Bula do Cloridrato de Amantadina

Cloridrato de Amantadina está indicado no tratamento do parkinsonismo e reações extrapiramidais induzidas por drogas.

Cloridrato de Amantadina está indicado no tratamento da Doença de Parkinson primária e no Parkinsonismo secundário devido a outros agentes externos (ex: parkinsonismo pós-encefalítico e no parkinsonismo que se segue à lesão do SNC na intoxicação por monóxido de carbono). Também está indicado naqueles pacientes idosos com Doença de Parkinson associada a alterações ateroscleróticas e reações extrapiramidais induzidas por drogas.

Cloridrato de Amantadina está contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida aos componentes da fórmula, história de epilepsia, úlcera gástrica e úlcera duodenal.

Parkinsonismo

A dose usual é de 100 mg, de 12 (doze) em 12 (doze) horas, quando usado isoladamente. O seu início de ação ocorre em aproximadamente 48 (quarenta) horas.

Em indivíduos portadores de outras doenças sérias associadas, ou em pacientes que estejam recebendo outros medicamentos anti-parkinsonianos, a dose inicial deve ser de 100 mg/dia e pode ser aumentada para 200 mg/dia (100 mg de 12 (doze) em 12 (doze) horas), se necessário, após observação do quadro.

Ocasionalmente, alguns pacientes que não respondem à dose de 200 mg/dia podem se beneficiar de um aumento até 400 mg/dia em doses divididas (200 mg de 12 (doze) em 12 (doze) horas). Esses pacientes devem ser cuidadosamente observados por seus médicos.

Pacientes que inicialmente se beneficiam do Cloridrato de Amantadina podem experimentar uma queda da efetividade da medicação após alguns meses. Quando isso acontece, pode haver benefícios no aumento da dose até 300 mg/dia ou, como alternativa, pode-se optar pela descontinuação temporária do Cloridrato de Amantadina por algumas semanas, seguida pela reintrodução deste fármaco.

Reações extrapiramidais induzidas por droga: A dose usual é de 100 mg, de 12 (doze) em 12 (doze) horas.

Ocasionalmente, alguns pacientes que não respondem à dose de 200 mg/dia podem se beneficiar de um aumento até 300 mg/dia em doses divididas.

Quando o Cloridrato de Amantadina é introduzida concomitantemente à levodopa, o paciente exibe efeitos terapêuticos rapidamente. O Cloridrato de Amantadina deve ser mantida em doses constantes de 100 ou 200 mg/dia, enquanto a dose de levodopa vai sendo gradativamente aumentada.

O uso concomitante de medicações anti-parkinsonianas anticolinérgicas e de levodopa com Cloridrato de Amantadina pode proporcionar benefício adicional, incluindo redução nas flutuações motoras que ocorrem no tratamento com levodopa.

Pacientes que necessitam de uma redução na dose habitual de levodopa, devido ao aparecimento de eventos adversos podem compensar a perda do benefício com a adição do Cloridrato de Amantadina.

Se a combinação carbidopa e levodopa ou levodopa estiverem sendo administradas inicialmente, simultaneamente com o Cloridrato de Amantadina, a dose de Cloridrato de Amantadina deve ser mantida em 100 mg 1(uma) ou 2 (duas) vezes ao dia (de 12 (doze) em 12 (doze) horas), enquanto que as doses da combinação carbidopa e levodopa, ou a dose da levodopa devem ser gradualmente aumentadas para proporcionar um benefício ótimo.

Quando o uso do Cloridrato de Amantadina for interrompido, a dosagem deve ser reduzida gradualmente a fim de impedir um aumento repentino nos sintomas da Doença de Parkinson.

As doses do Cloridrato de Amantadina devem ser reduzidas em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, edema (periférico) e hipotensão ortostática.

Insuficiência renal

Recomenda-se o ajuste da dose de Cloridrato de Amantadina de acordo com o clearance de creatinina, conforme tabela abaixo:

Clearance de Creatinina (mL/min/1,73 m²)	Dose de Cloridrato de Amantadina
30-50	200 mg no 1º dia e, a seguir, 100 mg/dia
15-29	200 mg no 1º dia e a seguir, 100 mg em dias alternados
<15	200 mg a cada 7 dias

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Os eventos adversos do Cloridrato de Amantadina são apresentados em ordem de frequência decrescente a seguir:

Reação comum, > 1/100 e < 1/10 (> 1% e < 10%)

Náuseas, tontura e instabilidade, distúrbios do início e da manutenção do sono (insônias), episódios depressivos, irritabilidade e mau humor, alucinações, confusão, anorexia, boca seca, constipação, ataxia não especificada, edema (de membros inferiores), livedo reticularis (afecções da pele e do tecido celular subcutâneo, não especificado), hipotensão ortostática, cefaleia, sonolência, nervosismo, pesadelos, agitação e inquietação, diarreia (alteração do hábito intestinal) e fadiga.

Reação incomum, > 1/1.000 e < 1/100 (> 0,1% e < 1%)

Insuficiência cardíaca congestiva, transtornos mentais e comportamentais, retenção urinária, dispneia, eritema e erupções cutâneas não especificadas, vômitos, astenia, transtornos do humor, amnésia, transtornos hipercinéticos, valor elevado da pressão arterial sem o diagnóstico de hipertensão, diminuição da libido e alterações visuais, incluindo opacidade da córnea, edema de córnea, visão subnormal de ambos os olhos e neurite óptica.

Reação rara, > 1/10.000 e < 1.000 (> 0,01% e < 0,1%)

Convulsões, leucopenia (transtornos não especificados dos glóbulos brancos), neutropenia, eczema e ideação suicida.

Outras reações adversas já relatadas incluem:

• Sistema Nervoso Central: coma, estupor, transtorno delirante, hipocinesia, contratura de músculo, distúrbio agressivo, reações paranoides e transtornos de humor, movimentos involuntários anormais, anormalidades da marcha e da mobilidade, parestesias cutâneas, tremores e eletroencefalograma anormal. A interrupção abrupta do tratamento pode desencadear alguns desses sintomas.
• Cardiovascular e respiratório: insuficiência respiratória aguda, edema agudo de pulmão, respiração ofegante, parada cardíaca, anormalidades do batimento cardíaco, hipotensão, taquicardia.
• Outras: disfagia, leucocitose, agranulocitose, ceratite, midríase (anomalias da função pupilar), prurido, síndrome maligna neuroléptica, reações alérgicas, incluindo reações anafiláticas, edema e febre.
• Alterações laboratoriais: anormalidades dos níveis de enzimas séricas (CPK, fosfatase alcalina, DHL, gama glutamil transferase, ALT, AST) e achado anormal de exame químico do sangue, não especificado (elevações nas concentrações de bilirrubinas e creatinina séricas).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Mortes já foram relatadas por superdosagem de Cloridrato de Amantadina (> 1g). Devido ao fato de ter havido alguns casos de tentativa de suicídio com a Cloridrato de Amantadina, as prescrições devem conter a menor quantidade necessária para o tratamento.

A toxicidade aguda pode ser atribuída aos efeitos anticolinérgicos da Cloridrato de Amantadina. Superdosagem pode resultar em toxicidade cardíaca, respiratória, renal e no SNC. As alterações cardíacas incluem anormalidades do batimento cardíaco, taquicardia e valor elevado da pressão arterial sem o diagnóstico de hipertensão. Edema agudo de pulmão e insuficiência respiratória aguda já foram relatados, assim como insuficiência renal. Efeitos no SNC incluem insônia, ansiedade generalizada, agitação e inquietação, distúrbio agressivo, contratura de músculo, transtornos hipercinéticos, anormalidades da marcha, tremores, confusão, transtornos mistos da conduta e das emoções, transtornos delirantes, alucinações, transtornos mentais e comportamentais, letargia, sonolência e coma.

Pode haver exacerbações de crises convulsivas em pacientes epiléticos. Hiperpirexia também já foi observada em casos de superdosagem.

Não existe antídoto específico contra a Cloridrato de Amantadina; no entanto, a administração endovenosa lenta de fisostigmina nas doses de 1 e 2 mg a intervalos de 1 (uma) a 2 (duas) horas em adultos e na dose de 0,5 mg a intervalos de 5 (cinco) a 10 (dez) minutos, até um máximo de 2 mg/hora em crianças têm sido consideradas efetivas no tratamento da toxicidade causada pela Cloridrato de Amantadina ao SNC. Em casos agudos de superdosagem, medidas gerais de suporte, incluindo lavagem gástrica, devem ser empregadas. Deve-se forçar a ingestão de fluídos e, se necessário, deve-se fazer a reposição de fluidos endovenosa. O pH urinário influencia a taxa de excreção da Cloridrato de Amantadina e a administração de fármacos que acidificam a urina pode aumentar a eliminação da Cloridrato de Amantadina. A pressão arterial e a frequência cardíaca devem ser monitoradas, pois há risco de anormalidades do batimento cardíaco e hipotensão. Também se deve monitorar alterações eletrocardiográficas, a frequência respiratória, a temperatura, os eletrólitos sanguíneos, o débito urinário e o pH urinário. Há risco de convulsões, assim, sedação e terapia anticonvulsivante podem ser necessárias, bem como terapia antiarrítmica e pressórica.

Sugestão de conduta:

• Para reduzir a absorção - descontaminação gástrica com carvão ativado; após ingestão oral recente, efetuar lavagem gástrica. O vômito não deve ser induzido devido ao risco de crises convulsivas.
• Para aumentar a eliminação - acidificantes urinários devem ser usados para aumentar a eliminação da Cloridrato de Amantadina, já que a taxa de excreção da Cloridrato de Amantadina aumenta rapidamente quando a urina está ácida.
• Tratamento específico – a administração intravenosa de fisostigmina pode ser usada para tratar a toxicidade sobre o SNC. Quando necessários antiarrítmicos apropriados, anticonvulsivantes e terapia pressórica devem ser administrados; no entanto, deve-se ter cuidado na administração de agentes adrenérgicos, tais como o isoproterenol, pois a atividade dopaminérgica da Cloridrato de Amantadina pode induzir arritmias malignas. Um sedativo pode ser administrado se for observada hiperatividade.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Devem-se observar os pacientes que recebem Cloridrato de Amantadina concomitantemente a medicamentos que atuam no Sistema Nervoso Central (SNC). Fármacos anticolinérgicos, ou outras medicações com atividade anticolinérgicas, antidepressivos tricíclicos, anti-histamínicos, fenotiazinas, quinidina, quinina, trimetoprima e sulfametoxazol podem potencializar efeitos colaterais anticolinérgicos do Cloridrato de Amantadina.

A coadministração de Cloridrato de Amantadina com tioridazina pode agravar tremores em pacientes idosos, com Doença de Parkinson, mas não se sabe se outras fenotiazinas produzem efeito semelhante. A associação com clotrimoxazol e com quinidina pode prejudicar o clearance renal do Cloridrato de Amantadina, resultando em aumento de suas concentrações plasmáticas.

O Cloridrato de Amantadina reduz a tolerância ao álcool.

Efeitos sobre o SNC

Pacientes com história de epilepsia devem ser monitorados cuidadosamente pelo risco do agravamento do quadro. Pacientes que apresentam efeitos sobre o SNC e embaçamento visual (visão subnormal de ambos olhos) devem ser orientados a ter cuidado no desempenho de atividades nas quais a atenção e o alerta são indispensáveis (motoristas e operadores de máquinas).

Tentativas de suicídio

Tentativas de suicídio e ideação suicida já foram relatadas em pacientes tratados com Cloridrato de Amantadina, com e sem história prévia de transtornos mentais e comportamentais. O Cloridrato de Amantadina pode exacerbar transtornos mentais em pacientes, com antecedentes desses e de transtornos mentais e comportamentais, devidos ao uso de substância psicoativas.

Mortes

A ingestão de altas doses de Cloridrato de Amantadina, intencional ou não, pode levar à morte. A menor dose letal registrada foi de 1 g ingerida agudamente. A toxicidade aguda pode ser atribuída aos efeitos anticolinérgicos do Cloridrato de Amantadina.

Outros

O Cloridrato de Amantadina não deve ser utilizada por portadores de glaucoma primário de ângulo fechado que não estejam recebendo tratamento.

O Cloridrato de Amantadina não deve ser interrompido abruptamente, pois os pacientes podem apresentar deterioração clínica. As doses do Cloridrato de Amantadina, ou dos fármacos anticolinérgicos devem ser reduzidas caso apareçam efeitos atropínicos, com o uso concomitante dessas medicações. Interrupções agudas do tratamento também podem precipitar agitação e inquietação, transtorno delirantes, alucinações, reações paranoides, estupor, ansiedade generalizada e episódios depressivos.

Síndrome maligna dos neurolépticos (SMN)

São relatados casos esporádicos de possível SMN após diminuição, ou interrupção do uso de Cloridrato de Amantadina. Portanto, os pacientes devem ser observados cuidadosamente, quando a dose do Cloridrato de Amantadina for reduzida, ou interrompida abruptamente, especialmente em pacientes, em uso de neurolépticos. A SMN é uma condição grave caracterizada por hiperpirexia, achados neurológicos (contratura de músculo, movimentos involuntários anormais, sonolência, estupor, transtornos do sistema nervoso autônomo, taquicardia, respiração ofegante, valor elevado da pressão arterial sem o diagnóstico de hipertensão, ou hipotensão) e laboratoriais (anormalidades dos níveis de enzimas musculares séricas [elevações na CPK], leucocitose e mioglobinúria).

Insuficiência renal

O Cloridrato de Amantadina é excretado pela urina e, portanto, seus níveis plasmáticos aumentam quando há declínio da função renal. Recomenda-se o ajuste de dose de acordo com o clearance de creatinina.

Doenças do fígado

Em pacientes com doenças do fígado, o Cloridrato de Amantadina deve ser administrada com cuidado, pois raramente pode haver anormalidades dos níveis de enzimas séricas, embora uma relação específica entre o Cloridrato de Amantadina e essas alterações não esteja bem estabelecida.

Cardiopatias

É necessário o ajuste de doses quando o Cloridrato de Amantadina é administrada a pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, edema (periférico), ou hipotensão ortostática. Esses pacientes devem ser cuidadosamente observados, assim como os pacientes que desenvolveram insuficiência cardíaca congestiva durante o tratamento com Cloridrato de Amantadina.

Melanoma maligno da pele

Estudos epidemiológicos demonstraram que pacientes com Doença de Parkinson apresentam um maior risco para desenvolvimento de melanoma maligno da pele que a população geral. Ainda não se sabe se este aumento do risco é devido à doença de base, ou aos fármacos utilizados para seu tratamento. Por essa razão, recomenda-se que os pacientes, utilizando Cloridrato de Amantadina, sejam submetidos a exames de pele periódicos.

Outras advertências e precauções

Pacientes com eritema e outras erupções cutâneas não especificadas e transtornos mentais e comportamentais descompensadas também devem ser monitorados.

Uso durante a gravidez e lactação

Categoria de risco C. Os efeitos do Cloridrato de Amantadina sobre o desenvolvimento fetal e perinatal não foram adequadamente testados. Em um estudo realizado em ratos nos quais as fêmeas foram expostas ao Cloridrato de Amantadina entre o 7º e o 14º dias da gestação, houve um aumento na frequência de malformações viscerais e esqueléticas, nas doses de 50 e 100 mg/kg. A dose de 37 mg/kg (equivalente à dose máxima recomendada em seres humanos em mg/kg) não produziu teratogenicidade em ratos. Não há estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas e dados referentes à teratogenicidade, após uso materno em seres humanos são escassos. Malformações congênitas do aparelho circulatório foram associadas à exposição materna ao Cloridrato de Amantadina (100 mg/dia) durante as duas primeiras semanas de gravidez.

Tetralogia de Fallot e hemimelia tibial foram descritas em uma criança exposta ao Cloridrato de Amantadina durante o primeiro trimestre da gravidez.

Cloridrato de Amantadina somente deve ser utilizado durante a gravidez se os potenciais benefícios excederem os potenciais riscos para o feto. O Cloridrato de Amantadina é excretada no leite materno e seu uso durante a amamentação não é recomendado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Carcinogênese e mutagênese

Não foram realizados estudos de longo prazo delineados para avaliar o potencial carcinogênico do Cloridrato de Amantadina em animais.

Em vários ensaios in vitro, para a avaliação do potencial mutagênico, o Cloridrato de Amantadina não aumentou o número de mutações em quatro cepas de Salmonella typhimurium (Teste de Ames), ou em linhagem de célula de mamífero (células CHO). Também não houve evidências de danos cromossomiais observados em um teste in vitro, usando linfócitos de sangue periférico humano fresco, ou estimulados e em um teste de micronúcleo de medula óssea de camundongo (in vivo), utilizando 140-550 mg/kg (dose equivalente humana estimada d 11,7-45,8 mg/kg com base na conversão para área de superfície corpórea).

Redução da fertilidade

O efeito do Cloridrato de Amantadina sobre a fertilidade não foi adequadamente avaliado em estudos conduzidos de acordo com as Boas Práticas Laboratoriais e de acordo com as metodologias atualmente recomendadas. Em um estudo de reprodução em ratos, o Cloridrato de Amantadina, na dose de 32 mg/kg/dia (equivalente à dose máxima recomendada em seres humanos, com base na área de superfície corpórea) administrada a machos e fêmeas determinou uma discreta redução da fertilidade.

Não foram observados efeitos sobre a fertilidade na dose de 10 mg/kg/dia (correspondente a 0,3 vezes a dose máxima recomendada em seres humanos, com base na área de superfície corpórea). Doses intermediárias não foram testadas. Reduções na fertilidade foram relatadas durante procedimentos de fertilização in vitro (FIV), quando o doador de esperma fez uso de Cloridrato de Amantadina duas semanas antes e durante o ciclo de FIV.

Uso em pacientes pediátricos

A segurança e a eficácia do Cloridrato de Amantadina em crianças menores de um ano não estão estabelecidas.

Uso em idosos

A dose do Cloridrato de Amantadina deve ser reduzida em pacientes acima de 65 (sessenta) anos, devido à diminuição no ritmo de filtração glomerular observada nestes indivíduos.

Resultados de Eficácia

---

Em um estudo duplo-cego de duração de quatro semanas que incluiu 62 (sessenta e dois) pacientes com parkinsonismo, 29 (vinte e nove) foram tratados com Cloridrato de Amantadina e 33 (trinta e três) com placebo. Um efeito estatisticamente significante foi observado no grupo que recebeu Cloridrato de Amantadina, com benefício ótimo observado após as primeiras duas semanas de tratamento. Resposta favorável foi relatada por 79% dos pacientes que receberam Cloridrato de Amantadina, em comparação com 30% dos que receberam placebo (p<0,01)¹.

Um estudo duplo-cego, placebo-controlado, cruzado e de seguimento de longo prazo avaliou o Cloridrato de Amantadina na Doença de Parkinson, em 26 (vinte e seis) pacientes. Outras medicações anti-parkinsonianas foram descontinuadas em 23 (vinte e três) dos 26 (vinte e seis) pacientes. O Cloridrato de Amantadina resultou em melhora global estatisticamente significante de 12% em relação ao placebo. Dez pacientes continuaram o tratamento por 10 (dez) a 12 (doze) meses e uma melhora global estatisticamente significante foi notada nesses pacientes. As melhoras no tremor e na rigidez (outros sintomas e sinais relativos ao sistema nervoso e ao osteomuscular (e os não especificados) se mantiveram relativamente estáveis ao longo do tempo²).

Metman e cols. determinaram a duração do efeito antidiscinético do Cloridrato de Amantadina na Doença de Parkinson avançada, reavaliando os sintomas motores e discinesias um ano após a finalização de um estudo de curto prazo duplo-cego, placebocontrolado e cruzado. Dezessete dos 18 (dezoito) pacientes originalmente avaliados portadores de Doença de Parkinson avançada complicada por discinesias e flutuações motoras participaram da reavaliação, sendo que 13 (treze) dos 17 (dezessete) haviam permanecido em tratamento, com Cloridrato de Amantadina, durante um ano. Dez dias antes da consulta de reavaliação, o Cloridrato de Amantadina foi substituída por cápsulas idênticas, contendo Cloridrato de Amantadina ou placebo. Os sintomas parkinsonianos e a gravidade das discinesias foram graduados enquanto os pacientes recebiam infusões intravenosas constantes de levodopa na mesma dose que haviam recebido no ano anterior. Um ano após o início da coterapia com Cloridrato de Amantadina, seu efeito antidiscinético foi similar em magnitude (redução de 56% na discinesia em comparação a uma redução de 60% no ano anterior). As complicações motoras durante o tratamento regular com levodopa oral também permaneceram melhores, demonstrando que os efeitos benéficos do Cloridrato de Amantadina sobre as complicações motoras se mantêm, por pelo menos, um ano após o início do tratamento³. Wolf e cols. demonstraram, em estudo randomizado controlado com placebo, a eficácia do Cloridrato de Amantadina na manutenção do controle de sintomas discinéticos em trinta e dois (32) pacientes que se apresentavam estáveis com uso de Cloridrato de Amantadina para o controle da discinesia induzida por levodopa durante pelo menos um ano. Neste estudo, os pacientes estáveis foram alocados aleatoriamente para continuar o tratamento com Cloridrato de Amantadina ou placebo. Foram avaliadas a intensidade e duração da discinesia. Os pacientes que descontinuaram o Cloridrato de Amantadina tiveram uma piora significante após três semanas (p=0,02) enquanto os pacientes que permaneceram em uso do Cloridrato de Amantadina não apresentaram alteração estatisticamente significante.

Snow e cols. realizaram um estudo duplo-cego, placebo-controlado e cruzado para avaliar o efeito do Cloridrato de Amantadina na discinesia induzida por levodopa, na Doença de Parkinson e encontraram uma redução de 24% no escore geral de discinesia, após administração de Cloridrato de Amantadina, em relação ao placebo (p = 0,004)⁴.

Sawada e cols avaliaram o efeito do Cloridrato de Amantadina no controle da discinesia em um estudo duplo-cego controlado com placebo em trinta e seis (36) pacientes com Doença de Parkinson e discinesia, que receberam tratamento com Cloridrato de Amantadina ou placebo em diferentes períodos do estudo, que teve delineamento cruzado (crossover trial), num total de sessenta e duas (62) intervenções avaliadas. Sessenta e quatro por cento (64%) dos pacientes tratados com Cloridrato de Amantadina apresentaram melhora da discinesia, em comparação com 16% dos que receberam placebo (p= 0,016), de acordo com a avaliação pela Escala de Discinesia de Rush (RDRS).

Uma avaliação baseada em evidência das intervenções terapêuticas para Doença de Parkinson publicada no periódico Lancet considerou o Cloridrato de Amantadina como (1) provavelmente eficaz como monoterapia na intervenção sintomática para o tratamento do parkinsonismo em pacientes com Doença de Parkinson inicial; (2) provavelmente eficaz no controle do parkinsonismo em pacientes já em tratamento com levodopa; (3) eficaz no tratamento sintomático das discinesias de pacientes tratados com levodopa⁵.

Características Farmacológicas

---

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação na Doença de Parkinson

O mecanismo de ação do Cloridrato de Amantadina no tratamento da Doença de Parkinson não está completamente estabelecido. Ela é considerada o único fármaco disponível no tratamento da Doença de Parkinson que apresenta efeitos antiglutamatérgicos, graças à ação antagonista nos receptores do tipo N-metil-Daspartato (NMDA) de glutamato. Dados de estudos em animais não conseguiram comprovar que o Cloridrato de Amantadina aumenta as concentrações extracelulares da dopamina pela inibição da recaptação da dopamina em nível pré-sináptico, ou por estimulação intrínseca do neurônio receptor dopaminérgico, ou ainda por aumentar a sensibilidade do receptor pós-sináptico da dopamina, porém as doses utilizadas em modelos animais geralmente são maiores do que as usadas na clínica. Evidências mais recentes sugerem que o Cloridrato de Amantadina aumenta a liberação de dopamina de maneira indireta, por meio do antagonismo dos receptores NMDA. 

Um estudo utilizando doses terapêuticas (baixo µM) demonstrou que o Cloridrato de Amantadina inibe a estimulação da liberação da acetilcolina pelo receptor do ácido N-metil-D-aspartato (NMDA) em ratos. Embora o Cloridrato de Amantadina não apresente atividade anticolinérgica em cachorros na dose de 31,5 mg/kg, em doses equivalentes àquelas usadas em seres humanos (15,8 mg/kg) ocorrem sinais clínicos sugestivos de efeitos anticolinérgicos, tais como boca seca, retenção urinária e constipação. Estudos mais recentes relataram que o Cloridrato de Amantadina pode aumentar os receptores D2 estriatais e sugerem que esta neossíntese dos receptores D2 seja um dos mecanismos que explique a eficácia clínica do fármaco.

Farmacocinética

Cloridrato de Amantadina é bem absorvido por via oral. As concentrações plasmáticas máximas (C_max) são diretamente relacionadas à dose, para doses de até 200 mg/dia. Doses superiores a 200 mg/dia podem promover um aumento maior que o proporcional nas C_max. O Cloridrato de Amantadina é primariamente excretada na urina na sua forma inalterada, por filtração glomerular e secreção tubular. Oito metabólitos do Cloridrato de Amantadina podem ser identificados na urina humana. Um dos metabólitos, o composto N-acetilado, está presente na urina humana numa proporção de 5-15% da dose administrada. A acetil-Cloridrato de Amantadina plasmática correspondeu a 80% da concentração plasmática total de Cloridrato de Amantadina em cinco de 12 (doze) voluntários sadios que ingeriram 200 mg de Cloridrato de Amantadina e que foram avaliados em um estudo clínico. A acetil-Cloridrato de Amantadina não foi identificada no plasma dos outros sete voluntários. A contribuição deste metabólito para a eficácia, ou a toxicidade não é conhecida. Provavelmente existe uma relação entre a concentração plasmática do Cloridrato de Amantadina e sua toxicidade. Com o aumento das concentrações, a toxicidade parece ser mais frequente; no entanto, valores absolutos nas concentrações de Cloridrato de Amantadina associadas aos eventos adversos não foram estabelecidos.

A farmacocinética do Cloridrato de Amantadina foi determinada em 24 (vinte e quatro) adultos saudáveis após a administração oral de 100 mg de Cloridrato de Amantadina. A média (± DP) da C_max foi de 0,22 ± 0,03 µg/mL (variação de 0,18 a 0,32 µg/mL). O tempo necessário para atingir a C_max foi de 3,3 ± 1,5 horas (variação de 1,5 a 8 horas). A meia-vida observada foi de 17 ± 4 horas, ou 16 ± 6 horas segundo outro estudo realizado com 19 (dezenove) voluntários.

As concentrações plasmáticas do Cloridrato de Amantadina podem estar aumentadas em indivíduos idosos (acima de 60 (sessenta) anos) e em portadores de insuficiência renal. A meia-vida de eliminação aumenta duas a três vezes quando o clearance de creatinina é menor que 40 mL/min/1,73 m² e chega a oito dias em pacientes fazendo hemodiálise, pois este procedimento praticamente não remove o Cloridrato de Amantadina.

O pH urinário influencia a taxa de excreção do Cloridrato de Amantadina e a administração de fármacos que acidificam a urina pode aumentar a eliminação deste fármaco.

• Bula do Profissional do Medicameno Mantidan^®.