de alta dose emergencial ou tratamento prolongado na maior dose recomendada de corticosteroides inalatórios também podem estar sob risco. Estes pacientes podem exibir sinais e sintomas de insuficiência adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteroide sistêmico adicional deve ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva.

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida deve ser administrado com cautela em pacientes com graves distúrbios cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabete melito, hipocalemia não tratada ou tireotoxicose. A administração de doses elevadas de beta-2 agonistas pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular, via estimulação da Na+/K+-ATPase nas células musculares.

A importância clínica deste efeito não está estabelecida.

Estudos clínicos e meta-análises indicaram que o tratamento da DPOC com corticosteroides pode levar a um risco aumentado de pneumonia. No entanto, o risco absoluto para a budesonida é pequeno. Uma meta-análise de 11 estudos duplo-cegos incluindo 10.570 pacientes não demonstrou um aumento estatisticamente significativo no risco de pneumonia em pacientes tratados com budesonida (com ou sem formoterol), quando comparado com tratamentos sem budesonida (placebo ou formoterol). A taxa de incidência de pneumonia relatada como um evento adverso grave foi de 1,9% ao ano nos tratamentos contendo budesonida e 1,5% ao ano nos tratamentos sem budesonida. A taxa de risco coletada comparando-se todos os tratamentos contendo budesonida contra os tratamentos sem budesonida foi 1,15 (IC 95%: 0,83, 1,57). A taxa de risco coletada comparando-se todos os tratamentos contendo budesonida/formoterol contra formoterol ou placebo foi 1,00 (IC 95%: 0,69, 1,44). Não foi estabelecida uma relação causal com os produtos contendo budesonida.

Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas: Não se espera que Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida interfira na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Uso durante a gravidez e lactação

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados clínicos disponíveis do uso de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida ou do tratamento concomitante com formoterol e budesonida na gravidez. Dados de um estudo de desenvolvimento embrio-fetal em ratos, com a associação na forma de suspensão aerossol, não demonstraram nenhuma evidência de quaisquer efeitos adicionais da combinação ou atribuíveis aos excipientes.

Não há dados disponíveis do uso de formoterol em mulheres grávidas. Em estudos de reprodução em animais, formoterol causou efeitos adversos em níveis muito elevados de exposição sistêmica.

Dados de aproximadamente 2.500 mulheres grávidas indicaram não haver aumento do risco teratogênico associado ao uso de budesonida inalatória.

Durante a gravidez, Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida só deve ser utilizado após avaliação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses da gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da asma.

Um estudo de Farmacologia Clínica demonstrou que a budesonida inalada é excretada no leite. Entretanto, a budesonida não foi detectada em amostras de sangue de crianças em fase de amamentação. Com base nos parâmetros farmacocinéticos, estima-se que a concentração plasmática na criança seja inferior a 0,17% da concentração plasmática materna. Consequentemente, não se esperam efeitos devidos à budesonida em lactentes devido à administração materna prévia de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida em doses terapêuticas.

Não se sabe se o formoterol é excretado no leite humano. Em ratas, foram detectadas pequenas quantidades de formoterol no leite materno.

A administração de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida em mulheres lactantes deve ser considerada apenas se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer risco para a criança.

Este medicamento pode causar doping.

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida contém budesonida e formoterol, portanto, pode ocorrer o mesmo tipo e intensidade de reações adversas observadas com estas substâncias. Não se observou qualquer aumento da incidência de reações adversas após a administração concomitante dos dois compostos. As reações adversas mais frequentes relacionadas com o medicamento consistem em efeitos colaterais farmacologicamente previsíveis da terapêutica beta-2 agonista, tais como tremor e palpitações. Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento.

As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são apresentadas a seguir:

Frequência	Sistema	Reação
Comum (≥1/100 e <1/10)	Distúrbios cardíacos	Palpitações
	Infecções e infestações	Candidíase na orofaringe
	Distúrbios do sistema nervoso	Cefaleia, tremor
	Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Leve irritação na garganta, tosse e rouquidão
Incomum (≥1/1.000 a <1/100)	Distúrbios cardíacos	Taquicardia
	Distúrbios gastrointestinais	Náusea
	Distúrbios músculo-esqueléticos e do tecido conjuntivo	Cãibras musculares
	Distúrbios do sistema nervoso	Tontura
	Distúrbios psiquiátricos	Agitação, ansiedade, nervosismo e perturbações do sono
Rara (≥1/10.000 a <1/1.000)	Distúrbios cardíacos	Arritmias cardíacas, por exemplo, fibrilação atrial, taquicardia supraventricular e extra-sístole
	Distúrbios do sistema imune	Reações de hipersensibilidade imediatas e tardias, por exemplo, dermatite, exantema, urticária, prurido, angioedema e reação anafilática
	Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Broncoespasmo
	Distúrbios da pele e tecido subcutâneo	Equimose
Muito Rara (< 1/10.000)	Distúrbios cardíacos	Angina pectoris
	Distúrbios endócrinos	Sinais ou sintomas de efeitos glicocorticosteroides sistêmicos, por exemplo, hipofunção da glândula supra-renal
	Distúrbios metabólicos e nutricionais	Hiperglicemia
	Distúrbios psiquiátricos	Depressão e alterações do comportamento

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Interações farmacocinéticas

O metabolismo da budesonida é mediado principalmente pela CYP3A4, uma subfamília do citocromo P450. Portanto, inibidores desta enzima, como o cetoconazol, podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Esta possibilidade tem importância clínica limitada para o tratamento em curto prazo (1-2 semanas) com cetoconazol, mas deve ser levada em consideração durante tratamento a longo prazo.

Interações farmacodinâmicas

Os bloqueadores beta-adrenérgicos (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol.

Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da asma.

Resultados de Eficácia

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Asma

Terapia com um único inalador

Em estudos de 6-12 meses de duração em pacientes a partir de 4 anos de idade, o uso conforme a necessidade de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida, em quantidade adicional à dose de manutenção, foi comparado ao tratamento com a mesma dose de manutenção de SYMBICORT ou dose de budesonida 2 ou 4 vezes mais altas, ambas com o uso de terbutalina conforme a necessidade. Foi verificada melhora no controle da asma nos primeiros dias de tratamento e esta foi maior do que a verificada nos tratamentos de comparação. Os pacientes administraram, em média, 1 inalação de SYMBICORT por dia, conforme sua necessidade, e alcançaram reduções estatísticas e clinicamente significante nas exacerbações graves e melhora na função pulmonar e nos sintomas. Estas melhoras foram alcançadas com uma quantidade menor de esteróide inalatório e oral em comparação com os outros tratamentos. Não houve nenhum sinal de atenuação do efeito antiasmático com o passar do tempo.

Um estudo de curto prazo em pacientes em crise aguda de asma não mostrou diferença na melhora da função pulmonar durante as primeiras 3 horas entre tratamento com Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida e salbutamol administrado por medicação spray.

Terapia de Manutenção Regular

Estudos clínicos demonstraram que a adição de formoterol à budesonida melhorou os sintomas asmáticos e a função pulmonar e reduziu as exacerbações.

O efeito de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida sobre a função pulmonar, utilizado como uma dose única de manutenção, foi igual ao da budesonida e formoterol em inaladores separados, em adultos, e superior à da budesonida isoladamente, em adultos e crianças. Todos os grupos de tratamento usaram um beta-2 agonista de curta duração, conforme a necessidade. Não se observaram sinais de atenuação do efeito antiasmático no decorrer do tempo. Os resultados da melhora da função pulmonar foram semelhantes nas primeiras 3 horas entre o tratamento com Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida e salbutamol administrado por medicação spray em um estudo de curto prazo em pacientes em crise aguda de asma.

Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Em dois estudos de 12 meses em pacientes com DPOC, Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida foi superior ao placebo, ao formoterol e à budesonida com relação à função pulmonar e mostrou uma redução significante da taxa de exacerbação em comparação com o placebo e formoterol. Portanto, foi demonstrada a contribuição do formoterol e da budesonida para o efeito de Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida. Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida também foi superior ao placebo em relação aos sintomas e qualidade de vida. O tratamento foi bem tolerado.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida contém formoterol e budesonida, substâncias que possuem diferentes mecanismos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da asma e da DPOC. As propriedades específicas da budesonida e do formoterol permitem o uso da associação no tratamento de manutenção e para o alívio dos sintomas da asma:

A budesonida é um glicocorticosteroide que, quando inalado, possui ação anti inflamatória rápida (dentro de horas) e dose-dependente nas vias aéreas, resultando em redução dos sintomas e menos exacerbações de asma. A budesonida inalada apresenta menos efeitos adversos graves que os corticosteroides sistêmicos. O exato mecanismo responsável pelo efeito anti-inflamatório dos glicocorticosteroides é desconhecido.

O formoterol é um agonista beta-2-adrenérgico seletivo que, quando inalado, resulta em rápido e prolongado relaxamento do músculo liso brônquico em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas. O efeito broncodilatador é dose-dependente, com início do efeito dentro de 1 a 3 minutos após a inalação.

A duração do efeito é de pelo menos 12 horas após uma dose única.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida e os monoprodutos correspondentes demonstraram ser bioequivalentes em termos da exposição sistêmica da budesonida e do formoterol, respectivamente.

Não existem evidências de interações farmacocinéticas entre a budesonida e o formoterol quando associados. Verificou-se que os parâmetros farmacocinéticos das respectivas substâncias foram comparáveis após a administração de budesonida e formoterol como monoprodutos ou como Fumarato de Formoterol Di-Hidratado + Budesonida.

A budesonida inalatória é rapidamente absorvida e a concentração plasmática máxima é atingida no período de 30 minutos após a inalação.

Os estudos realizados demonstraram que a deposição pulmonar média da budesonida após a inalação pelo dispositivo para a administração de pó inalante variou entre 32 e 44% da dose liberada. A biodisponibilidade sistêmica é de aproximadamente 49% da dose liberada. Em crianças, a concentração plasmática e a deposição pulmonar têm a mesma variação que em adultos.

O formoterol inalatório é rapidamente absorvido e a concentração plasmática máxima é atingida 10 minutos após a inalação. Os estudos realizados demonstraram que a deposição pulmonar média de formoterol após a inalação variou entre 28 e 49% da dose liberada. A disponibilidade sistêmica é de aproximadamente 61% da dose liberada.

Distribuição e Metabolismo

A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 50% para o formoterol e de 90% para a budesonida. O volume de distribuição é de aproximadamente 4 L/kg para o formoterol e de 3 L/kg para a budesonida. O formoterol é inativado por reações de conjugação (embora se observe formação de metabólitos ativos O-desmetilados e desformilados, estes são essencialmente considerados como conjugados não ativos). A budesonida sofre uma ampla biotransformação (aproximadamente 90%) na primeira passagem pelo fígado, originando metabólitos com uma reduzida atividade glicocorticosteroide. A atividade glicocorticosteroide dos principais metabólitos, 6-beta-hidroxibudesonida e 16-alfa-hidroxi-prednisolona, é inferior a 1% daquela da budesonida. Não existem sinais de quaisquer interações metabólicas ou de quaisquer reações de deslocamento entre o formoterol e a budesonida.

Eliminação

A maior parte da dose de formoterol é essencialmente eliminada por metabolismo hepático seguido de excreção renal.

Após a inalação, 8 a 13% da dose liberada de formoterol é excretada inalterada através da urina. O formoterol possui uma elevada depuração sistêmica (cerca de 1,4 L/min) e a sua meia-vida de eliminação terminal é, em média, de 17 horas.

A budesonida é eliminada por metabolismo catalisado pela enzima CYP3A4, principalmente. Os metabólitos da budesonida são excretados na urina inalterados ou sob a forma conjugada. Apenas pequenas quantidades de budesonida inalterada foram detectadas na urina. A budesonida possui uma elevada depuração sistêmica (cerca de 1,2 L/min) e a sua meia-vida de eliminação plasmática após administração i.v. é, em média, de 4 horas.

A budesonida tem uma depuração sistêmica de aproximadamente 0,5 L/min em crianças asmáticas de 4-6 anos de idade. As crianças têm depuração por kg de peso corpóreo aproximadamente 50% maior que a os adultos. A meiavida de eliminação da budesonida, após inalação, é de aproximadamente 2,3 h em crianças asmáticas. A farmacocinética do formoterol em crianças não foi estudada.

A farmacocinética da budesonida ou do formoterol em idosos e em pacientes com insuficiência renal é desconhecida.

A exposição à budesonida e ao formoterol poderá estar aumentada em pacientes com doença hepática.

Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade observada em estudos de experimentação animal realizados com budesonida e formoterol, administrados em associação ou separadamente, foi similar. Os efeitos foram associados às atividades farmacológicas e foram dose-dependentes.

Foi comprovado em estudos de reprodução animal que os corticosteroides, como a budesonida, induzem malformações (fenda palatina, malformações esqueléticas). No entanto, estes resultados obtidos na experimentação animal não parecem ser relevantes para os humanos nas doses recomendadas. Os estudos de reprodução animal realizados com formoterol demonstraram uma ligeira redução da fertilidade nos ratos machos submetidos a exposições sistêmicas elevadas e perdas de implantação, assim como diminuição da sobrevida pós-natal precoce e do peso ao nascimento com exposições sistêmicas consideravelmente superiores às atingidas durante a utilização clínica. Contudo, estes resultados obtidos na experimentação animal não parecem ser relevantes para o ser humano.