Bula do Cardioxane

Cardioxane^® é indicado para a prevenção da doença do coração cumulativa crônica (toxicidade cardíaca acumulada) causada pelo uso dos medicamentos doxorrubicina ou epirrubicina (quimioterapia - classe dos antibióticos antraciclínicos) em pacientes com câncer de mama em fase avançada e / ou câncer metastático após tratamento anterior com estes medicamentos (doxorrubicina/ epirrubicina).

Cardioxane^® é um medicamento cardioprotetor (que protege o coração) para utilização simultânea com doxorrubicina/ epirrubicina. A administração de Cardioxane^® diminui os eventos adversos da doxorrubicina e epirrubicina sobre o miocárdio (músculo cardíaco), pois o dexrazoxano presente em Cardioxane^® é capaz de atravessar rapidamente as membranas celulares, sofrendo uma reação na fibra muscular cardíaca, evitando a ligação de doxorrubicina/ epirrubicina com ferro e a liberação de radicais livres reativos. Estudos clínicos realizados até o momento sugerem que o benefício cardioprotetor de Cardioxane^® é maior à medida que a dose cumulativa do quimioterápico aumenta, sendo que não protege o paciente contra outras toxicidades relacionadas à quimioterapia, além da toxicidade cardíaca.

Você não deve usar Cardioxane^® se tiver alergia ao dexrazoxano ou se necessitar usar a vacina de febre amarela no mesmo período, sob risco de reação grave e potencialmente fatal à vacina.

Mulheres que estejam amamentando não devem utilizar Cardioxane^®.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Cardioxane^® deve ser administrado por infusão intravenosa rápida durante 15 minutos, aproximadamente meia hora antes da administração da doxorrubicina ou epirrubicina: a uma dose 10 vezes superior à dose equivalente de doxorrubicina, ou a uma dose 10 vezes superior à dose equivalente de epirrubicina.

Cardioxane^® é um medicamento de uso restrito a hospitais.

O esquema posológico e o plano de tratamento deverão ser determinados pelo médico, de acordo com a necessidade do paciente.

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Cardioxane^® em crianças de 0 a 18 anos ainda não foram completamente estabelecidas.

Cuidados de Administração

Cardioxane^® não contém conservantes e deve ser administrado imediatamente ou, no máximo, quatro horas após a reconstituição.

Os mesmos procedimentos normalmente recomendados para o manuseio de medicamentos oncológicos devem ser observados com Cardioxane^®, recomendando-se usar luvas durante a preparação da solução. Se o pó ou a solução de Cardioxane^® entrar em contato com a pele ou mucosas, lavar imediatamente a área afetada com água corrente e sabão.

Posologia do Cardioxane

Recomenda-se que seja administrada uma dose de 500 mg/m² quando for utilizada doxorrubicina na dose de 50 mg/m² (proporção de 10:1) ou 600 mg/m² quando for utilizada epirrubicina na dose de 60 mg/m² (proporção de 10:1).

Seu médico irá definir corretamente a dosagem a ser utilizada.

Insuficiência renal moderada à grave (problemas nos rins)

• A dose de Cardioxane^® deve ser diminuída em 50%.

Insuficiência hepática (problemas no fígado)

• A dose de Cardioxane^® deve ser reduzida mantendo a proporcionalidade, ajustando de acordo com a dose da antraciclina de 10:1.

Idosos

• Não existem recomendações especiais de dose para pessoas idosas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico.

Cardioxane^® somente deve ser utilizado na prevenção da doença do coração cumulativa crônica (toxicidade cardíaca acumulada) causada pelo uso dos medicamentos doxorrubicina ou epirrubicina (quimioterapia - classe dos antibióticos antracíclicos) em pacientes com câncer de mama em fase avançada e / ou câncer metastático, que receberam uma dose cumulativa prévia de 300 mg/m² de doxorrubicina ou de 540 mg/m² de epirrubicina quando é necessária a continuidade do tratamento.

Recomenda-se cuidado na indicação e uso de Cardioxane^® se apresentar uma das situações abaixo:

• Insuficiência renal (problemas nos rins). Deve ser realizado exame de sangue regular, particularmente durante os dois primeiros ciclos da terapia, para monitorar o possível desenvolvimento de neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) e trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue).
• Neutropenia (diminuição do número de neutrófilos no sangue) e plaquetopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue).
• Tratamento com quimioterapia, por risco de aumento nos efeitos tóxicos sobre a medula óssea e risco maior de trombose (tendência aumentada à formação de coágulos).
• Doença cardíaca, devendo-se avaliar a função cardíaca regularmente.
• Doença no fígado conhecida. Recomenda-se que os testes de função hepática (fígado) de rotina sejam realizados antes e durante a administração de dexrazoxano em pacientes com conhecida alteração de função hepática (fígado).

Cardioxane^® não está indicado para prevenir outros eventos adversos da doxorrubicina/epirrubicina além das cardiomiopatias (problemas na musculatura cardíaca, geralmente com aumento do volume do coração), nem a cardiotoxicidade (toxicidade cardíaca) produzida por outros medicamentos oncológicos. Cardioxane^® somente deve ser utilizado em conjunto com tratamentos quimioterápicos com medicamentos citostáticos antracíclicos (como, doxorrubicina/epirrubicina).

Todos os pacientes que recebem quimioterapia devem fazer exames de sangue periódicos para verificar se os glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas estão dentro da faixa esperada e segura durante o tratamento. Estes exames são importantes para seu médico decidir sobre as datas e doses mais adequadas para seu tratamento e também, para oferecer-lhe o suporte adequado se houver efeito tóxico sobre a medula como plaquetopenia, anemia ou neutropenia.

Pacientes recebendo Cardioxane^® em associação à doxorrubicina e epirrubicina devem ter sua função cardíaca monitorada para cardiotoxicidade, com a realização do exame de eletrocardiograma (ECG) antes de cada novo ciclo. Não há estudos suficientes para garantir a segurança do uso do Cardioxane^® em pacientes que tiveram infarto do miocárdio nos últimos 12 meses, ou que apresentem insuficiência cardíaca pré-existente, angina não controlada ou doença nas válvulas do coração.

O uso de Cardioxane^® junto com a quimioterapia pode aumentar o risco de aparecimento de outro tipo de câncer, como a leucemia mielóide aguda (LMA) e a mielodisplasia (SMD), sendo que o seu médico deve avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do uso de Cardioxane^® no seu tratamento.

Reação alérgica grave (anafilática) incluindo angioedema (inchaço), reações na pele, broncoespasmo, desconforto respiratório, hipotensão e perda de consciência podem ser observados em alguns pacientes tratados com Cardioxane^® e doxorrubicina.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Cansaço foi relatado no tratamento com Cardioxane^®. Portanto, se você se sentir sonolento, não conduza ou utilize máquinas.

Categoria de risco na gravidez: D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A relação risco/benefício durante este período deve ser cuidadosamente avaliada devido ao potencial mutagênico, teratogênico e carcinogênico desta classe de medicamentos. Portanto, Cardioxane^® não deve ser administrado a mulheres grávidas, durante a amamentação e a pacientes em idade fértil que não utilizem um método contraceptivo eficaz, o qual deve ser utilizado durante todo o tratamento e para homens até 3 meses após a suspensão do Cardioxane^®.

Informe o seu médico caso esteja amamentando.

Não é claro o papel das doses recomendadas de Cardioxane^® para a cardioproteção (proteção do coração) na incidência ou agravamento dos sinais clínicos de toxicidade do tratamento quimioterápico. Queixas gastrointestinas e hematológicas (do sangue) são as mais comuns, além de leucopenia (diminuição do número de leucócitos no sangue) e trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), náuseas, vômitos e estomatite (lesões na mucosa oral), associadas a cansaço e queda de cabelos.

Não há estudos específicos para avaliar a máxima dose tolerada (MDT) de Cardioxane^® em cardioproteção.

Em estudos de dexrazoxano como um agente citotóxico, o grau de danos para a formação de células de sangue (mielossupressão) e comprometimento da função do fígado foram os principais eventos adversos limitantes.

As seguintes reações adversas foram notificadas durante o uso de Cardioxane^®:

Informe ao seu médico, ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado para solução para infusão 500 mg

Em embalagem contendo 1 frasco-ampola.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola de Cardioxane^® (cloridrato de dexrazoxano) contém:

589 mg de cloridrato de dexrazoxano*.

*Equivalente a 500 mg de dexrazoxano base.

Excipientes: ácido clorídrico e água para injetáveis.

Você poderá apresentar leucopenia (diminuição do número de leucócitos no sangue), trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas no sangue), náuseas, vômitos, diarreia, reações cutâneas (na pele) e alopecia (queda de cabelo). Não existe antídoto específico para reverter a intoxicação e o tratamento deve tratar os sintomas.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Você deve utilizar Cardioxane^® com cuidado e informar seu médico se estiver realizando quimioterapia ou radiação, devido ao risco de Cardioxane^® aumentar o efeito tóxico da quimioterapia. Cardioxane^® pode reduzir a absorção de fenitoína e levar a uma piora de quadros convulsivos. O uso concomitante de ciclosporina e tacrolimus deve ser avaliado com cautela em função do acúmulo de efeitos imunossupressores, com risco de induzir doença linfoproliferativa.

Vacinas

Você não deve usar Cardioxane^® se você vai receber a vacina contra a febre amarela. Outras vacinas com vírus vivos também devem ser evitadas, sendo possível o uso de vacinas com vírus inativado (morto).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

Adultos

Em estudo multicêntrico randomizado fase III¹ observou-se o efeito de cardioproteção de Cloridrato de Dexrazoxano em pacientes com câncer metastático/avançado de mama tratados com antraciclinas (doxorrubicina e epirrubicina). O estudo envolveu 164 pacientes previamente tratadas com antraciclinas que receberam concomitantemente (n=85) cloridrato de dexrazoxano ou não (controle n=79).

Os resultados indicam que pacientes tratados com Cloridrato de Dexrazoxano tiveram uma significativa diminuição dos efeitos cardiotóxicos (39% sobre 13%, P<0,001) e uma menor incidência de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) (11% versus 1% P<0,005).

Os dados mostram que no grupo que recebeu Cloridrato de Dexrazoxano, 10 pacientes (13%, 95% CI, 6% a 22%) apresentaram efeitos cardiotóxicos contra 29 pacientes (39%, 95% CI 28% a 51%) do grupo controle, ou seja, houve uma redução de 68% do risco de eventos cardíacos com a administração concomitante de Cloridrato de Dexrazoxano (Figura 1A).

Também houve significativa redução nos casos de ICC nos pacientes tratados com Cloridrato de Dexrazoxano (P=0,015). Um paciente (1%, 95%CI, 0,032% a 7%) no grupo com Cloridrato de Dexrazoxano desenvolveu ICC (NYHA grade 2) e 8 pacientes (11%, 95% CI, 5% to 20%) no grupo controle (1NYHA grade 2, 3 NYHA grade 3 e 4, NYHA grade 4), ou seja, uma redução de 88% no risco de ICC (Figura 1B).

Figura 1: (A) Incidência de Efeitos Cardiotóxicos (B) Incidência de ICC.

Características Farmacológicas

Cloridrato de Dexrazoxano é um fármaco cardioprotetor para uso simultâneo com a doxorrubicina ou epirrubicina.

A denominação química do Cloridrato de Dexrazoxano é cloridrato de (S)-4,4’-(1-metil-1,2-etanedil) bis-2,6-piperazinediona; é um derivado cíclico do EDTA (ácido etinildiaminotetracético), e apresenta potente ação quelante intracelular.

Propriedades Farmacodinâmicas

O mecanismo exato pelo qual Cloridrato de Dexrazoxano exerce seu efeito cardioprotetor não foi completamente elucidado.

Importantes evidências sugerem que o efeito cardiotóxico dose-dependente da doxorrubicina pode ser atribuído à sobrecarga oxidativa dos radicais livres, cuja geração é mediada pelos íons ferro mediante a formação do complexo ferro-doxorrubicina e consequente liberação dos radicais livres no músculo cardíaco, particularmente susceptível à ação lesiva dos mesmos. O Cloridrato de Dexrazoxano, um análogo do EDTA (ácido etilenodiamino tetra-acético) é capaz de atravessar rapidamente as membranas celulares e é hidrolisado nas células cardíacas ao produto de anel aberto ICRF-198. Tanto o dexrazoxano (ICRF-187) quanto o ICRF-198 são capazes de quelar íons metálicos. Acredita-se que a cardioproteção se dê pelo bloqueio dos íons metálicos prevenindo, assim, a formação do complexo Fe3+-antraciclina do ciclo de reações de oxidação-redução (ciclo redox) e formação de radicais reativos.

A evidência de ensaios clínicos até esta data sugere aumento do benefício cardioprotetor de Cloridrato de Dexrazoxano à medida que a dose cumulativa de antraciclina é aumentada. Entretanto, Cloridrato de Dexrazoxano não protege contra a toxicidade não-cardíaca provocada pelas antraciclinas.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do Cloridrato de Dexrazoxano após a administração intravenosa pode ser adequadamente descrita como um modelo bicompartimental aberto, com eliminação de primeira ordem. A concentração plasmática máxima observada após uma infusão de 12-15 minutos de 1.000 mg/m² é de aproximadamente 80 µg/mL, com AUC de 130 ± 15 mg.h/L. A partir deste momento, as concentrações plasmáticas diminuíram, com uma meia-vida média de 2,2 ±1,2 horas. O clearance corporal total do Cloridrato de Dexrazoxano em adultos é estimado em 14,4 ± 1,61L/h. O volume aparente de distribuição é de 44,0 ± 3,9 L, sugerindo que o Cloridrato de Dexrazoxano se distribui principalmente pela água corporal total. É baixa a ligação às proteínas plasmáticas (2%) e Cloridrato de Dexrazoxano não penetra no líquido cefalorraquidiano em quantidades clinicamente significativas.

Cloridrato de Dexrazoxano e seus metabólitos foram detectados no plasma e na urina de humanos e animais. A via de eliminação mais importante do fármaco é a urinária. A recuperação urinária total do Cloridrato de Dexrazoxano inalterado é da ordem de 40%. A depuração do fármaco pode diminuir em pacientes com baixo clearance de creatinina. A farmacocinética do Cloridrato de Dexrazoxano ainda não foi avaliada em idosos (≥65 anos) e em pacientes com insuficiência hepática.

Cardioxane^® (cloridrato de dexrazoxano) apresenta prazo de validade de 24 meses a partir da data de fabricação, devendo ser conservado em temperatura ambiente (entre 15º e 30ºC) e deve ser mantido em sua embalagem original para ser protegido da luz e deve ser protegido da umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas

O pó liofilizado de Cardioxane^® é estéril, apirogênico (livre de microrganismos), com aparência de pó branco ou amarelado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS n°: 1.2214.0029

Farm. Resp.:
Marcia da Costa Pereira
CRF-SP nº 32.700

Fabricado por:
Cenexi - Laboratoires Thissen S.A
Braine L'Alleud – Bélgica

Licenciado por:
Clinigen Healthcare Limited
Burton-on-Trent, Staffordshire - Reino Unido

Importado e embalado por:
Adium S.A
Rodovia Vereador Abel Fabrício Dias, 3400
Água Preta- Pindamonhangaba- SP
CNPJ n° 55.980.684/0001-27
Indústria Brasileira

SAC
0800 016 6575

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.