Cloridrato de Dexrazoxano

Cloridrato de Dexrazoxano é indicado na prevenção da cardiotoxicidade cumulativa crônica causada pelo uso de doxorrubicina ou de epirrubicina em pacientes adultos com câncer de mama em estágio avançado ou metastático que receberam uma dose cumulativa prévia de 300 mg/m² de doxorrubicina ou uma dose cumulativa prévia de 540 mg/m² de epirrubicina, quando a continuidade do tratamento com antraciclinas é requerida.

Cloridrato de Dexrazoxano é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade ao dexrazoxano ou em mulheres que estejam amamentando.

Há ainda a contraindicação de uso concomitante com a vacina da febre amarela, sob o risco de evolução fatal; além disso, não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Categoria de risco na gravidez: D.

Cloridrato de Dexrazoxano deve ser administrado por infusão intravenosa rápida durante 15 minutos, aproximadamente meia hora antes da administração da antraciclina, a uma dose 10 vezes superior à dose equivalente de doxorrubicina, ou a uma dose 10 vezes superior à dose equivalente de epirrubicina. Exemplificando, se esquema de dose utilizado para doxorrubicina for de 50 mg/m², Cloridrato de Dexrazoxano deve ser administrado na dose de 500 mg/m². Caso o esquema de dose utilizado for epirrubicina 60 mg/m², Cloridrato de Dexrazoxano deve ser administrado na dose de 600 mg/m².

Pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia de Cloridrato de Dexrazoxano em crianças de 0 a 18 anos ainda não foram completamente estabelecidas.

Insuficiência renal

Nos pacientes com insuficiência renal moderada à grave (clearence de creatinina < 40 mL/min), a dose de Cloridrato de Dexrazoxano deve ser diminuída em 50%.

Insuficiência hepática

Nos pacientes com insuficiência hepática a dose de Cloridrato de Dexrazoxano deve manter a relação de proporcionalidade, sendo ajustada de acordo com a dose de antraciclina.

Cuidados de administração

O conteúdo de cada frasco-ampola de Cloridrato de Dexrazoxano liofilizado deve ser reconstituído, sob condições assépticas, com 25,0 mL de água estéril para preparações injetáveis. O conteúdo se dissolverá em poucos minutos, sob agitação suave. A solução resultante tem um pH de aproximadamente 1,6. Essa solução precisa ser diluída novamente antes de ser administrada ao paciente, para que seja evitado o risco de tromboflebite no local da aplicação intravenosa. O conteúdo do frasco-ampola deve ser misturado e rediluído assepticamente com solução de ringer lactato ou solução de lactato de sódio 0,16 M. O volume final deve ser proporcional ao número de frascos de Cloridrato de Dexrazoxano usado e pode variar de 25 a 100 mL por frasco.

Cloridrato de Dexrazoxano deve ser usado uma única vez, logo após reconstituição e diluição, pois não contém conservantes. Uma vez reconstituído e diluído, sua estabilidade química e física é de 4 horas, se armazenado entre 2°e 8°C e protegido da luz.

Os mesmos procedimentos normalmente recomendados para o manuseio de produtos quimioterápicos devem ser observados com Cloridrato de Dexrazoxano . O uso de luvas e roupas de proteção é recomendado durante a preparação da solução. Se o pó ou a solução de Cloridrato de Dexrazoxano entrar em contato com a pele ou mucosas, lavar imediatamente a área afetada com água corrente e sabão. A manipulação não deve ser realizada por mulheres grávidas.

Como o Cloridrato de Dexrazoxano é utilizado em associação com quimioterápicos antracíclicos, a contribuição de cada uma dessas drogas na ocorrência dos eventos adversos não é clara. Eventos adversos gastrointestinas e hematológicos são os mais comuns, principalmente anemia, leucopenia, náusea, vômitos e estomatite, assim como astenia e alopecia. A mielossupressão pode decorrer de um efeito adicional do Cloridrato de Dexrazoxano com os quimioterápicos. Não há estudos específicos para avaliar a máxima dose tolerada (MDT) de Cloridrato de Dexrazoxano em cardioproteção. Quando utilizado como agente citotóxico, a MDT varia de 3750mg/m² em infusão rápida durante 3 dias, até 7420mg/m² quando em administração semanal por 4 doses. Os eventos adversos limitantes são a mielossupressão e a alteração de função hepática.

As seguintes reações adversas ao Cloridrato de Dexrazoxano foram notificadas em estudos clínicos e na experiência pós-marketing e foram classificadas como muito comum (≥1/10); comum (≥1/100 a < 1/10); incomum (≥1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito raro (< 1/10.000) frequência incerta (não foi previamente relatada em estudos clínicos).

Observou-se a ocorrência de leucemia mieloide aguda secundária (LMA) e síndrome mielodisplásica (SMD) em pacientes pediátricos com doença de Hodgkin ou leucemia linfoblástica aguda recebendo Cloridrato de Dexrazoxano em combinação com quimioterapia. Relatou-se também LMA em pacientes adultos com câncer de mama na pós-comercialização.

Eventos adversos em >1% dos pacientes submetidos à quimioterapia em combinação com Cloridrato de Dexrazoxano ou somente quimioterapia em estudos clínicos:

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da ANVISA.

Os sinais e sintomas mais característicos de superdosagem são:

• Leucopenia, trombocitopenia, náuseas, vômitos, diarreia, reações cutâneas e alopecia.

Não existe antídoto específico e o tratamento deve ser sintomático.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O Cloridrato de Dexrazoxano pode potencializar a toxicidade induzida pela quimioterapia ou radiação, requerendo um controle cuidadoso dos parâmetros hematológicos durante os primeiros ciclos do tratamento. Cloridrato de Dexrazoxano não deve ser misturado a outros fármacos durante a infusão. É contraindicado o uso concomitante de Cloridrato de Dexrazoxano com a vacina da febre amarela, sob o risco de evolução fatal. Outras vacinas vivas atenuadas devem ser usadas com precaução, devido ao risco de doença sistêmica, possivelmente fatal. Este risco é aumentado em indivíduos que já estão imunodeprimidos pela sua doença subjacente. Use uma vacina inativada, onde esta existir.

Como todo agente citotóxico, Cloridrato de Dexrazoxano pode reduzir a absorção de fenitoína, com a consequente possível exacerbação de quadros convulsivos. O uso concomitante de ciclosporina e tacrolimus deve ser avaliado com cautela em função do acúmulo de efeitos imunossupressores, com risco de induzir doença linfoproliferativa.

Cloridrato de Dexrazoxano somente deve ser utilizado na prevenção da cardiotoxicidade cumulativa crônica causada pelo uso de doxorrubicina ou de epirrubicina em pacientes adultos com câncer de mama em estágio avançado ou metastático que receberam uma dose cumulativa prévia de 300 mg/m² de doxorrubicina ou uma dose cumulativa prévia de 540 mg/m² de epirrubicina, quando a continuidade do tratamento com antraciclinas é requerido.

A administração do Cloridrato de Dexrazoxano , assim como de outros fármacos citotóxicos, deve ser efetuada sob a cuidadosa orientação e acompanhamento de um médico com ampla experiência no manejo de medicamentos oncológicos.

Disfunções Hepáticas

A dose de antraciclina deve ser ajustada de acordo com a função hepática do paciente, devendo-se reduzir proporcionalmente a dose do Cloridrato de Dexrazoxano , mantendo-se a razão 10:1.

Foi ocasionalmente observada disfunção hepática em pacientes tratados com Cloridrato de Dexrazoxano recomenda-se que os testes de função hepática de rotina sejam realizados antes e durante a administração de dexrazoxano em pacientes com conhecida alteração de função hepática.

Insuficiencia Renal

O clearance renal de dexrazoxano e seus metabólitos ativos podem ser reduzidos em pacientes com clearance de creatina diminuído. Sendo assim, a dose do Cloridrato de Dexrazoxano deve ser reduzida em 50% nos pacientes com perda de função renal moderada a grave (clearance de creatinina < 40mL/min). Os pacientes com função renal comprometida devem ser monitorados em relação à toxicidade hematológica e submetidos a controle hematológico regular, particularmente durante os dois primeiros ciclos da terapia, para monitorar o possível desenvolvimento de neutropenia e trombocitopenia.

Mielossupressão

Foram relatados efeitos mielossupressores com o uso de Cloridrato de Dexrazoxano e que podem ser aditivos aos da quimioterapia. A contagem de células no nadir pode ser mais baixa em pacientes tratados com Cloridrato de Dexrazoxano . Portanto, a monitorização hematológica é necessária. Nas doses mais elevadas de quimioterápicos, onde a dose de Cloridrato de Dexrazoxano exceder 1.000 mg/m², a mielossupressão pode aumentar significativamente. Nos casos em que a neutropenia ou a plaquetopenia determinem a necessidade de modificar a dose da antraciclina, a relação risco/benefício da aplicação de Cloridrato de Dexrazoxano deve ser novamente avaliada e, caso necessário, o tratamento deverá ser interrompido. A leucopenia e a trombocitopenia desaparecem rapidamente após a interrupção do tratamento.

Tromboembolismo

O uso combinado de Cloridrato de Dexrazoxano e quimioterapia pode acarretar risco aumentado de tromboembolismo.

Pacientes com doença cardíaca

É recomendado o monitoramento cardíaco usual associado ao tratamento com doxorrubicina ou epirrubicina. Não há dados que suportem o uso de Cloridrato de Dexrazoxano em pacientes que tiveram infarto do miocárdio nos últimos 12 meses, ou que apresentem insuficiência cardíaca pré-existente (incluindo insuficiência cardíaca clínica secundária ao tratamento com antraciclina), angina não controlada ou doença cardíaca valvular sintomática.

Segunda neoplasia primária

Como o Cloridrato de Dexrazoxano é um agente citotóxico, com atividade inibitória sobre a topoisomerase II, a combinação de Cloridrato de Dexrazoxano com quimioterápicos pode levar a um aumento do risco para o desenvolvimento de uma segunda neoplasia primária. Em estudos clínicos, existem alguns relatos sobre o aparecimento de segunda neoplasia primária, em particular, a leucemia mieloide aguda (LMA) e a síndrome mielodisplásica (SMD). Isso foi descrito principalmente em pacientes pediátricos com Linfoma de Hodgkin e leucemia linfoblástica aguda recebendo a associação de Cloridrato de Dexrazoxano com diversos quimioterápicos citotóxicos como etoposídeo, doxorrubicina e ciclofosfamida.

Em pacientes adultas com câncer de mama há relatos de pós-comercialização sobre o aparecimento de leucemia mieloide aguda (LMA).

Morte precoce

Uma incidência mais elevada de morte precoce (durante ou até 28 dias após tratamento) foi relatada em 2 estudos nos grupos tratados com Cloridrato de Dexrazoxano e doxorrubicina na dose de 20:1, quando comparada aos grupos tratados somente com quimioterápicos. Em ambos os estudos (tanto em pacientes com câncer de mama, como em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células), após a redução da dose do Cloridrato de Dexrazoxano para 10:1 não houve mais diferença em sobrevida entre os grupos. Não pode ser descartada a possibilidade de que Cloridrato de Dexrazoxano foi um fator contribuinte para o desequilíbrio. Portanto, a dose recomendada dexrazoxano: doxorrubicina deve ser mantida em 10:1.

Interferência com quimioterapia

Foi relatada uma redução significativa na taxa de resposta tumoral em um estudo com pacientes com câncer de mama em estágio avançado tratados com doxorrubicina e Cloridrato de Dexrazoxano , comparado aos pacientes tratados com doxorrubicina e placebo. Como Cloridrato de Dexrazoxano e doxorrubicina são inibidores da topoisomerase, é possível que o Cloridrato de Dexrazoxano possa interferir na eficácia antitumoral da doxorrubicina. Portanto, não é recomendado o uso de Cloridrato de Dexrazoxano em combinação com terapia adjuvante para o câncer de mama ou em quimioterapia cuja intenção seja curativa.

Reação anafilática

Reações anafiláticas, incluindo angioedema, reações na pele, broncoespasmo, desconforto respiratório, hipotensão, perda de consciência, foram observadas em pacientes tratados com Cloridrato de Dexrazoxano e doxorrubicina. Histórico prévio de alergia a dexrazoxano deve ser cuidadosamente considerado antes da administração.

Contracepção em homens e mulheres

Como Cloridrato de Dexrazoxano é um agente citotóxico, homens e mulheres sexualmente ativos devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento e os homens devem continuar utilizando, por pelo menos 3 meses após a interrupção do tratamento com Cloridrato de Dexrazoxano . Cloridrato de Dexrazoxano não deve ser utilizado durante a gravidez, a menos que o benefício seja evidente e indiscutível.

Fertilidade e amamentação

O efeito de Cloridrato de Dexrazoxano sobre a fertilidade humana não foi estudado. Os dados de estudos em fertilidade animal são limitados. Foram observadas alterações testiculares em ratos e cães após doses repetidas de Cloridrato de Dexrazoxano .

Não há estudos em animais sobre a transferência da substância ativa e/ou de seus metabólitos para o leite. Não se sabe se Cloridrato de Dexrazoxano é excretado no leite humano. Devido ao potencial de reações adversas graves em crianças expostas ao Cloridrato de Dexrazoxano , as mães devem interromper a amamentação durante o tratamento com Cloridrato de Dexrazoxano .

Categoria de risco na gravidez: D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Os pacientes devem ser aconselhados a ter cuidado ao conduzir ou utilizar máquinas durante o tratamento com Cloridrato de Dexrazoxano .

Carcinogênese, mutagênese

A relação risco/benefício deve ser cuidadosamente avaliada devido ao potencial mutagênico, teratogênico e carcinogênico desta classe de medicamentos. Os estudos realizados em cobaias demonstraram que o fármaco possui atividade mutagênica e genotóxica e que a forma racêmica do Cloridrato de Dexrazoxano está associada ao desenvolvimento de tumores secundários após a administração prolongada. Os estudos pré-clínicos mostraram ainda que os órgãos-alvo mais atingidos pelas doses repetidas de Cloridrato de Dexrazoxano são os de alto turnover celular: medula óssea, tecido linfático, testículos e mucosa gastrointestinal.

Resultados de Eficácia

Adultos

Em estudo multicêntrico randomizado fase III¹ observou-se o efeito de cardioproteção de Cloridrato de Dexrazoxano em pacientes com câncer metastático/avançado de mama tratados com antraciclinas (doxorrubicina e epirrubicina). O estudo envolveu 164 pacientes previamente tratadas com antraciclinas que receberam concomitantemente (n=85) cloridrato de dexrazoxano ou não (controle n=79).

Os resultados indicam que pacientes tratados com Cloridrato de Dexrazoxano tiveram uma significativa diminuição dos efeitos cardiotóxicos (39% sobre 13%, P<0,001) e uma menor incidência de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) (11% versus 1% P<0,005).

Os dados mostram que no grupo que recebeu Cloridrato de Dexrazoxano, 10 pacientes (13%, 95% CI, 6% a 22%) apresentaram efeitos cardiotóxicos contra 29 pacientes (39%, 95% CI 28% a 51%) do grupo controle, ou seja, houve uma redução de 68% do risco de eventos cardíacos com a administração concomitante de Cloridrato de Dexrazoxano (Figura 1A).

Também houve significativa redução nos casos de ICC nos pacientes tratados com Cloridrato de Dexrazoxano (P=0,015). Um paciente (1%, 95%CI, 0,032% a 7%) no grupo com Cloridrato de Dexrazoxano desenvolveu ICC (NYHA grade 2) e 8 pacientes (11%, 95% CI, 5% to 20%) no grupo controle (1NYHA grade 2, 3 NYHA grade 3 e 4, NYHA grade 4), ou seja, uma redução de 88% no risco de ICC (Figura 1B).

Figura 1: (A) Incidência de Efeitos Cardiotóxicos (B) Incidência de ICC.

Características Farmacológicas

Cloridrato de Dexrazoxano é um fármaco cardioprotetor para uso simultâneo com a doxorrubicina ou epirrubicina.

A denominação química do Cloridrato de Dexrazoxano é cloridrato de (S)-4,4’-(1-metil-1,2-etanedil) bis-2,6-piperazinediona; é um derivado cíclico do EDTA (ácido etinildiaminotetracético), e apresenta potente ação quelante intracelular.

Propriedades Farmacodinâmicas

O mecanismo exato pelo qual Cloridrato de Dexrazoxano exerce seu efeito cardioprotetor não foi completamente elucidado.

Importantes evidências sugerem que o efeito cardiotóxico dose-dependente da doxorrubicina pode ser atribuído à sobrecarga oxidativa dos radicais livres, cuja geração é mediada pelos íons ferro mediante a formação do complexo ferro-doxorrubicina e consequente liberação dos radicais livres no músculo cardíaco, particularmente susceptível à ação lesiva dos mesmos. O Cloridrato de Dexrazoxano, um análogo do EDTA (ácido etilenodiamino tetra-acético) é capaz de atravessar rapidamente as membranas celulares e é hidrolisado nas células cardíacas ao produto de anel aberto ICRF-198. Tanto o dexrazoxano (ICRF-187) quanto o ICRF-198 são capazes de quelar íons metálicos. Acredita-se que a cardioproteção se dê pelo bloqueio dos íons metálicos prevenindo, assim, a formação do complexo Fe3+-antraciclina do ciclo de reações de oxidação-redução (ciclo redox) e formação de radicais reativos.

A evidência de ensaios clínicos até esta data sugere aumento do benefício cardioprotetor de Cloridrato de Dexrazoxano à medida que a dose cumulativa de antraciclina é aumentada. Entretanto, Cloridrato de Dexrazoxano não protege contra a toxicidade não-cardíaca provocada pelas antraciclinas.

Propriedades Farmacocinéticas

A farmacocinética do Cloridrato de Dexrazoxano após a administração intravenosa pode ser adequadamente descrita como um modelo bicompartimental aberto, com eliminação de primeira ordem. A concentração plasmática máxima observada após uma infusão de 12-15 minutos de 1.000 mg/m² é de aproximadamente 80 µg/mL, com AUC de 130 ± 15 mg.h/L. A partir deste momento, as concentrações plasmáticas diminuíram, com uma meia-vida média de 2,2 ±1,2 horas. O clearance corporal total do Cloridrato de Dexrazoxano em adultos é estimado em 14,4 ± 1,61L/h. O volume aparente de distribuição é de 44,0 ± 3,9 L, sugerindo que o Cloridrato de Dexrazoxano se distribui principalmente pela água corporal total. É baixa a ligação às proteínas plasmáticas (2%) e Cloridrato de Dexrazoxano não penetra no líquido cefalorraquidiano em quantidades clinicamente significativas.

Cloridrato de Dexrazoxano e seus metabólitos foram detectados no plasma e na urina de humanos e animais. A via de eliminação mais importante do fármaco é a urinária. A recuperação urinária total do Cloridrato de Dexrazoxano inalterado é da ordem de 40%. A depuração do fármaco pode diminuir em pacientes com baixo clearance de creatinina. A farmacocinética do Cloridrato de Dexrazoxano ainda não foi avaliada em idosos (≥65 anos) e em pacientes com insuficiência hepática.

• Bula do Profissional do Medicamento Cardioxane^®.

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