Bula do Camzyos

Camzyos (mavacanteno) é indicado para o tratamento de pacientes adultos com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva sintomática (doença em que ocorre uma hipertrofia/aumento excessivo do músculo do coração) de classificação II e III da New York Heart Association (NYHA), para melhorar os sintomas, a classificação NYHA e a capacidade funcional (limitação da atividade física e de atividades cotidianas).

O mavacanteno atua em uma das proteínas relevantes na contração muscular (miosina), reduzindo a força de contração do músculo cardíaco.

Você não deve usar Camzyos (mavacanteno) se:

• Você apresentar Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 55% no início do tratamento com Camzyos (mavacanteno) (o médico irá fazer essa avaliação).
• Você estiver grávida ou se tiver potencial de engravidar e não utilizar métodos contraceptivos altamente eficazes, podendo ficar grávida durante o tratamento.
• Você usar inibidores moderados a fortes de CYP2C19 (exemplos: fluoxetina, fluconazol, fluvoxamina) ou inibidores fortes da CYP3A4 (exemplos: claritromicina, cetoconazol, posaconazol, voriconazol, ritonavir, cobicistate, telaprevir, suco de toranja). Converse com seu médico sobre os medicamentos que você está usando.
• Você usar indutores moderados a fortes de CYP2C19 ou indutores moderados a fortes da CYP3A4 (exemplos: rifampicina, enzalutamida, apalutamida, fenitoína, mitotano, dabrafenibe, carbamazepina, fenobarbital, Erva de São João). Converse com seu médico sobre os medicamentos que você está usando.
• Você tiver alergia (hipersensibilidade) ao mavacanteno ou a qualquer outro componente de Camzyos (mavacanteno). Converse com seu médico se você não tiver certeza a respeito da alergia ao mavacanteno.

Camzyos (mavacanteno) deve ser administrado aproximadamente no mesmo horário a cada dia, com ou sem alimentos. Não abra as cápsulas de Camzyos (mavacanteno).

Confirme a ausência de gravidez e uso de contraceptivo eficaz, se você for mulher com potencial reprodutivo. A dose inicial recomendada de Camzyos (mavacanteno) é de 5 mg, por via oral, uma vez ao dia, com ou sem alimentos. As doses subsequentes permitidas são 2,5, 5, 10 ou 15 mg uma vez ao dia.

Antes de iniciar o tratamento ou ajustar a dose de Camzyos (mavacanteno), o seu médico deverá avaliar inicialmente a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) por ecocardiografia (exame que avalia a estrutura e o funcionamento do coração), e em seguida o gradiente da via de saída do ventrículo esquerdo (VSVE) (sob manobra de Valsalva ou esforço físico) e o seu estado clínico, para orientar a dosagem apropriada de Camzyos (mavacanteno), conforme as condições específicas recomendadas na bula do profissional da saúde.

A sua resposta ao tratamento deve ser avaliada 4, 8 e 12 semanas após o início do tratamento com Camzyos (mavacanteno), incluindo avaliação ecocardiográfica. Um aumento de dose poderá ser considerado, a partir da semana 12, considerando as condições cardíacas específicas, recomendadas na bula do profissional da saúde.

Os aumentos de dose não são recomendados se você estiver apresentando uma doença intercorrente grave como infecção ou arritmia (por exemplo, fibrilação atrial ou outra taquiarritmia não controlada) que possa comprometer a função sistólica (movimento de contração do coração).

É importante que os sintomas da cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva, o gradiente da via de saída do ventrículo esquerdo (VSVE) com manobra de Valsalva (emitir forçadamente o ar contra os lábios fechados e nariz tapado) e FEVE sejam monitorados regularmente usando avaliações de ecocardiograma periódicas.

Assim que uma dose de manutenção individualizada for alcançada, você deverá ser monitorado a cada 12 semanas.

Se em qualquer consulta a FEVE for < 50%, a administração de Camzyos (mavacanteno) deve ser interrompida conforme as condições específicas recomendadas na bula do profissional da saúde.

O ajuste da dose de Camzyos (mavacanteno) pode ser necessário caso você comece a fazer o uso concomitante de inibidores fracos de CYP2C19 (exemplo: omeprazol, cimetidina) ou moderados de CYP3A4 (exemplo: verapamil).

Populações especiais

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia de Camzyos (mavacanteno) não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

Idosos

Não é necessário realizar ajustes de dose em pacientes com mais de 65 anos de idade.

Comprometimento hepático

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Camzyos (mavacanteno) não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Administre uma dose aproximadamente no mesmo horário de cada dia. Se você esquecer de tomar uma dose de Camzyos (mavacanteno), tome-a o mais breve possível. A próxima dose, no dia seguinte, deve ser administrada no horário habitual. Não tome 2 doses no mesmo dia.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Insuficiência Cardíaca

Camzyos (mavacanteno) reduz a contração sistólica, ou seja, reduz a quantidade de sangue bombeado para fora do coração, podendo causar insuficiência cardíaca (condição em que o coração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo), ou bloquear totalmente a função ventricular.

A FEVE deve ser avaliada pelo seu médico antes do início do tratamento e monitorada cuidadosamente regularmente durante o tratamento para que se faça o ajuste adequado da dose de Camzyos (mavacanteno). Quando uma dose de manutenção individualizada é alcançada, os pacientes devem ser monitorados a cada 12 semanas durante o primeiro ano de terapia e a cada 6 meses a partir de então.

Pacientes com uma doença intercorrente grave (como infecções sérias), arritmia (descompasso dos batimentos do coração, como por exemplo fibrilação atrial [tipo de arritmia cardíaca, na qual o ritmo cardíaco é geralmente irregular e rápido] ou outra taquiarritmia não controlada) ou submetidos a cirurgia cardíaca de grande porte podem ter maior risco de disfunção sistólica e progredir para insuficiência cardíaca.

Gravidez

Camzyos (mavacanteno) é contraindicado em pacientes grávidas. Não existem dados adequados sobre o risco de desenvolvimento associado ao uso de Camzyos (mavacanteno) em mulheres grávidas. Com base em dados de duas espécies animais, Camzyos (mavacanteno) pode causar graves danos fetais, como má formação, quando administrado em mulheres grávidas. As mulheres com potencial reprodutivo que recebem a terapia com Camzyos (mavacanteno) devem ser informadas sobre o risco potencial para o feto, ser aconselhadas a utilizar contraceptivos altamente eficazes e evitar engravidar durante o tratamento e por pelo menos 4 (quatro) meses após a descontinuação.

Camzyos (mavacanteno) pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais combinados (CHCs). Se você fizer uso de CHCs, informe ao seu médico para que seja avaliado o uso de um método contraceptivo alternativo que não seja afetado pela indução da enzima CYP450 ou adicionar contracepção não hormonal.

Lactação

Não se sabe se Camzyos (mavacanteno) é excretado no leite humano. Os efeitos de Camzyos (mavacanteno) no lactente e os efeitos na produção de leite são desconhecidos. Os benefícios da amamentação para o desenvolvimento e para a saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica de Camzyos (mavacanteno) da mãe, quaisquer potenciais efeitos adversos no lactente exposto a Camzyos (mavacanteno) ou da condição clínica materna.

Mulheres e homens com potencial reprodutivo

Teste de Gravidez

Antes de iniciar o tratamento com Camzyos (mavacanteno) mulheres com potencial reprodutivo devem realizar o teste de gravidez, para confirmação do resultado negativo.

Contracepção

Mulheres com potencial reprodutivo devem ser orientadas a evitar engravidar e a utilizar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento com Camzyos (mavacanteno) e por pelo menos mais 4 (quatro) meses após a interrupção do tratamento.

Fertilidade

Em um estudo de toxicologia reprodutiva (estudo que avalia os efeitos das substâncias químicas no sistema reprodutor), Camzyos (mavacanteno) não teve efeito sobre a fertilidade em ratos machos ou fêmeas.

Camzyos (mavacanteno) é contraindicado durante a gravidez, pois pode causar má-formação fetal. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Proibido para mulheres grávidas ou em idade fértil sem a utilização de métodos contraceptivos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de mavacanteno sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas. No entanto, tontura foi reportada como uma reação adversa comum com o uso de mavacanteno. Portanto, você não deve dirigir ou operar máquinas se sentir tontura durante o tratamento.

Como todos os medicamentos, Camzyos (mavacanteno) pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os apresentem. Seu médico irá discutir isso com você e explicar os riscos e benefícios do seu tratamento.

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): tontura.
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): insuficiência cardíaca, disfunção sistólica (condição em que o coração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Cápsulas duras 2,5 mg, 5 mg, 10 mg e 15 mg

Cada embalagem contém 28 cápsulas.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada cápsula 2,5 mg contém:

2,5 mg de mavacanteno.

Excipientes: dióxido de silício, manitol, hipromelose, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, gelatina, dióxido de titânio, óxido de ferro preto e óxido de ferro vermelho.

Cada cápsula 5 mg contém:

5 mg de mavacanteno.

Excipientes: dióxido de silício, manitol, hipromelose, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, gelatina, dióxido de titânio e óxido de ferro amarelo.

Cada cápsula 10 mg contém:

10 mg de mavacanteno.

Excipientes: dióxido de silício, manitol, hipromelose, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, gelatina, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho.

Cada cápsula 15 mg contém:

15 mg de mavacanteno.

Excipientes: dióxido de silício, manitol, hipromelose, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, gelatina, dióxido de titânio e óxido de ferro preto.

A disfunção sistólica (condição em que o coração é incapaz de bombear sangue suficiente para satisfazer as necessidades do corpo) é o resultado mais provável da superdosagem de Camzyos (mavacanteno). Se necessário, o tratamento da superdosagem consiste na descontinuação da terapia com Camzyos (mavacanteno), bem como em medidas de suporte médico para manter o estado hemodinâmico (pressão arterial, frequência cardíaca, fluxo sanguíneo, entre outros), incluindo monitoramento rigoroso dos sinais vitais e da FEVE e controle do estado clínico do paciente. A superdosagem em humanos pode ser fatal e resultar em parada cardíaca não reversível.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Camzyos (mavacanteno) é metabolizado principalmente pela CYP2C19 (enzima clinicamente importante que metaboliza uma ampla variedade de substâncias) e em menor extensão pela CYP3A4 e CYP2C9 (enzimas clinicamente importantes que metabolizam uma ampla variedade de substâncias). Portanto, a co-administração de Camzyos (mavacanteno) com inibidores ou indutores moderados a potentes da CYP3A4 ou quaisquer indutores e inibidores da CYP2C19 podem alterar a concentração de Camzyos (mavacanteno) no sangue.

Contraceptivos Hormonais

A progestina e o etinilestradiol são substratos do CYP3A4. O uso concomitante de Camzyos (mavacanteno) com estes medicamentos pode levar à falha do contraceptivo ou a um aumento no sangramento de escape.

A informação disponível sobre o potencial de interação entre Camzyos (mavacanteno) e outros fármacos que também reduzem a contratilidade cardíaca (contração do músculo cardíaco) é limitada.

Caso durante o uso de Camzyos (mavacanteno) você inicie o tratamento com um novo medicamento com efeito inotrópico negativo (medicamento que reduz a força de contração do coração), ou caso a dose de um medicamento inotrópico negativo seja aumentada, você deverá ser acompanhado de perto por seu médico, para avaliar a necessidade de possíveis ajustes de dose de Camzyos (mavacanteno) e dos medicamentos administrados concomitantemente.

Evite o uso concomitante de Camzyos (mavacanteno) com disopiramida em combinação com verapamil ou diltiazem porque tal uso tem sido associado a perda de força da contração do coração. Se durante o tratamento com Camzyos (mavacanteno) você iniciar uma terapia com um novo inotrópico negativo (exemplos: disopiramida, verapamil, diltiazem, propanolol, atenolol, bisoprolol), ou se a dose do mesmo for aumentada, você deverá receber supervisão médica cuidadosa. Converse com seu médico sobre os medicamentos que você está usando.

Interações medicamentosas CYP450 que levam à insuficiência cardíaca ou perda de eficácia

Camzyos (mavacanteno) é metabolizado principalmente pelas enzimas CYP2C19 e CYP3A4. O uso concomitante de Camzyos e medicamentos que interagem com essas enzimas pode levar a interações medicamentosas com risco de vida, como insuficiência cardíaca ou perda de eficácia. Informe ao seu médico sobre todos os medicamentos concomitantes (como, por exemplo, omeprazol, esomeprazol e cimetidina) usados antes e durante o tratamento com Camzyos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Cardiomiopatia Hipertrófica Obstrutiva

A eficácia de Mavacanteno foi avaliada no EXPLORER-HCM (MYK-461-005), um estudo de Fase 3, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, multicêntrico, internacional, de grupos paralelos, em 251 pacientes adultos com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (CMHO) sintomática de classificação II e III da NYHA, com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 55% e gradiente elevado da via de saída do ventrículo esquerdo (VSVE) ≥ 50 mmHg em repouso ou sob provocação (Manobra de Valsalva ou exercício físico). A maior parte dos pacientes recebia tratamento de base para cardiomiopatia hipertrófica (CMH), sendo um total de 96% dos pacientes no braço de mavacanteno (76% com betabloqueadores e 20% com bloqueadores dos canais de cálcio) e 87% no braço placebo (74% com betabloqueadores, 13% com bloqueadores dos canais de cálcio). O tratamento de base de CMH com betabloqueadores e com bloqueadores dos canais de cálcio foi mantido durante a condução do estudo clínico.

Os pacientes foram randomizados a uma razão de 1:1 para receber uma dose inicial de 5 mg de Mavacanteno ou placebo, uma vez ao dia, por 30 semanas. A atribuição do tratamento foi estratificada considerando a gravidade da doença de base pela classe funcional da NYHA (II ou III), tratamento atual com betabloqueadores (sim ou não), tipo de ergômetro (esteira ou bicicleta ergométrica). Pacientes que recebiam terapia conjunta de betabloqueador com bloqueador do canal de cálcio, disopiramida ou ranolazina foram excluídos. Pacientes com distúrbio do armazenamento ou distúrbio infiltrativo conhecidos, que causassem hipertrofia cardíaca similar à CMHO, tal como doença de Fabry, amiloidose ou síndrome de Noonan com hipertrofia do ventrículo esquerdo também foram excluídos.

Os grupos foram bem pareados em relação à idade (média de 59 anos), IMC (média 30 kg/m²), frequência cardíaca (média de 62 bpm), pressão arterial (média 128/76 mmHg) e raça (90% caucasianos). Os homens compunham 54% do grupo Mavacanteno e 65% do grupo placebo.

Na linha de base, aproximadamente 73% dos pacientes randomizados eram da classe II da NYHA e 27% eram da classe III da NYHA. A média de FEVE foi de 74%, e o gradiente médio da VSVE com Valsalva foi de 73 mmHg. Cerca de 10% tinham terapia de redução septal anterior, 75% estavam em uso de beta bloqueadores, 17% em bloqueadores de canais de cálcio e 14% tinham histórico de fibrilação atrial.

A população de pacientes do estudo EXPLORER-HCM, inclusive no braço tratado com mavacanteno, pode ser considerada representativa do perfil clínico pretendido para Mavacanteno, uma vez que características fenotípicas, como espessura ventricular, fração de ejeção, dimensão diastólica ventricular esquerda e alterações eletrocardiográficas são semelhantes entre afrodescendentes e a população caucasiana.

Além disso, as comorbidades mais frequentes presentes nos parâmetros basais do estudo EXPLORER-HCM são semelhantes às de outros grupos com CMH de diferentes etnias.

Embora as taxas de progressão para insuficiência cardíaca possam diferir de acordo com o acesso variável a cuidados de saúde especializados, as taxas de mortalidade (por todas as causas) são semelhantes entre as diferentes raças.

Todos os indivíduos iniciaram o tratamento com 5mg de Mavacanteno, ou com o placebo correspondente, uma vez ao dia, por 30 semanas. A dose era periodicamente ajustada para otimizar a resposta do paciente (redução no gradiente da VSVE com manobra de Valsalva), manter a FEVE ≥ 50%, e era informada pelas concentrações plasmáticas de Mavacanteno.

O estudo pivotal EXPLORER-HCM (MYK-461-005) foi desenhado para ser direcionado a concentrações plasmáticas de vale (mínimas) inferiores a 700 ng/mL.

No grupo Mavacanteno, ao final do tratamento, 49% dos pacientes estavam recebendo a dose de 5 mg, 33% estavam recebendo a dose de 10 mg e 11% estavam recebendo a dose de 15 mg. Três pacientes interromperam temporariamente a dose devido ao FEVE <50%, dos quais dois retomaram o tratamento na mesma dose e um teve a dose reduzida de 10 mg para 5 mg.

Desfecho primário

O desfecho primário funcional composto consistiu em uma mudança, na 30ª semana, na capacidade de exercício medida por pVO2 e em sintomas mensurados pela classificação funcional da NYHA, definidos como uma melhora de pVO2 ≥ 1,5 mL/kg/min e uma melhora da classe funcional de ao menos 1 ou uma melhora de pVO2 ≥ 3,0 mL/kg/min e nenhuma piora da classificação da NYHA.

Uma proporção maior de indivíduos atingiu o desfecho primário na Semana 30 no grupo de Mavacanteno, em comparação com o grupo de placebo (37% vs 17%, respectivamente, p=0,0005) (vide Tabela 1).

Tabela 1: Desfecho Primário na semana 30.

-	Mavacanteno N = 123	Placebo N = 128	Diferença do tratamento (IC de 95%)	Valor de p
Total de respondentes	45 (37%)	22 (17%)	19 (9- 30)	0,0005
Alteração do valor basal de pVO2 ≥ 1,5 mL/kg/min e redução na Classificação da NYHA	41 (33%)	18 (14%)	19 (9- 30)	-
Alteração do valor basal de pVO2 ≥ 3,0 mL/kg/min e nenhum aumento na Classificação da NYHA	29 (23%)	14 (11%)	13 (3, 22)	-

Um conjunto de características demográficas, características basais da doença e medicações concomitantes no período basal foi analisado quanto à influência sobre os resultados. Os resultados da análise primária favoreceram Mavacanteno de maneira consistente entre todos os subgrupos analisados.

Figura 1: análise de subgrupo do desfecho funcional composto primário

A linha vertical tracejada representa o efeito geral do tratamento e a linha vertical sólida (sem efeito) indica que não há diferença entre os grupos de tratamento.

Nota: A figura acima apresenta efeitos em vários subgrupos, todos eles características de linha de base. Os limites de confiança de 95% mostrados não levam em consideração o número de comparações feitas e pode não refletir o efeito de um determinado fator após o ajuste para todos os outros fatores. Aparente homogeneidade ou heterogeneidade entre grupos não deve ser superinterpretada.

Embora o benefício de mavacanteno tenha sido maior em pacientes que não utilizavam betabloqueador de base, análises dos desfechos secundários (sintomas, gradiente de VSVE) mostram que os pacientes também podem se beneficiar do tratamento com mavacanteno em terapia concomitante com betabloqueadores.

Desfechos secundários

Os efeitos do tratamento com Mavacanteno sobre a obstrução da VSVE, capacidade funcional e estado de saúde foram avaliados, considerando a alteração desde o período basal até a Semana 30 no gradiente de pico da VSVE após exercício, alteração em pVO2, proporção de pacientes com melhora na classificação da NYHA, pontuação de Resumo Clínico (CSS) do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City-23 (KCCQ-23) e pontuação do domínio de Falta de Ar (SoB) do Questionário de Sintoma de Cardiomiopatia Hipertrófica (HCMSQ). Na Semana 30, os pacientes que receberam Mavacanteno tiveram uma maior melhora em comparação ao grupo de placebo em todos os desfechos secundários (Tabelas 2 e 3 e figuras 2 a 7).

Tabela 2: Análise de desfechos secundários

-	Mavacanteno N = 123	Placebo N = 128	Diferença (IC de 95%)	P-valor
Gradiente VSVE pós exercício (mmHg), média (DP)	-47 (40)	-10 (30)	-35 (-43, -28)	<0,0001
pVO2 (mL/kg/min), média (DP)	1,4 (3,1)	-0,1 (3,0)	1,4 (0,6, 2,1)	<0,0006
Número (%) de melhora da classe NYHA ≥ 1	80 (65%)	40 (31%)	34% (22%, 45%)	<0,0001

Figura 2: Distribuição cumulativa de mudança desde a linha de base até a semana 30 no gradiente de pico da VSVE

Figura 3: Distribuição cumulativa de mudança desde a linha de base até a semana 30 em pVO₂

Tabela 3: Mudança da linha de base à semana 30 no KCCQ‑23 CSS e Domínio HCMSQ SoB

-	Linha de base, média (DP)		Alteração da linha de base à semana 30, média (DP)		Diferença, média LS (95% IC) e p-valor
-	Mavacanteno	Placebo	Mavacanteno	Placebo
KCCQ-23 CSS †	N = 99	N = 97	14 (14)	4 (14)	9 (5, 13)
	71 (16)	71 (19)			p<0,0001
KCCQ-23 TSS	71 (17)	69 (22)	12 (15)	5 (16)	-
KCCQ-23 PL	70 (18)	72 (19)	15 (17)	4 (15)	-
HCMSQ SoB ‡	N = 108	N = 109	-3 (3)	-1 (2)	2 (-2, -1)
	5 (3)	5 (3)			p<0,0001

^†O KCCQ‑23 CSS é derivado do Total Symptom Score (TSS) e do Physical Limitations (PL) do KCCQ‑23. O CSS varia de 0 a 100, com pontuações mais altas representando sintomas menos graves e/ou limitações físicas.
^‡A pontuação do domínio HCMSQ SoB mede a frequência e a gravidade da falta de ar. A pontuação do domínio HCMSQ SoB varia de 0 a 18, com pontuações mais baixas representando menos falta de ar. Os dados em falta não foram imputados para resumir a linha de base e alterar da linha de base para os valores da Semana 30. Diferença na média da mudança da linha de base entre os grupos de tratamento foi estimada usando um modelo misto para medidas repetidas.

A Figura 4 mostra o curso de tempo para mudanças no CSS KCCQ-23. A Figura 5 mostra a distribuição das alterações desde a linha de base até a Semana 30 para KCCQ-23 CSS.

Figura 4: Pontuação de Resumo Clínico do KCCQ-23: Alteração Média do Período Basal ao Longo do Tempo

EP: erro padrão.

Figura 5: Pontuação de Resumo Clínico do KCCQ-23: Distribuição Cumulativa da Alteração da Linha Basal até a Semana 30

A figura demonstra a porcentagem cumulativa de pacientes que atingiram um certo nível de resposta.

Figura 6: Domínio de Falta de Ar do HCMSQ: Alteração Média desde a Linha Basal ao Longo do Tempo

EP: erro padrão.

Figura 7: Domínio de Falta de Ar do HMCSQ: Distribuição Cumulativa da Alteração desde o período basal até a Semana 30

A figura demonstra a porcentagem cumulativa de pacientes que obtiveram um certo nível de resposta. O efeito terapêutico de Mavacanteno foi reversível após o período de tratamento de 30 semanas, com medidas de obstrução e outros parâmetros clínicos retornando aos valores basais após a descontinuação do tratamento.

Referências:

Olivotto, I., A. Oreziak, R. Barriales-Villa, T. P., et. Al. ‘Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial’. Lancet 2020;396:759-69.
Sheikh N et al. Comparison of hypertrophic cardiomyopathy in Afro-Caribbean versus white patients in the UK. Heart 2016;102:1797-1804.
Wells S et al. Association between race and clinical profile of patients referred for Hypertrophic Cardiomiopathy. Circulation 2018;137:1973-75.
Ho CY et al. Genotype and Lifetime Burden of Disease in Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation 2018;138:1387-98.
Santos et al. BMC Medical Genetics 2011, 12:13 http://www.biomedcentral.com/1471-2350/12/13 Prado, CM. Desenvolvimento de metodologia para a determinação dos genótipos principais dos genes CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9: aplicação na farmacogenética. São Paulo: Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade Estadual de São Paulo. 2009. https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/87/87131/tde-30042010- 093536/publico/CarolinaMartinsdoPrado_Mestrado.pdf

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O mavacanteno é um inibidor seletivo, alostérico e reversível da miosina cardíaca.

O mavacanteno modula o número de cabeças de miosina que podem entrar em estado de geração de energia, reduzindo a probabilidade de produção de força (sistólica) e formação residual de pontes cruzadas (diastólica). O mavacanteno também altera a população geral de miosina para um estado super-relaxado, mas recrutável, de economia de energia.

O excesso de formação de pontes cruzadas e a desregulação do estado super-relaxado da miosina são características da CMH.

Em pacientes com CMH, a inibição da miosina com mavacanteno normaliza a contratilidade, reduz a obstrução dinâmica da VSVE e melhora as pressões de preenchimento cardíaco.

Farmacodinâmica

Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) e Obstrução da Via de Saída do Ventrículo Esquerdo (VSVE)

No estudo EXPLORER-HCM, os pacientes obtiveram reduções significativas no gradiente médio da VSVE sob provocação (Valsalva) e em repouso na Semana 4, que foram mantidas durante todo o estudo de 30 semanas. Na Semana 30, a alteração média (DP) desde o período basal nos gradientes de VSVE por Valsalva e em repouso foram -39 (29) mmHg e -49 (34) mmHg, respectivamente, para o grupo de Mavacanteno e -6 (28) mmHg e -12 (31) mmHg para o grupo de placebo, respectivamente. As reduções no gradiente na VSVE sob Valsalva foram acompanhadas de reduções na FEVE, geralmente dentro da faixa normal. Oito semanas após a descontinuação do tratamento em estudo (washout), os gradientes médios de FEVE e VSVE sob Valsalva foram semelhantes àqueles do período basal.

Estrutura Cardíaca

No estudo EXPLORER-HCM (MYK-461-005), medições ecocardiográficas da estrutura cardíaca revelaram uma redução média, do período basal à semana 30, no índice de massa ventricular esquerda (IMVE) no grupo de mavacanteno de -7,4 (17,8) g/m² versus um aumento no IMVE no grupo de placebo de 8,9 (15,3) g/m². Também houve uma redução média (DP), frente ao período basal, no índice de volume atrial esquerdo (IVAE) no grupo de mavacanteno (-7,5 [7,8] mL/m²) versus nenhuma alteração no grupo de placebo (-0,1 [8,7] mL/m²). A significância clínica destes resultados é desconhecida.

Biomarcadores Cardíacos

No estudo EXPLORER-HCM (MYK-461-005), a redução de um biomarcador de estresse da parede cardíaca, o peptídeo natriurético do N-terminal tipo pro B (NT-proBNP), foi observada na Semana 4, sendo mantida até o final do tratamento. Na Semana 30, em comparação com o período basal, a redução no NT-proBNP após o tratamento com mavacanteno foi 80% maior do que com placebo (proporção da razão média geométrica entre os dois grupos de 0,20 [IC de 95%: 0,17, 0,24]). A significância clínica destes resultados é desconhecida.

Eletrofisiologia Cardíaca

Em voluntários saudáveis que receberam múltiplas doses de Mavacanteno, foi observado um aumento dependente da concentração no intervalo QTc com doses de até 25 mg uma vez ao dia. Não foram observadas alterações agudas do intervalo QTc em exposições semelhantes durante os estudos de dose única. O mecanismo do efeito do prolongamento do intervalo QT não é conhecido.

Uma meta-análise em estudos clínicos em pacientes com CMH não sugere aumentos clinicamente relevantes no intervalo QTc na faixa de exposição terapêutica. Na CMH, o intervalo QT pode ser intrinsecamente prolongado devido à doença subjacente, em associação com o ritmo ventricular, ou em associação com medicamentos com potencial de prolongamento QT comumente usados na população com CMH. O efeito da coadministração de Mavacanteno com medicamentos que prolongam o intervalo QT ou em pacientes com variantes dos canais de potássio resultando em um intervalo QT longo não foi caracterizado.

Propriedades Farmacocinéticas

A exposição ao mavacanteno aumenta, de modo geral, proporcionalmente à dose após múltiplas doses diárias de 1 mg a 15 mg. No mesmo nível de dose de Mavacanteno, são observadas exposições 170% mais altas de mavacanteno em pacientes com CMH em comparação com indivíduos saudáveis.

O mavacanteno possui um t1/2 médio terminal variável, que depende do estado metabólico do CYP2C19 baseado em genótipo (6-9 dias em metabolizadores normais [genótipo *1/*1] e 23 dias em metabolizadores fracos [genótipos *2/*2, *2/*3 ou *3/*3]). A exposição ao mavacanteno aumentou aproximadamente, de forma proporcional à dose, entre 2 mg e 48 mg.

Absorção

O mavacanteno é prontamente absorvido (tmax de 1 hora) após a administração oral, com uma biodisponibilidade oral estimada de aproximadamente 85% dentro da faixa de dose clínica.

Efeito da Alimentação

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de mavacanteno após a sua administração com uma refeição rica em gordura. O Tmax foi aumentado em 4 horas.

Distribuição

A ligação de mavacanteno a proteínas plasmáticas foi de 97-98% em estudos clínicos. A proporção da concentração do sangue para o plasma é de 0,79.

A média (desvio padrão [DP]) de concentração de mavacanteno na relação sêmen/plasma foi de 0,039 (0,0047) e 0,044 (0,016), respectivamente, com base nas medições de mavacanteno no sêmen de 10 participantes do sexo masculino que receberam 18,5 mg (n = 4) ou 25 mg (n=6) de dose diária por até 28 dias (Estudo MYK-461-003: Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica de Múltiplas Doses Orais Ascendentes de MYK-461 em Voluntários Saudáveis).

Metabolismo

O mavacanteno é extensamente metabolizado, principalmente pelo CYP2C19 (74%), CYP3A4 (18%) e CYP2C9 (8%).

Eliminação

Mavacanteno tem um t1/2 terminal variável que depende do estado metabólico do CYP2C19. A meiavida terminal é de 6-9 dias nos metabolizadores normais (genótipo *1/*1), a qual é prolongada em metabolizadores fracos (genótipos *2/*2, *2/*3 ou *3/*3) da CYP2C19 para 23 dias. O acúmulo de droga ocorre com uma razão de acúmulo de cerca de 2 vezes para Cmax e cerca de 7 vezes para AUC em metabolizadores normais (MN) da CYP2C19. O acúmulo depende do estado do metabolismo para CYP2C19 com a maior acumulação observada em metabolizadores fracos (MF) da CYP2C19. No estado de equilíbrio, a relação entre a concentração plasmática de pico e vale com a administração de uma vez ao dia é de aproximadamente 1,5.

A análise farmacodinâmica e farmacocinética da população e os dados clínicos dos estudos de Fase 2 (PIONEER-HCM) e Fase 3 (EXPLORER-HCM) suportam o regime de titulação da dose independentemente do genótipo CYP2C19.

Os fenótipos metabólicos na população brasileira mostram uma frequência de metabolizador fraco de CYP2C19 semelhante à observada na população incluída no estudo EXPLORER-HCM.

A incidência de metabolizadores fracos de CYP2C19 na população brasileira é aproximadamente 3%, independente de etnia.

Excreção

Após uma dose única de 25 mg de mavacanteno [ 14C] radiomarcado, 7% e 85% da radioatividade total foi recuperada nas fezes e na urina, respectivamente. O fármaco inalterado foi responsável por aproximadamente 1% e 3% da dose administrada, nas fezes e na urina respectivamente.

Populações específicas

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de mavacanteno, a partir de modelagem farmacocinética populacional, com base na idade (intervalo: 18-82 anos), sexo, raça, etnia ou insuficiência renal leve (eGFR: 60 a 89 mL/min/1.73 m²) a moderada (eGFR: 30 a 59 mL/min/1.73 m²). Os efeitos de insuficiência renal grave (eGFR: 15 a 30 mL/min/1,73 m²) e falência renal (eGFR: <15 mL/min/1,73 m²; incluindo pacientes em diálise) são desconhecidos.

O peso corporal mostra uma relação inversa com a exposição ao mavacanteno. Com base em simulação e modelagem farmacocinética populacional, espera-se que a Cmax e a AUC no estado de equilíbrio aumentem em 60% em um adulto de 45 Kg e diminuam em 32% em um adulto de 140 Kg. Estas alterações não foram consideradas clinicamente significativas.

Insuficiência hepática

Um estudo de farmacocinética de dose única foi conduzido em pacientes com insuficiência hepática leve (Child Pugh Classe A) ou moderada (Child Pugh Classe B), bem como em um grupo controle com função hepática normal. As exposições ao mavacanteno (AUC) aumentaram até 220% em pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh A) ou moderada (Child-Pugh B). O efeito da insuficiência hepática grave (Child-Pugh classe C) não foi estudado.

Interações medicamentosas

Estudos Clínicos e Abordagens Informadas por Modelo

• Efeito do inibidor fraco da CYP2C19 no mavacanteno: A administração concomitante de mavacanteno (15 mg) com o inibidor fraco do CYP2C19, omeprazol (20 mg), resultou num aumento de 48% na AUCinf de mavacanteno, sem efeito sobre a Cmax em metabolizadores saudáveis normais (MNs) da CYP2C19 e rápidos (MRs; por exemplo, *1/*17).
• Efeito do inibidor moderado de CYP3A4 no mavacanteno: A administração concomitante de mavacanteno (25 mg) com o inibidor moderado do CYP3A4, verapamil de liberação prolongada (240 mg), resultou em um aumento de 15% e 52% na AUCinf e Cmax de mavacanteno, respectivamente, em metabolizadores intermediários (MIs; por exemplo, *1/*2, *1/*3, *2/*17, *3/*17) e MNs de CYP2C19. Prevê-se que o uso concomitante de mavacanteno com diltiazem em MFs da CYP2C19 aumente a AUC0-24h e a Cmax de mavacanteno até 55% e 42%, respectivamente
• Efeito do inibidor forte da CYP3A4 no mavacanteno: A administração concomitante de mavacanteno (15 mg) com o inibidor forte do CYP3A4 cetoconazol (400 mg) uma vez ao dia é prevista para aumento de até 130% e 90% na AUC0-24 e Cmax, respectivamente.
• Indutores fortes de CYP2C19 e CYP3A4: Prevê-se que o uso concomitante de mavacanteno (uma dose única de 15 mg) com um indutor forte de CYP2C19 e CYP3A4 (dose diária de 600 mg de rifampicina) diminua a AUC0-inf e Cmax de mavacanteno em 87% e 22%, respectivamente, em MNs da CYP2C19, e em 69% e 4%, respectivamente, em MFs da CYP2C19.
• Efeito de mavacanteno em substratos de CYP 3A4: A administração concomitante de um esquema de 16 dias de mavacanteno (25 mg nos dias 1 e 2, seguido de 15 mg durante 14 dias) resultou em uma diminuição de 13% e 7% na AUCinf e Cmax do midazolam, respetivamente, em MNs saudáveis da CYP2C19. Após a coadministração de mavacanteno uma vez ao dia em pacientes com CMH, é previsto que a AUCinf e Cmax do midazolam diminuam em 21 a 64% e 13 a 48%, respectivamente, dependendo da dose de mavacanteno e do fenótipo CYP2C19.
• Substratos de CYP2C8: Prevê-se que o uso concomitante de mavacanteno uma vez ao dia em pacientes com CMH diminua a AUC e Cmax da repaglinida, um substrato do CYP2C8 e CYP3A, em 12 a 39%, dependendo da dose de mavacanteno e do fenótipo CYP2C19.
• Substratos de CYP2C9: Prevê-se que o uso concomitante de mavacanteno uma vez ao dia em pacientes com CMH diminua a AUC e Cmax de tolbutamida, um substrato CYP2C9, em 33 a 65%, dependendo da dose de mavacanteno e do fenótipo CYP2C19.
• Substratos de CYP2C19: Prevê-se que o uso concomitante de mavacanteno uma vez ao dia em pacientes com CMH diminua a AUC e a Cmax do omeprazol, um substrato do CYP2C19, em 48 a 67%, dependendo da dose de mavacanteno e do fenótipo CYP2C19.
• Estudos in vitro: Mavacanteno não é um inibidor do CYP 1A2, 2B6, 2C8. Em concentrações clinicamente relevantes, mavacanteno não é um inibidor de 2D6, 2C9, 2C19 ou 3A4. Mavacanteno é um indutor de CYP2B6.
• Efeito do mavacanteno nos transportadores: Mavacanteno não é um inibidor dos principais transportadores de efluxo (P-gp, BCRP, BSEP, MATE1 ou MATE2-K) em concentrações terapêuticas, nem é um inibidor dos principais transportadores de captação (polipeptídeos transportadores de ânion orgânico [OATPs], transportadores de cátions orgânicos [OCTs] ou transportadores de ânions orgânicos [OATs]).
• Farmacogenômica: A AUCinf de mavacanteno aumentou 241% e a Cmax aumentou 47% em metabolizadores fracos (MFs) de CYP2C19 em comparação com metabolizadores normais (MNs) após uma dose única de 15 mg de mavacanteno. A meia-vida média é prolongada em MFs de CYP2C19 em comparação com MNs (23 dias vs. 6 a 9 dias, respectivamente). A CYP2C19 polimórfica é a principal enzima envolvida no metabolismo de Mavacanteno. Um indivíduo que carrega dois alelos de função normal é um MN (por exemplo, *1/*1). Um indivíduo portador de dois alelos sem função é um MF (por exemplo, *2/*2, *2/*3, *3/*3). A prevalência de MFs de CYP2C19 difere dependendo da ancestralidade. Aproximadamente 2% dos indivíduos de ancestralidade europeia e 4% dos indivíduos de ancestralidade africana são MFs; a prevalência de MFs é maior em populações asiáticas (por exemplo, aproximadamente 13% dos asiáticos orientais).

Camzyos (mavacanteno) deve ser conservado em temperatura ambiente, entre 15ºC e 30ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Propriedades organolépticas e físicas

• Camzyos (mavacanteno) 2,5 mg: cápsula de gelatina dura de tamanho 2, tampa opaca roxo claro, com gravação “2,5 mg” em preto e corpo opaco branco com gravação “Mava” em preto, ambos em direção radial. A cápsula contém pó branco a esbranquiçado.
• Camzyos (mavacanteno) 5 mg: cápsula de gelatina dura de tamanho 2, tampa opaca amarela, com gravação “5 mg” em preto e corpo opaco branco com gravação “Mava” em preto, ambos em direção radial. A cápsula contém pó branco a esbranquiçado.
• Camzyos (mavacanteno) 10 mg: cápsula de gelatina dura de tamanho 2, parte superior opaca rosa, com gravação “10 mg” em preto e corpo opaco branco com gravação “Mava” em preto, ambos em direção radial. A cápsula contém pó branco a esbranquiçado.
• Camzyos (mavacanteno) 15 mg: cápsula de gelatina dura de tamanho 2, parte superior opaca cinza, com gravação “15 mg” em preto e corpo opaco branco com gravação “Mava” em preto, ambos em direção radial. A cápsula contém pó branco a esbranquiçado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS – 1.0180.0413

Responsável Técnica:
Tais Helena Daronco Conti
CRF-SP nº 35.315

Fabricado por:
Patheon Inc.
Mississauga, Ontário - Canadá

Embalado por:
AndersonBrecon Inc.
Rockford, IL - EUA

Importado por:
Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Ltda.
Rua Verbo Divino, 1711 - Chácara Santo Antônio - São Paulo - SP
CNPJ 56.998.982/0001-07

Venda sob prescrição médica.

Só pode ser vendido com retenção da receita.