Bula do Carfilzomibe

Carfilzomibe é indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam de um a três tratamentos prévios, em combinação com dexametasona.

Carfilzomibe, como um agente isolado, está indicado para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que tenham recebido pelo menos duas terapias prévias que incluíram bortezomibe e um agente imunomodulador.

Carfilzomibe está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao carfilzomibe ou a qualquer componente da formulação do produto.

Carfilzomibe não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Carfilzomibe é administrado por via IV (IntraVenosa) em dois dias consecutivos a cada semana durante três semanas (Dias 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguidas

por um período de descanso de 12 dias (Dias 17 a 28). Cada período de 28 dias é considerado um ciclo de tratamento.

A dose é calculada a partir da área de superfície corpórea (ASC) do paciente no início do tratamento. Pacientes com uma ASC maior que 2,2 m2 devem receber a dose com base na ASC de 2,2 m2. Não são necessários ajustes de dose para mudanças no peso corporal menores ou iguais a 20%.

Carfilzomibe, um pó liofilizado para solução injetável, é administrado na dose inicial de 20 mg/m2 no Ciclo 1 nos Dias 1 e 2. Se tolerada, a dose deve ser aumentada para 27 mg/m2 no Dia 8 do Ciclo 1 em monoterapia ou para uma dose máxima de 56 mg/m2 na terapia combinada com dexametasona.

Carfilzomibe é administrado por infusão intravenosa. As doses de 20/27 mg/m2 são administradas em 10 minutos. As doses de 20/56 mg/m2 devem ser administradas em 30 minutos (ver Tabela 4). O tratamento deve ser continuado até progressão da doença ou até que ocorra toxicidade inaceitável.

Tabela 4: Informação sobre a Dose Carfilzomibe

Quando Carfilzomibe é combinado apenas com dexametasona, a dexametasona é administrada na dose de 20 mg por via oral ou intravenosa nos Dias 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 dos ciclos de 28 dias. A dexametasona deve ser administrada 30 minutos a 4 horas antes Carfilzomibe.

Medicação Concomitante

Considerar a necessidade de se realizar profilaxia antiviral em pacientes recebendo Carfilzomibe, para diminuir o risco de reativação de herpes zoster. Consulte a bula de dexametasona para informações sobre outros medicamentos concomitantes, tais como o uso de profilaxia anticoagulante e antiácida, que podem ser necessárias com dexametasona.

Hidratação, Fluídos e Monitoramento Eletrolítico

Hidratação adequada é necessária antes da administração do Ciclo 1, especialmente em pacientes em alto risco de SLT ou toxicidade renal. Todos os pacientes devem ser monitorados para evidências de sobrecarga de volume, e as necessidade de fluidos deve ser individualizada para cada paciente. O volume total de fluidos pode ser ajustado conforme as indicações clínicas em pacientes com insuficiência cardíaca basal ou em risco de insuficiência cardíaca.

A hidratação recomendada inclui tanto ingestão por via oral (30 mL/kg/dia por 48 horas antes do Dia 1 do Ciclo 1) quanto a administração de fluidos intravenosos (250 mL a 500 mL de fluido apropriado por via intravenosa antes de cada dose no Ciclo 1). A administração de 250 mL a 500 mL adicionais de fluidos intravenosa pode ser feita conforme a necessidade, após a administração Carfilzomibe. A hidratação oral e/ou intravenosa deve continuar, conforme necessário, nos ciclos subsequentes.

Monitorar os níveis de potássio sérico regularmente durante o tratamento com Carfilzomibe.

Pré-medicação com Dexametasona na Monoterapia com Carfilzomibe

Quando Carfilzomibe é administrado como monoterapia, a dexametasona na dose de 4 mg por via oral ou IV deve ser administrada pelo menos 30 minutos, mas não mais do que 4 horas antes de todas as doses Carfilzomibe durante o Ciclo 1, para reduzir a incidência e a gravidade das reações infusionais. Administre a dexametasona como pré-medicação se esses sintomas se desenvolverem ou reaparecerem durante ciclos subsequentes.

Modificações de Dose Recomendadas

As doses devem ser modificadas com base na toxicidade. As ações recomendadas, as modificações de dose e os níveis de redução de dose estão mostrados na Tabela 2 e na Tabela 3.

Reconstituição e Preparo da Administração Intravenosa

A solução reconstituída contém carfilzomibe na concentração de 2mg/mL. Leia as instruções completas de preparo antes da reconstituição.

1. Remova o frasco-ampola da geladeira apenas imediatamente antes de usar.
2. Calcule a dose (mg/m2) e o número de frascos-ampolas Carfilzomibe necessários usando a ASC basal do paciente. Pacientes com
3. uma ASC maior que 2,2 m2 devem receber uma dose baseada na ASC de 2,2 m2. Ajustes de dose não precisam ser feitos para alterações ponderais ≤ 20%.
4. Use apenas agulha de 21 gauges ou com gauge superior (diâmetro externo da agulha de 0,8 mm ou menor) para reconstituir assepticamente cada frasco-ampola injetando lentamente 29 mL de Água Estéril (para frasco de 60 mg) através da tampa e direcionando a solução para a Parede interna do frasco-ampola, para minimizar a formação de bolhas.
5. Movimente em círculos ou inverta lentamente o frasco-ampola por aproximadamente 1 minuto, ou até completa dissolução. Não agite. Se houver formação de bolhas, deixe a solução descansar no frasco-ampola até que as bolhas desapareçam (aproximadamente 5 minutos) e a solução fique clara.
6. Inspecione visualmente para verificar se há a presença de partículas ou alterações na coloração antes da administração. O produto reconstituído deve ser uma solução clara e transparente, e não deve ser adminitrado caso se observem partículas ou alterações na coloração.
7. Descarte qualquer material deixado no frasco-ampola.
8. Pode-se optar por administrar Carfilzomibe em uma bolsa para infusão IV.
9. Quando a administração for realizada em bolsa para infusão IV utilizar somente agulha de 21 gauges ou com gauge superior (diâmetro externo da agulha de 0,8 mm ou menor) para retirar a dose calculada do frasco-ampola e diluir em uma bolsa para infusão IV de 50 mL contendo Glicose 5% para injeção.

Método de Administração

Administre por via IV como uma infusão de 10 ou de 30 minutos, dependendo do regime de dose Carfilzomibe (ver Tabela 4). Carfilzomibe não deve ser administrado como um bolus IV.

O catéter de administração IV deve ser lavado com solução salina ou com solução de glicose 5% imediatamente antes e após a administração Carfilzomibe.

Não misture ou administre Carfilzomibe com outros medicamentos.

As reações adversas mais sérias que ocorreram durante o tratamento com este medicamento incluem: toxicidade cardíaca; toxicidade pulmonar; hipertensão pulmonar; dispneia; hipertensão, incluindo crises hipertensivas; insuficiência renal aguda; SLT; reações infusionais; trombocitopenia, toxicidade hepática; SEPR e PTT/SHU. As reações adversas mais comuns (occorrendo em > 20% dos indivíduos em uma base de dados dos estudos clínicos agrupados [n = 2.044]) foram: anemia, fadiga, diarreia, trombocitopenia, náusea, pirexia, dispneia, infecção do trato respiratório, tosse e edema periférico.

Resumo das Reações Adversas

As reações adversas estão apresentadas abaixo por classes de sistemas de órgãos e frequência (Tabela 5).

As categorias de frequência foram determinadas pela taxa de incidência bruta relatada para cada reação adversa em uma base de dados dos estudos clínicos agrupados (n = 2.044). Em cada categoria de classe de sistema de órgão e frequência, as reações adversas estão apresentadas em ordem decrescente de seriedade.

Tabela 5: Resumo das Reações Adversas

Descrição de Reações Adversas Selecionadas

Insuficiência Cardíaca, Infarto do Miocárdio e Isquemia Miocárdica

Nos estudos clínicos com este medicamento, insuficiência cardíaca (reportado em aproximadamente 7% dos pacientes), infarto do miocárdio (reportado em aproximadamente 2% dos pacientes) e isquemia miocárdica (reportado em aproximadamente 1% dos pacientes) ocorreram precocemente no curso da terapia com este medicamento (< 5 ciclos). Aproximadamente 65% dos eventos de insuficiência cardiáca, 75% dos enventos de infarto do miocárdio, e 83% dos eventos de isquemia miocárdia foram eventos grau ≥3. Para o manejo clínico das desordens cardíacas durante o tratamento com este medicamento.

Dispneia

Dispneia foi relatada em aproximadamente 30% dos indivíduos nos estudos clínicos com este medicamento. A maioria das reações adversas de dispneia não foi grave (> 15% dos eventos de dispneia foram eventos grau ≥ 3), resolveu-se, raramente resultou em descontinuação do tratamento e teve um início precoce no curso dos estudos (< 3 ciclos). Para o manejo clínico da dispneia durante o tratamento com este medicamento.

Hipertensão, Incluindo Crises Hipertensivas

Crises hipertensivas (urgência ou emergência hipertensiva) ocorreram após a administração deste medicamento. Alguns desses eventos foram fatais. Nos estudos clínicos, eventos adversos de hipertensão arterial ocorreram em aproximadamente 20% dos indivíduos e aproximadamente 30% destes eventos foram grau ≥ 3, mas crises hipertensivas ocorreram em < 0,5% dos indivíduos. A incidência de eventos adversos de hipertensão foi similar entre aqueles com e sem antecedentes de hipertensão arterial. Para o manejo clínico da hipertensão durante o tratamento com este medicamento.

Trombocitopenia

Trombocitopenia foi relatada em aproximadamente 40% dos indivíduos nos estudos clínicos com este medicamento e aproximadamente 60% destes eventos foram grau ≥ 3. Este medicamento causa trombocitopenia por promover a inibição do brotamento das plaquetas a partir megacariócitos, resultando em uma trombocitopenia cíclica clássica com o nadir da contagem de plaquetas ocorrendo próximo ao dia 8 ou 15 de cada ciclo de 28 dias e geralmente associada com recuperação aos valores basais até o início do próximo ciclo. Para o manejo clínico da trombocitopenia durante o tratamento com este medicamento.Insuficiência Hepática

Casos de insuficiência hepática, incluindo casos fatais, foram relatados em < 1% dos pacientes nos estudos clínicos com este medicamento. Para o manejo clínico da toxicidade hepática durante o tratamento com este medicamento.

Aviso: Esse produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e a segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevistos ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Estadual ou Municipal. Informe, também, à empresa através do seu Serviço de Atendimento.

Carfilzomibe é primariamente metabolizado por atividades de peptidase e de epóxido hidrolase, e como resultado, o perfil farmacocinético de carfilzomibe provavelmente não é afetado pela administração concomitante de inibidores e indutores do citocromo P450. Não é esperado que carfilzomibe influencie a exposição a outras drogas.

Desordens Cardíacas

Piora de insuficiência cardíaca ou diagnóstico desta condição (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, edema pulmonar, redução da fração de ejeção), isquemia e infarto do miocárdio ocorreram após a administração Carfilzomibe. Morte devido à parada cardíaca ocorreu dentro de um dia da administração Carfilzomibe e resultados fatais foram relatados com insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio.

Embora hidratação adequada seja necessária antes do Ciclo 1, todos os pacientes devem ser monitorados para evidências de sobrecarga de volume, especialmente pacientes em risco de insuficiência cardíaca. O volume total de fluidos pode ser ajustado conforme indicação clínica em pacientes com insuficiência cardíaca basal ou que estão em risco de insuficiência cardíaca.

Carfilzomibe deve ser interrompido em casos de eventos cardíacos Grau 3 ou 4 até a recuperação; deve-se considerar o reinício Carfilzomibe com 1 nível de redução de dose com base na avaliação do risco/benefício.

O risco de insuficiência cardíaca é maior em pacientes idosos (≥ 75 anos). Pacientes com insuficiência cardíaca em Classe funcional III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio recente, anormalidades de condução, angina ou arritimias não controladas com medicamentos não foram elegíveis para os estudos clínicos. Devido ao maior risco de compliacações cardíacas, a terapia com Carfilzomibe nestes pacientes é recomendada apenas quando houver uma avaliação criteriosa baseada no perfil risco/benefício. Antes de iniciar o tratamento, estes pacientes devem ser submetidos a uma avaliação médica completa (em particular, otimização da pressão arterial e gestão de fluídos) e então permanecer sob acompanhamento cuidadoso.

Toxicidade Pulmonar

Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA), insuficiência respiratória aguda e doença pulmonar infiltrativa difusa aguda, como pneumonite e doença pulmonar intersticial, ocorreram em pacientes recebendo Carfilzomibe e alguns destes eventos foram fatais. Deve-se avaliar e interromper Carfilzomibe até que essas condições se resolvam e deve-se considerar o reinício Carfilzomibe com base na avaliação do risco/benefício.

Hipertensão Pulmonar

Hipertensão pulmonar foi relatada em pacientes tratados com Carfilzomibe e alguns dos eventos foram fatais. Deve-se avaliar e interromper Carfilzomibe até a resolução do quadro e deve-se considerar o reinício Carfilzomibe com base na avaliação do risco/benefício.

Dispneia

Dispneia foi comumente relatada em pacientes tratados com Carfilzomibe. Deve-se avaliar a dispneia, para que se possam excluir condições cardiopulmonares, incluindo insuficiência cardíaca e síndromes pulmonares. Deve-se interromper Carfilzomibe em casos de dispneia Grau 3 e 4 até a resolução do quadro e deve-se considerar o reinício Carfilzomibe com base na avaliação do risco/benefício.

Hipertensão

Hipertensão, incluindo crises e emergências hipertensivas, foram observadas durante o tratamento com Carfilzomibe. Alguns desses eventos foram fatais. Todos os pacientes devem ser rotineiramente avaliados para a hipertensão arterial e tratados conforme a necessidade. Caso a hipertensão não possa ser controlada, a dose Carfilzomibe deve ser reduzida. Em caso de crise hipertensiva, Carfilzomibe deve ser interrompido até a resolução do quadro e deve-se considerar o reinício Carfilzomibe com base na avaliação do risco/benefício.

Insuficiência Renal Aguda

Casos de insuficiência renal aguda foram relatados em pacientes que receberam Carfilzomibe. Insuficiência renal aguda foi relatada mais frequentemente em pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário avançado que receberam Carfilzomibe em monoterapia. Esse risco foi aumentado em pacientes com um clearance de creatinina estimado diminuído, calculado com a equação de Cockcroft e Gault, antes do início da terapia com Carfilzomibe. Deve-se monitorar a função renal com medidas regulares da creatinina sérica e/ou do clearance de creatinina estimado. Deve-se reduzir ou interromper o tratamento, conforme se julgar apropriado.

Síndrome de Lise Tumoral

Casos de Síndrome da lise tumoral (SLT), incluindo resultados fatais, foram relatados em pacientes que receberam Carfilzomibe. Pacientes com uma alta carga tumoral devem ser considerados como de maior risco para a SLT. Deve-se assegurar que os pacientes estejam bem hidratados antes da administração Carfilzomibe no Ciclo 1, e nos ciclos subsequentes, conforme necessário. Reduções de medicamentos que diminuem o ácido úrico devem ser consideradas em pacientes de alto risco para SLT. Deve-se monitar os pacientes para sinais de SLT durante o tratamento, incluindo mensurações regulares dos eletrólitos séricos e com a adoção de medidas rápidas, se necessário. Deve-se interromper o uso Carfilzomibe até a resolução da SLT.

Reações Infusionais

Reações infusionais, incluindo reações que ameaçam a vida, foram relatadas em pacientes que receberam Carfilzomibe. Os sintomas incluem febre, calafrios, artralgia, mialgia, flushing facial, edema facial, vômitos, fraqueza, dispneia, hipotensão, síncope, aperto torácico ou angina. Essas reações podem ocorrer imediatamente ou até 24 horas após a administração Carfilzomibe. Deve-se administrar dexametasona antes do uso Carfilzomibe, seja como pré-medicação ou como parte da terapia combinada, para reduzir a incidência e a gravidade das reações.

Hemorragia e Trombocitopenia

Casos de hemorragia (por exemplo, gastrointestinal, pulmonar e hemorragia intracraniana) têm sido relatados em pacientes tratados com Carfilzomibe, frequentemente associados com trombocitopenia. Alguns destes eventos foram fatais.

Carfilzomibe causa trombocitopenia com nadirs de plaquetas observados no Dia 8 ou Dia 15 de cada ciclo de 28 dias, com recuperação para os valores basais de contagem de plaquetas até o início do próximo ciclo. Deve-se monitorar as contagens plaquetárias frequentemente durante o tratamento com Carfilzomibe. Deve-se reduzir ou interromper as doses, conforme apropriado.

Trombose Venosa

Casos de eventos tromboembólicos venosos, incluindo trombose venosa profunda e embolia pulmonar, com resultados fatais, foram relatados em pacientes que receberam Carfilzomibe.

Tromboprofilaxia deve ser considerada com base na avaliação individual de risco/benefício.

Toxicidade Hepática

Casos de insuficiência hepática, incluindo casos fatais, foram relatados. Carfilzomibe pode causar elevações das transaminases séricas. Deve-se monitorar regularmente as enzimas hepáticas, independentemente dos valores basais. Deve-se reduzir ou interromper as doses, conforme apropriado.

Microangiopatia Trombótica

Casos de microangiopatia trombótica, incluindo púrpura trombocitopênica trombótica e Síndrome hemolítica urêmica (PTT/SHU) foram relatados em pacientes que receberam Carfilzomibe; alguns desses eventos foram fatais. Deve-se monitorar os pacientes para sinais e sintomas de PTT/SHU. Caso se suspeite desse diagnóstico, deve-se interromper Carfilzomibe e avaliar os pacientes para PTT/SHU; se esses diagnósticos forem excluídos, Carfilzomibe pode ser reiniciado. A segurança do reinício da terapia com Carfilzomibe em pacientes que experimentaram previamente PTT/SHU não é conhecida.

Síndrome da Encefalopatia Posterior Reversível

A SEPR, previamente conhecida como Síndrome da leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR), é uma desordem neurológica que pode se apresentar com convulsões, cefaleia, letargia, confusão mental, amaurose, alteração do estado de consciência e outros distúrbios visuais e neurológicos, juntamente com hipertensão, e o diagnóstico é confirmado por imagens neurorradiológicas. Casos de SEPR foram relatados em pacientes recebendo Carfilzomibe. Carfilzomibe deve ser descontinuado em casos de suspeita de SEPR. A segurança do reinício da terapia com Carfilzomibe em pacientes que experimentaram previamente SEPR não é conhecida.

Gravidez

Mulheres e homens com potencial reprodutivo devem ser aconselhados a evitar a concepção/reprodução enquanto estiverem sendo tratados com Carfilzomibe. Considerando que carfilzomibe foi clastogênico no teste de aberração cromossômica in vitro em linfócitos de sangue periférico, como precaução, mulheres com potencial reprodutivo e/ou seus parceiros devem usar métodos contraceptivos efetivos ou absterem-se de atividade sexual durante e até 30 dias após o tratamento com Carfilzomibe. Pacientes homens tratados com Carfilzomibe e/ou suas parceiras (com potencial de engravidar) devem usar métodos contraceptivos efetivos ou absterem-se de atividade sexual enquanto tratados com Carfilzomibe e por 90 dias após o tratamento. Se ocorrer uma gravidez durante este tempo, os pacientes devem ser informados sobre o potencial risco para o feto.

Não é conhecido se carfilzomibe irá reduzir a eficácia dos contraceptivos orais.

Devido a um risco aumentado de trombose venosa associada com Carfilzomibe, pacientes que atualmente utilizam contraceptivos orais ou um método de contracepção hormonal associado com um risco de trombose devem considerar um método alternativo de contracepção eficaz.

Com base em seu mecanismo de ação e nos achados em animais, carfilzomibe pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas. Carfilzomibe causou toxicidade embrio-fetal em coelhas prenhas em doses que eram menores que aquelas de pacientes recebendo a dose recomendada.

Carfilzomibe administrado em ratas e coelhas prenhas durante o período da organogênese não foi teratogênico em doses de até 2 mg/kg/dia em ratas ou até 0,8 mg/kg/dia em coelhas.

Categoria D para gravidez - Carfilzomibe não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

Não se sabe se Carfilzomibe está presente no leite materno. Carfilzomibe não deve ser administrado em mulheres que estão amamentando. Devido ao potencial de efeitos adversos Carfilzomibe em lactentes, a decisão de descontinuar a amamentação ou de descontinuar o uso Carfilzomibe deve levar em consideração o potencial benefício Carfilzomibe para a mãe.

Fertilidade

Não foram realizados estudos de fertilidade.

População Pediátrica

A segurança e a eficácia Carfilzomibe não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

População Idosa

Em geral, a incidência de certos evento adversos (incluindo insuficiência cardíaca) nos estudos clínicos foi mais alta em pacientes ≥ 75 anos de idade em comparação aos pacientes < 75 anos de idade.

Insuficiência Renal

Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência renal basal leve, moderada ou grave ou para pacientes em diálise crônica. Uma vez que o clearance dialítico das concentracões Carfilzomibe não foi estudado, a droga deve ser administrada após o procedimento de diálise.

Insuficiência Hepática

Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência hepática moderada ou leve. A farmacocinética Carfilzomibe não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Comprometimento Cardíaco

Pacientes com insuficiência cardíaca em Classe functional III ou IV da New York Heart Association não foram elegíveis para os estudos clínicos. A segurança e a eficácia nessa população não foram avaliadas.

Modificações de Doses Recomendadas

As doses devem ser modificads com base na toxicidade. As ações recomendadas e as modificações de doses estão apresentadas na Tabela 2. As reduções das doses estão apresentadas na Tabela 3.

Tabela 2: Modificaçõs de Doses Durante o Tratamento com Carfilzomibe

Toxicidade Hematológica	Ação Recomendada
CAN < 0,5 x 109/L	Interromper dose Se recuperar para valores ≥ 0,5x109/L, continuar na mesma dose Para quedas subsequentes para valores <0,5 x 109/L, seguir as mesmas recomendações acima e considerar redução de 1 nível de dose quando do reinício Carfilzomibea
Neutropenia febril CAN < 0,5 x 109/L e uma temperatura oral > 38,5°C ou duas leituras consecutivas > 38,0°C por 2 horas	Interromper dose Se a CAN retornar aos valores basais e a febre se resolver, reiniciar o medicamento na mesma dose
Plaquetas < 10 x 109/L ou evidência de sangramento com trombocitopenia	Interromper dose Se recuperar para valores ≥10x109/L e/ou o sangramento for controlado, continuar na mesma dose Para quedas subsequentes para valores <10x109/L, seguir as mesmas recomendações acima e considerar redução de 1 nível de dose quando do reinício Carfilzomibea
Creatinina sérica igual ou superior a 2× o valor basal ou Clearance de creatinina < 15 mL/min (ou redução do clearance de creatinina para ≤ 50% do valor basal) ou necessidade de diálise	Interromper dose e continuar monitorando a função renal (creatinina sérica ou clearance de creatinina) Se atribuível Carfilzomibe, reiniciar quando a função renal recuperar-separa 25% do basal; iniciar com redução de 1 nível de dosea Se não atribuível a Carfilzomibe, a administração pode ser reiniciada a critério do médico Se tolerada, a dose reduzida pode ser aumentada para a dose prévia a critério do médico Para pacientes em diálise recebendo Carfilzomibe, a dose deve ser administrada após o procedimento da diálise
Outras Toxicidades Não Hematológicas	Ação Recomendada
Todas as outras toxicidades não hematológicas Grau 3 ou 4	Interromper até resolução ou retorno ao basal Considerar o reinício do próximo tratamento com redução de 1 nível de dosea Se tolerada, a dose reduzida pode ser aumentada para a dose prévia a critério do médico

CAN = contagem absoluta de neutrófilos
^a Ver.

Tabela 3: Reduções das Doses Carfilzomibe

Efeitos sobre a Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

Não foram realizados estudos avaliando os efeitos de carfilzomibe sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas. Fadiga, tontura, desmaio e/ou quedas na pressão arterial foram observados nos estudos clínicos. Os pacientes tratados com Carfilzomibe devem, portanto, ser aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se apresentarem quaisquer desses sintomas.

Resultados de Eficácia

Resumo das Informações de Eficácia Clínica

Carfilzomibe em Combinação com Dexametasona para o Tratamento de Pacientes com Mieloma Múltiplo (Recidivado)

A segurança e a eficácia Carfilzomibe foram avaliadas em um estudo de Fase 3, randomizado, em regime aberto e multicêntrico Carfilzomibe mais dexametasona (Kd) versus bortezomibe mais dexametasona (Vd). Um total de 929 pacientes foi incluído e randomizado (464 no braço Kd; 465 no braço Vd).

Pacientes foram excluídos se apresentaram menos que resposta parcial (RP) em todos os regimes anteriores:

Clearance de creatinina < 15 mL/min; transaminase hepática ≥ 3 limite superior normal (ULN); ou fração de ejeção ventricular esquerda < 40% ou outras condições cardiácas significativas. Este estudo avaliou Carfilzomibe em uma dose inicial de 20 mg/m², que foi aumentada para 56 mg/m² no Ciclo 1, Dia 8, administrada duas vezes por semana como uma infusão de 30 minutos até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) determinada por um Comitê de Revisão Independente (IRC) usando os critérios de resposta do International Myeloma Working Group (IMWG). O estudo mostrou melhora significante na SLP para os pacientes do braço Kd em relacão aos do braço Vd (HR: 0,53, IC 95%: 0,44; 0,65 [valor de p < 0,0001]), com uma diferença na mediana da SLP de 9,3 meses (18,7 meses [IC 95%: 15,6; NE] no braço Kd versus 9,4 meses [IC 95%: 8,4; 10,4] no braço Vd) (ver Figura 1).

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida livre de Progressão Determinada por um Comitê de Revisão Independente (População com Intenção de Tratamento)^a

Figura 2: Análises de Subgrupo da Sobrevida livre de Progressão Determinada por um Comitê de Revisão Independente (Subgrupos Selecionados) População com Intenção de Tratamento

Os desfechos secundários chaves foram a sobrevida global (SG), a taxa de resposta global (TRG) e incidência de eventos de neuropatia periférica (Grau ≥ 2). Os dados de sobrevida global ainda não estão finalizados e continuam sendo monitorados. A partir dos dados da data de corte da análise interina, 75 (16,2%) pacientes no braço Kd e 88 (18,9%) pacientes no braço Vd foram à óbito, correspondendo a 33% de um total de 496 eventos necessários para a análise final (HR = 0,786, IC 95%: 0,575; 1,075) (ver Figura 33). A TRG foi de 76,9% para os pacientes (IC 95%: 72,8; 80,7) no braço Kd e 62,6% para os pacientes (IC 95%: 58,0; 67,0) no braço Vd (odds ratio = 2,032; IC 95%: 1,519; 2,718), (valor de p < 0,0001) (ver Tabela 1).

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Global Interina no Mieloma Múltiplo Refratárioa

A incidência de eventos de neuropatia periférica Grau ≥ 2 no braço Kd (taxa de evento de 6,0% [IC 95%: 3,9; 8,2]) foi aproximadamente 5 vezes menor que no braço Vd (taxa de evento de 32,0% [IC 95%: 27,7; 36,3]) (odds ratio = 0,137; IC 95%: 0,089; 0,210; valor de p < 0,0001).

Tabela 1: Resumo dos Resultados-Chave (População com Intenção de Tratamento)

	Braço Kd (N = 464)	Braço Vd (N = 465)
Sobrevida livre de Progressão (meses)a
Mediana (IC 95%)	18,7 (15,6; —)	9,4 (8,4; 10,4)
Valor de p (unicaudal)	< 0,0001
Hazard Ratio (Kd/Vd) (IC 95%)	0,533 (0,44; 0,65)
TRGa
N com Respostab	357	291
TRG (IC 95%)	76,9 (72,8; 80,7)	62.6 (58,0; 67,0)
Valor de p (unicaudal)	< 0,0001
Odds Ratio (Kd/Vd) (IC 95%)	2,032 (1,519; 2,718)
≥ RCc
N com ≥ RC	58	29
RC ou Melhor (IC 95%)	12,5 (9,6; 15,9)	6,2 (4,2; 8,8)
Valor de p (unicaudal)	0,0005
Odds Ratio (Kd/Vd) (IC 95%)	2,140 (1,344; 3,408)
≥ RPMBc
N com ≥ RPMB	252	133
RPMB ou Melhor (IC 95%)	54,3 (49,7; 58,9)	28,6 (24,5; 32,9)
Valor de p (unicaudal)	< 0,0001
Odds Ratio (Kd/Vd) (IC 95%)	3,063 (2,322; 4,040)
DR (meses)a
Mediana (IC 95%)	21,3 (21,3; —)	10,4 (9,3; 13,9)
Eventos de Neuropatia Periférica Grau 2+ d	463e	456e
N (%) com NP	28 (6,0)	146 (32,0)
IC 95%	3,9; 8,2	27,7; 36,3
Valor de p (unicaudal)	< 0,0001
Odds Ratio (Kd/Vd) (IC 95%)	0,142 (0,089; 0,210)

DR = duração da resposta; IC = intervalo de confiança; Kd = braço Carfilzomibe mais dexametasona; NP = neuropatia periférica; RC = resposta completa; RPMB = resposta parcial muito boa; TRG = taxa de resposta global; Vd = braço bortezomibe e dexametasona
^a  Esses desfechos foram determinados por uma Comitê de Revisão Independente.
^b  Resposta global é definida como alcançar uma resposta maior ou igual a RP. A análise da duração da resposta inclui pacientes alcançando apenas resposta global.
^c  Os valores de p apresentados são fornecidos apenas para fins descritivos, pois eles não são desfechos secundários pré-especificados com testes estatísticos.
^d  A análise de Grau 2 ou mais de eventos de NP é baseada na População de Segurança, para a qual o tamanho da amostra está listado para cada braço.
^e  A população de segurança foi usada para determinar os eventos de NP.

Carfilzomibe como um Agente Isolado no Mieloma Múltiplo

Carfilzomibe em monoterapia foi avaliado em dois estudos de mieloma múltiplo recidivado ou refratário.

Estudo PX-171-003 A1

A segurança e a eficácia Carfilzomibe foram avaliadas em um estudo clínico de braço único e multicêntrico. Um total de 266 pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que haviam recebido pelo menos duas terapias prévias (incluindo bortezomibe e talidomida e/ou lenalidomida) foram incluídos. Os pacientes que tinham as seguintes características foram excluídos do estudo: clearance de creatinina < 30 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva Classe funcional III ou IV da New York Heart Association, ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao estudo.

Carfilzomibe foi administrado por via intravenosa (IV) em um período de 2 a 10 minutos em dois dias consecutivos a cada semana, durante três semanas, seguidas por um período de descanso de 12 dias (ciclo de tratamento de 28 dias), até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou por um máximo de 12 ciclos. Os pacientes receberam 20 mg/m² em cada dose no Ciclo 1 e 27 mg/m² nos ciclos subsequentes.

Para reduzir a incidência e a gravidade da febre, tremores, calafrios, dispneia, mialgia e artralgia, dexametasona 4 mg por via oral ou por infusão IV foi administrada antes de cada dose Carfilzomibe durante o primeiro ciclo e antes de todas as doses Carfilzomibe durante o primeiro ciclo de escalonamento da dose (27 mg/m²). A pré-medicação com dexametasona (4 mg por via oral ou IV) era reiniciada se esses sintomas reaparecessem durante os ciclos subsequentes.

O desfecho primário foi a taxa de resposta global (TRG) determinada pela avaliação de um Comitê de Revisão Independente usando os critérios do IMWG/EBMT. A TRG (resposta completa rigorosa [RCr] + resposta completa [RC] + resposta parcial muito boa [RPMB] + resposta parcial [RP]) foi de 22,9% (IC 95%: 18,0; 28,5) (N = 266). A mediana da duração da resposta (DR) foi de 7,8 meses (IC 95%: 5,6; 9,2).

Estudo PX-171-011

O estudo PX-171-011 foi um estudo de Fase 3 com 315 pacientes que haviam recebido pelo menos três terapias prévias, que avaliou a monoterapia com Carfilzomibe versus um braço de comparador ativo (referido no protocolo como Melhor Tratamento de Suporte [MTS]) com um protocolo metronômico com corticosteroides em baixa dose (84 mg/ciclo de 28 dias) e ciclofosfamida opcional (1.400 mg/ciclo de 28 dias, que foi usado por 91,8% dos pacientes randomizados para o braço comparador).

Os pacientes que tinham as seguintes características foram excluídos do estudo: clearance de creatinina < 15 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva Classe functional III ou IV da New York Heart Association ou infarto do miocárdio nos três meses anteriores ao estudo.

Os pacientes incluídos no Estudo PX-171-011 haviam sido previamente tratados de maneira mais agressiva e tinham pior função de órgãos e da medula em comparação àqueles incluídos no Estudo PX-171-003A1.

O estudo não atingiu seu desfecho de eficácia primário de prolongamento da SG com a monoterapia com Carfilzomibe em comparação ao controle. O HR foi de 0,975 (IC 95%: 0,760; 1,249); com um valor de p unicaudal de 0,4172. A SG mediana foi de 10,2 meses (IC 95%: 8,4; 14,4 meses) no braço Carfilzomibe versus 10,0 meses (IC 95%: 7,7; 12,0 meses) no braço comparador.

A SLP mediana foi de 3,7 meses no braço Carfilzomibe versus 3,3 meses no braço comparador. O HR foi de 1,091 [IC 95%: 0,843; 1,410]; com valor de p unicaudal de 0,2479. A TRG no braço Carfilzomibe foi de 19,1% em comparação a 11,4% no braço comparador.

Características Farmacológicas

Mecanismo de Ação

Carfilzomibe é um inibidor proteassomal epoxicetona tetrapeptídeo que se liga seletiva e irreversivelmente à treonina N terminal nos sítios ativos do proteassoma 20S, a partícula central proteolítica dentro do proteassoma 26S; ele apresenta pouca ou nenhuma atividade contra outras classes de proteases. Carfilzomibe tem atividades antiproliferativas e pró-apoptóticas em modelos pré-clínicos de tumores sólidos e hematológicos. Em animais, carfilzomibe inibiu a atividade proteassomal em sangue e em tecidos e retardou o crescimento tumoral em modelos de mieloma múltiplo e de tumores sólidos e hematológicos. In vitro, carfilzomibe demonstrou neurotoxicidade mínima e mínima reação a proteases não proteassomais.

Efeitos Farmacodinâmicos

Carfilzomibe administrado por via IV resultou em supressão da atividade do proteassoma semelhante à quimiotripsina (chymotrypsin-like [CT-L]) medida no sangue 1 hora após a primeira dose. Doses ≥ 15 mg/m² consistentemente induziram uma inibição (≥ 80%) da atividade do proteassoma CT-L. Além disso, a administração de carfilzomibe na dose de 20 mg/m² resultou em inibição do polipeptídeo de baixa massa molecular 2 (latent membrane protein 2 [LMP2]) e das subunidades da multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1) do imunoproteassoma, que variou de 26% a 32% e 41% a 49%, respectivamente. A inibição do proteassoma foi mantida por ≥ 48 horas após a primeira dose de carfilzomibe para cada semana de administração. A administração combinada com dexametasona não afetou a inibição do proteassoma.

Propriedades Farmacocinéticas

A C_max e a área sob a curva após uma infusão IV de 2- a 10-minutos da dose de 27 mg/m² foram de 4.232 ng/mL e 379 ng•hr/mL, respectivamente. Após doses repetidas de 15 e 20 mg/m² de carfilzomibe, a exposição sistêmica (área sob a curva) e a meia-vida foram similares às dos Dias 1 e 15 ou 16 do Ciclo 1, sugerindo que não houve acúmulo sistêmico de carfilzomibe. Nas doses entre 20 e 56 mg/m², houve um aumento dose-dependente na exposição. Uma infusão de 30-minutos resultou em uma meia-vida e em uma área sob a curva semelhantes, mas em uma C_max 2- a 3-vezes menor em comparação àquela observada com uma infusão de 2- a 10-minutos na mesma dose.

Após uma infusão de 30-minutos na dose de 56 mg/m², a área sob a curva (948 ng•hr/mL) foi aproximadamente 2-vezes aquela observada com a dose de 27 mg/m², e a C_max (2.079 ng/mL) foi mais baixa em comparação à dose de 27 mg/m² na infusão de 2- a 10-minutos.

Distribuição

O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio dinâmico com a dose de 20 mg/m² de carfilzomibe foi de 28 L. Quando testada in vitro, a ligação de carfilzomibe às proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 97%, nas concentracões de 0,4 a 4 micromolar.

Metabolismo

Carfilzomibe foi rápida e extensivamente metabolizado. Os metabólitos predominantes medidos no plasma humano e na urina e gerados in vitro por hepatócitos humanos, foram fragmentos peptídicos e o diol de carfilzomibe, sugerindo que a clivagem por peptidase e epóxido hidrolase foram as vias principais do metabolismo. Mecanismos mediados por citocromo P450 desempenharam um papel pouco importante no metabolismo global do carfilzomibe; os metabólitos não tem atividade biológica conhecida.

Eliminação

Após a administração IV de doses ≥ 15 mg/m², carfilzomibe foi rapidamente eliminado da circulação sistêmica com uma meia-vida ≤ 1 hora no Dia 1 do Ciclo 1. O clearance sistêmico variou de 151 a 263 L/hora e excedeu o fluxo sanguíneo hepático,  sugerindo que o carfilzomibe foi amplamente eliminado extrahepaticamente. Carfilzomibe é eliminado primariamente via metabolismo com excreção subsequente na urina.

Populações Especiais

Análises farmacocinéticas populacionais indicam que não houve efeitos da idade, sexo ou etnia sobre a farmacocinética de carfilzomibe.

Insuficiência Hepática

A farmacocinética do carfilzomibe foi estudada em pacientes com neoplasias em estágio avançado em progressão ou recidivadas com insuficiência hepática crônica moderada ou leve comparada com àqueles com função hepática normal.

Nenhuma diferença significativa nas exposições (área sob a curva e C_max) foram observadas entre pacientes com função hepática normal e àqueles com insuficiência hepática leve ou moderada. Ajuste de dose inicial não é necessário em pacientes com insuficiência hepática basal leve ou moderada. A farmacocinética de carfilzomibe não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência Renal

A farmacocinética de carfilzomibe foi estudada em pacientes com mieloma múltiplo recidivado com função renal normal; insuficiência renal leve, moderada ou grave; e em pacientes com doença renal em estágio avançado com necessidade de hemodiálise. Exposições ao carfilzomibe (área sob a curva e C_max ) em pacientes com insuficiência renal foram similares àqueles com função renal normal.

Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência renal basal.

Citocromo P450

Com base em dados in vitro e in vivo, não se espera que carfilzomibe iniba as atividades do CYP3A4/5 e/ou afete a exposição a substratos do CYP3A4/5. Um estudo clínico usando midazolam oral como um marcador do CYP3A mostrou que a farmacocinética de midazolam não foi afetada pela administração concomitante de carfilzomibe.

P-gp

Carfilzomibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp). No entanto, considerando que carfilzomibe é administrado por via IV e é extensivamente metabolizado, o perfil farmacocinético de carfilzomibe muito provavelmente não é afetado por inibidores ou indutores da P-gp.