Bula do Cloridrato de Erlotinibe Sandoz

Câncer de pulmão de não pequenas células

O cloridrato de erlotinibe é indicado para o tratamento de primeira linha e de manutenção de pacientes com câncer de pulmão do tipo não pequenas células (CPNPC), localmente avançado ou metastático, com mutações ativadoras de EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico).

No tratamento de manutenção, nenhum benefício clinicamente relevante foi demonstrado em pacientes com CPNPC sem mutação ativadora de EGFR.

O cloridrato de erlotinibe é indicado também para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão do tipo não pequenas células (CPNPC) localmente avançado ou metastático, após a falha de pelo menos um esquema quimioterápico prévio.

Câncer de pâncreas

O cloridrato de erlotinibe, em combinação com gencitabina, é indicado para o tratamento de primeira linha de pacientes com câncer pancreático localmente avançado, inoperável ou metastático.

Peça ao seu médico para lhe explicar melhor sobre a sua doença.

O cloridrato de erlotinibe inibe a ação de uma enzima chamada tirosinoquinase presente em células normais e cancerosas. Na célula cancerosa, cloridrato de erlotinibe bloqueia a proliferação, podendo levá-la a morte, diminuindo, dessa forma, o tamanho do tumor.

Você não deve usar cloridrato de erlotinibe se apresentar hipersensibilidade severa a erlotinibe ou a qualquer componente da fórmula.

Câncer de pulmão de não pequenas células

A dose diária recomendada de cloridrato de erlotinibe é de 150 mg, por via oral, pelo menos uma hora antes ou duas horas depois da ingestão de alimentos.

Câncer de pâncreas

A dose diária recomendada de cloridrato de erlotinibe é de 100 mg, por via oral, pelo menos uma hora antes ou duas horas depois da ingestão de alimentos, em combinação com gencitabina (vide as informações de gencitabina para a indicação de câncer de pâncreas).

O uso concomitante de medicamentos que utilizam a mesma via de metabolização hepática de cloridrato de erlotinibe pode exigir ajuste da dose. Quando for necessário ajuste da dose, recomenda-se reduzir em escalas de 50 mg.

Insuficiência hepática

Se você tiver insuficiência hepática moderada, seu médico deve ter cautela ao lhe prescrever cloridrato de erlotinibe e poderá reduzir a dose ou interromper o tratamento caso ocorram efeitos adversos graves, embora a exposição a erlotinibe tenha sido similar nesses pacientes. A segurança e a eficácia não foram estudadas em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

A segurança e a eficácia de cloridrato de erlotinibe não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de cloridrato de erlotinibe não foram estudadas em pacientes com idade abaixo de 18 anos.

Fumantes

O fumo de cigarros mostrou reduzir a exposição de erlotinibe. A dose máxima tolerada para fumantes ativos com câncer de pulmão de não pequenas células foi de 300 mg.

A eficácia e a segurança a longo prazo da dose superior à recomendada inicialmente não foram estabelecidas para pacientes que continuam fumando cigarros.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Se você se esquecer de tomar uma ou mais doses de cloridrato de erlotinibe, contate seu médico ou farmacêutico assim que possível. Não duplique a dose para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Doença pulmonar intersticial

Se você desenvolver quadro de novos sintomas pulmonares inexplicados ou progressivos, como dispneia (falta de ar), tosse e febre, procure seu médico, pois o tratamento com cloridrato de erlotinibe deve ser interrompido e deve-se aguardar avaliação do seu médico. Se você apresentar diagnóstico positivo para Doença Pulmonar Intersticial (DPI), cloridrato de erlotinibe deve ser interrompido e iniciado tratamento apropriado, se necessário.

Diarreia, desidratação, desequilíbrio eletrolítico e insuficiência renal

Caso você apresente diarreia grave ou persistente, náusea, anorexia ou vômitos associados à desidratação, procure seu médico, pois a terapia com cloridrato de erlotinibe deve ser interrompida, e medidas apropriadas devem ser instituídas para tratar a desidratação. Houve raros relatos de hipocalemia (diminuição do potássio no sangue) e insuficiência renal secundária (incluindo óbitos). Alguns relatos de falência renal foram secundários à desidratação severa causada por diarreia, vômito e / ou anorexia, enquanto outros foram associados à quimioterapia concomitante. Em casos de diarreia grave ou persistente ou casos que levam à desidratação, particularmente em grupos de pacientes com fatores de risco agravantes (medicamentos concomitantes, sintomas ou outras condições predispostas, incluindo idade avançada), a terapia com cloridrato de erlotinibe deve ser interrompida, e medidas apropriadas devem ser tomadas para hidratação intravenosa intensiva dos pacientes. Além do mais, a função renal e os eletrólitos séricos, incluindo potássio, devem ser monitorados em pacientes com risco de desidratação.

Hepatite e insuficiência hepática

Se você possui insuficiência hepática, testes periódicos de função do fígado devem ser considerados. A dosagem de cloridrato de erlotinibe deve ser interrompida se ocorrerem mudanças graves na função hepática.

A segurança e a eficácia não foram estudadas em pacientes com disfunção hepática severa.

Perfurações gastrintestinais

Pacientes tratados com cloridrato de erlotinibe podem apresentar perfurações gastrintestinais, as quais foram observadas de forma rara (incluindo alguns casos fatais).

Se você estiver recebendo concomitantemente agentes antiangiogênicos (medicamentos utilizados para tratar câncer de pulmão), cloridrato de erlotinibe, corticosteroides (prednisolona), anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) e / ou quimioterapia baseada em taxano (paclitaxel) ou se tiver histórico prévio de úlcera péptica ou doença diverticular (inflamação do intestino), você terá mais chances de ter perfurações gastrintestinais. O tratamento com cloridrato de erlotinibe deve ser permanentemente descontinuado se você desenvolver perfuração gastrintestinal.

Distúrbios bolhosos e esfoliativos da pele

Foram relatadas condições bolhosas, vesiculares ou esfoliativas da pele, incluindo muito raramente casos sugestivos de síndrome de Stevens-Johnson / necrólise epidérmica tóxica, os quais, em alguns casos, foram fatais. O tratamento com cloridrato de erlotinibe deve ser interrompido ou descontinuado pelo seu médico se você apresentar bolhas, vesículas e esfoliações graves de pele.

Distúrbios oculares

Casos muito raros de perfurações ou ulcerações da córnea foram relatados durante o uso de cloridrato de erlotinibe. Outros distúrbios oculares, incluindo crescimento anormal dos cílios, ceratoconjuntivite sicca ou ceratite, foram observados no tratamento com cloridrato de erlotinibe, os quais também são fatores de risco para ulceração / perfuração da córnea. O tratamento com cloridrato de erlotinibe deve ser interrompido ou descontinuado pelo seu médico se você apresentar alterações oftalmológicas graves ou agravamento de distúrbios oculares, tais como dor nos olhos.

Insuficiência renal

A segurança e a eficácia de cloridrato de erlotinibe não foram estudadas em pacientes com insuficiência renal.

Insuficiência hepática

A exposição a erlotinibe foi similar em pacientes com falha no funcionamento do fígado de grau moderado em relação aos pacientes com função normal do fígado, incluindo pacientes com câncer de fígado primário ou metástases hepáticas. A segurança e a eficácia não foram estudadas em pacientes com falha grave de funcionamento do fígado.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de cloridrato de erlotinibe não foram estudadas em pacientes com idade abaixo de 18 anos.

Este medicamento não foi testado em pacientes com metástases cerebrais sintomáticas, e, portanto, sua eficácia é desconhecida nesse grupo de pacientes.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Erlotinibe não possui influência ou possui influência insignificante na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Potencial reprodutivo feminino e masculino

Contracepção

Pacientes do sexo feminino

Você deve usar métodos contraceptivos adequados durante a terapia com cloridrato de erlotinibe e durante, pelo menos, duas semanas após o término.

Gravidez e amamentação

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Gestação

Não existem estudos em gestantes que usaram cloridrato de erlotinibe. Estudos em animais mostraram alguma toxicidade reprodutiva. O potencial risco para o homem é desconhecido. Mulheres com possibilidade de engravidar devem ser alertadas para evitar a gravidez enquanto usam cloridrato de erlotinibe.

Lactação

Não se sabe se cloridrato de erlotinibe é excretado no leite humano. Se você estiver amamentando, converse com o seu médico para ele lhe orientar quanto à interrupção do aleitamento materno durante o tratamento com cloridrato de erlotinibe e pelo menos 2 semanas após a dose final.

Até o momento, não há informações de que erlotinibe possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Experiência de estudos clínicos

A avaliação de segurança de cloridrato de erlotinibe é baseada nos dados de mais de 1.500 pacientes tratados com, pelo menos, uma dose de 150 mg do medicamento em monoterapia e mais de 300 pacientes que receberam cloridrato de erlotinibe 150 mg ou 100 mg em combinação com gencitabina.

A incidência de reações adversas ao medicamento (RAM) relatadas com cloridrato de erlotinibe isolado ou em combinação com quimioterapia está resumida nas tabelas a seguir e é baseada nos dados de estudos clínicos. As RAMs foram relatadas em pelo menos 10% dos pacientes (no grupo de cloridrato de erlotinibe) e ocorreram mais frequentemente (≥ 3%) em pacientes tratados com cloridrato de erlotinibe em relação ao braço comparador.

As reações adversas dos ensaios clínicos (Tabela 1) são listadas pela classe de órgãos do sistema MedDRA.

A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção:

• Muito comum (≥1 / 10);
• Comum (≥1 / 100 a <1/10);
• Incomum (≥1 / 1.000 a <1/100);
• Rara (≥1 / 10.000 a <1/1000);
• Muito rara (<1 / 10.000).

Câncer de pulmão de não pequenas células - cloridrato de erlotinibe administrado em monoterapia

Tratamento de primeira linha de pacientes com mutações de EGFR

A segurança de cloridrato de erlotinibe para o tratamento de primeira linha de pacientes com CPNPC com mutações ativadoras de EGFR foi avaliada em 75 pacientes, em um estudo aberto e randomizado de fase III, ML 20650, conduzido com 154 pacientes. Não foi observado novos sinais de segurança nestes pacientes.

As reações adversas mais comuns observadas em pacientes tratados com cloridrato de erlotinibe no estudo ML 20650 foram erupção cutânea e diarreia (qualquer grau 80% e 57%, respectivamente), sendo a maioria de gravidade grau 1/2, sem necessidade de intervenção para o seu controle. Erupção cutânea e diarreia de grau 3 ocorreram em 9% a 4% dos pacientes, respectivamente. Nenhum evento de erupção cutânea e diarreia de grau 4 foi observado. Erupção cutânea e diarreia resultaram em descontinuação de cloridrato de erlotinibe em 1% dos pacientes. Alterações de dose (interrupções ou reduções) para erupção cutânea e diarreia foram necessárias em 11% e 7% dos pacientes, respectivamente.

Tratamento de manutenção

Em outros dois estudos duplo-cegos, randomizados, placebo controlados de fase III (BO18192 e BO25460), conduzidos em um total de 1532 pacientes com CPNPC avançado, recorrente ou metastático, seguindo a quimioterapia padrão de primeira linha baseada em platina, nenhum novo sinal de segurança foi identificado.

As reações adversas mais frequentes observadas em pacientes tratados com cloridrato de erlotinibe nos estudos BO18192 e BO25460 foram erupção cutânea ((BO18192: todos os graus 49,2%, grau 3: 6,0%; BO25460: todos os graus 39,4%, grau 3: 5,0%) e diarreia (BO18192: todos os graus 20,3%, grau 3: 1,8%; BO25460: todos os graus 24,2%, grau 3: 2,5%). Nenhum evento de diarreia e erupção cutânea grau 4 foi observado em qualquer um dos estudos. Erupção cutânea e diarreia resultaram em descontinuação de cloridrato de erlotinibe em 1% e < 1% dos pacientes, respectivamente, no estudo BO18192, enquanto nenhum paciente foi descontinuado no estudo BO25460 por erupção cutânea ou diarreia. Modificações de dose (interrupções e reduções) para erupção cutânea e diarreia foram necessárias em 8,3% e 3% dos pacientes, respectivamente, no estudo BO18192 e 5,6% e 2,8% dos pacientes, respectivamente, no estudo BO25460.

Tratamento de segunda e demais linhas

As RAMs listadas na Tabela 1 são baseadas em dados de um estudo duplo-cego, randomizado, conduzido com 731 pacientes com CPNPC metastático ou localmente avançado após a falha de, pelo menos, um regime de quimioterapia prévio. Os pacientes foram randomizados na proporção 2:1 para receber cloridrato de erlotinibe 150 mg ou placebo. O medicamento estudado foi administrado por via oral, uma vez ao dia, até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

As reações adversas mais frequentes foram erupção cutânea (rash) e diarreia (75% e 54%, respectivamente). A maioria foi de grau 1 / 2 e manejada sem intervenção. Erupção cutânea e diarreia graus 3 / 4 ocorreram em 9% e 6%, respectivamente, em pacientes tratados com cloridrato de erlotinibe, e cada evento resultou em descontinuação de 1% dos pacientes. A redução necessária da dose para erupção cutânea e diarreia foi de 6% e 1% dos pacientes, respectivamente. No estudo BR.21, o tempo mediano para início da erupção cutânea foi de oito dias, e o tempo mediano para início da diarreia foi de 12 dias.

Cancer pancreático - cloridrato de erlotinibe administrado concomitantemente com gencitabina

As reações adversas listadas na Tabela 1 a seguir são baseadas nos dados do estudo clínico controlado no braço de erlotinibe (PA.3) com 259 pacientes com câncer de pâncreas que receberam cloridrato de erlotinibe 100 mg com gencitabina, em comparação com 256 pacientes no braço placebo mais gencitabina.

As reações adversas mais frequentes no estudo pivotal PA.3 com pacientes com câncer de pâncreas tratados com cloridrato de erlotinibe 100 mg mais gencitabina foram fadiga, erupção cutânea e diarreia. No braço cloridrato de erlotinibe mais gencitabina, erupção de grau 3 / 4 e diarreia foram relatadas em 5% dos pacientes. O tempo médio do início da erupção cutânea e diarreia foi de 10 dias e 15 dias, respectivamente. Erupção cutânea e diarreia resultaram em reduções de dose em 2% dos pacientes e resultou em descontinuação do estudo em até 1% dos pacientes tratados com cloridrato de erlotinibe mais gencitabina.

O grupo que utilizou cloridrato de erlotinibe 150 mg mais gencitabina (23 pacientes) foi associado à taxa maior de reações adversas de certa classe específica, incluindo erupção cutânea, e necessitou de redução ou interrupção da dose em maior frequência.

Tabela 1: Reações adversas que ocorrem em ≥10% dos pacientes dos estudos BR.21 (tratados com cloridrato de erlotinibe) e PA.3 (tratados com cloridrato de erlotinibe e gencitabina) e reações adversas que ocorrem com mais frequência (≥ 3%) do que no placebo nos estudos BR.21 (tratado com cloridrato de erlotinibe e PA.3 (tratados com cloridrato de erlotinibe e gencitabina)

-	Cloridrato de erlotinibe (BR.21) N=485			Cloridrato de erlotinibe (PA.3) N=259			Categoria de frequência de maior incidência
Grau NCI-CTC	Todos os graus	Grau 3	Grau 4	Todos os graus	Grau 3	Grau 4
Termo preferido MedDRA	%	%	%	%	%	%
Infecções e infestações
Infecção*	24	4	0	31	3	<1	Muito comum
Distúrbios do metabolismo e da nutrição
Anorexia (redução ou ausência de apetite)	52	8	1	--	--	--	Muito comum
Diminuição de peso	--	--	--	39	2	0	Muito comum
Distúrbios oculares
Conjuntivite	12	<1	0	--	--	--	Muito comum
Queratoconjuntivite sicca (olho seco)	12	0	0	--	--	--	Muito comum
Distúrbios psiquiátricos
Depressão	--	--	--	19	2	0	Muito comum
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia (dor de cabeça)	--	--	--	15	<1	0	Muito comum
Neuropatia (doença no sistema nervoso)	--	--	--	13	1	<1	Muito comum
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Dispneia (falta de ar)	41	17	11	--	--	--	Muito comum
Tosse	33	4	0	16	0	0	Muito comum
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia	54	6	<1	48	5	<1	Muito comum
Náusea	33	3	0	--	--	--	Muito comum
Vômito	23	2	<1	--	--	--	Muito comum
Estomatite (inflamação da mucosa oral)	17	<1	0	22	<1	0	Muito comum
Dor abdominal	11	2	<1	--	--	--	Muito comum
Dispepsia (dificuldade de digestão)	--	--	--	17	<1	0	Muito comum
Flatulência	--	--	--	13	0	0	Muito comum
Pele e distúrbios do tecido subcutâneo
Erupção cutânea	75	8	<1	69	5	0	Muito comum
Prurido (coceira na pele)	13	<1	0	--	--	--	Muito comum
Pele seca	12	0	0	--	--	--	Muito comum
Alopecia (perda de cabelos e pelos)	--	--	--	13	0	0	Muito comum
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	52	14	4	73	14	2	Muito comum
Febre	--	--	--	36	3	0	Muito comum
Rigidez	--	--	--	12	0	0	Muito comum

* Infecções graves, com ou sem neutropenia, incluíram pneumonia, sepse e celulite.
-- Corresponde ao percentual abaixo do limiar.

Informações adicionais de especial interesse das reações adversas

As seguintes reações adversas foram observadas em pacientes que receberam cloridrato de erlotinibe 150 mg como monoterapia ou 100 mg ou 150 mg em combinação com gencitabina.

As reações adversas muito comuns foram apresentadas na Tabela 1, e as reações adversas por ordem de frequência são descritas a seguir:

Distúrbios gastrintestinais

Perfurações gastrintestinais, em alguns casos fatais, foram relatadas raramente em menos de 1% dos pacientes em tratamento com cloridrato de erlotinibe.

Casos de sangramento gastrintestinal foram comumente relatados (incluindo algumas fatalidades), alguns associados com a administração concomitante de varfarina e outros com o uso concomitante de anti-inflamatórios não esteroidais.

Avise o seu médico se estiver utilizando essas drogas.

Distúrbios hepatobiliares

Alterações de provas de função hepática (incluindo elevação de TGO, TGP e bilirrubinas) foram comumente observadas em estudos clínicos de cloridrato de erlotinibe. Foram principalmente leves ou moderadas em intensidade, de natureza transitória ou associadas com a presença de metástases hepáticas.

Casos raros de insuficiência hepática (incluindo óbitos) foram relatados durante o uso de cloridrato de erlotinibe. Fatores confundidores incluem desordens preexistentes do fígado ou medicações hepatotóxicas concomitantes.

Distúrbios oculares

Ulcerações ou perfurações da córnea foram relatadas muito raramente em pacientes que receberam tratamento com cloridrato de erlotinibe. Ceratite (inflamação da córnea) e conjuntivite foram comumente relatadas com o uso de cloridrato de erlotinibe.

Crescimento anormal dos cílios, cílios crescentes, crescimento excessivo e espessamento dos cílios foram relatados com frequência incomum.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Houve relatos incomuns de doença pulmonar intersticial grave (DPI) (incluindo óbitos) em pacientes que receberam cloridrato de erlotinibe para tratamento de câncer de pulmão de não pequenas células ou outros tumores sólidos avançados.

Casos de epistaxe (eliminação de sangue pelo nariz) foram relatados comumente em pacientes com câncer de pulmão tipo não pequenas células e câncer de pâncreas.

Distúrbios de pele e tecido subcutâneo

Erupção cutânea foi relatada muito comumente em pacientes que receberam cloridrato de erlotinibe e, em geral, manifesta-se como erupção cutânea eritematosa e papulopustular de intensidade leve ou moderada, o que pode ocorrer ou piorar em áreas expostas ao sol. Se você se expõe ao sol, roupa para proteger a pele e / ou uso de protetor solar (por exemplo, contendo minerais) é recomendável. Acne, dermatite acneiforme e foliculite foram comumente observados, sendo a maior parte destes eventos leves ou moderados e não sérios. Fissuras na pele, principalmente não sérias, foram comumente relatadas e, na maior parte dos casos, foram associadas com erupção cutânea e pele ressecada. Outras reações de pele leves, como hiperpigmentação, foram observadas com frequência incomum (em menos de 1% dos pacientes). Condições cutâneas bolhosas, vesiculares e esfoliativas foram relatadas, incluindo casos raros sugestivos de síndrome de Stevens-Johnson / necrólise epidérmica (separação e esfoliação da pele por morte celular) tóxicas, as quais, em alguns casos, foram fatais.

Mudanças nas unhas e nos cabelos, em sua maior parte, não sérias, como paroníquia (inflamação ao redor da unha), foram relatadas comumente. Hirsutismo (crescimento excessivo de pelos), mudanças nos cílios / supercílios e irritação e perda das unhas foram incomumente relatados.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas a medicamentos foram identificadas a partir da experiência pós-comercialização com cloridrato de erlotinibe com base em relatos de casos espontâneos e casos de literatura.

Tabela 2: Reações adversas observadas a partir da experiência pós-comercialização

Reações adversas	Categoria de frequência
Distúrbios oculares
Uveíte	Desconhecida
Pele e distúrbios do tecido subcutâneo
Alterações do cabelo e das unhas, principalmente não sérias, por exemplo, hirsutismo (crescimento excessivo de pelos), mudanças de cílios / supercílios, paroníquia (infecção da pele que fica ao redor das unhas da mão ou do pé)e unhas quebradiças e soltas	Incomum

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido revestido 100 mg ou 150 mg

Embalagem contendo 30 comprimidos revestidos.

Uso oral.

Uso adulto.

Medicamento genérico, Lei nº 9.787, de 1999.

Cada comprimido revestido de 100 mg contém:

Cloridrato de erlotinibe (equivalente a 100 mg de erlotinibe)	109,27 mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amidoglicolato sódico, estearato de magnésio, álcool isopropílico, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila, bicarbonato de sódio.

Cada comprimido revestido de 150 mg contém:

Cloridrato de erlotinibe (equivalente a 150 mg de erlotinibe)	163,90 mg
Excipientes q.s.p	1 comprimido revestido

 Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amidoglicolato sódico, estearato de magnésio, álcool isopropílico, álcool polivinílico, dióxido de titânio, macrogol, talco, copolímero de ácido metacrílico e acrilato de etila, bicarbonato de sódio.

Doses orais únicas de cloridrato de erlotinibe de até 1.000 mg, em indivíduos saudáveis, e de até 1.600 mg, recebidas como dose única uma vez por semana, em pacientes com câncer, foram toleradas. Doses repetidas duas vezes por dia, de 200 mg, em indivíduos saudáveis, foram mal toleradas após apenas alguns dias de administração. Com base nos dados desses estudos, reações adversas graves, como diarreia, erupção cutânea e possivelmente elevação de transaminases hepáticas, podem ocorrer com a dose acima da recomendada.

Se você suspeitar de superdosagem, suspenda o uso de cloridrato de erlotinibe e procure imediatamente o seu médico para que ele possa realizar o tratamento adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Cloridrato de erlotinibe pode reagir com outros medicamentos que você estiver tomando, além dos que estão citados a seguir.

Informe ao seu médico se você fuma. Os fumantes devem ser aconselhados a parar de fumar, pois o cigarro reduz a quantidade de erlotinibe no seu organismo em 50% – 60% e pode prejudicar o efeito de cloridrato de erlotinibe. Os pacientes não fumantes tiveram melhores resultados com cloridrato de erlotinibe.

Em estudos clínicos, não houve efeito significante de gencitabina na absorção e eliminação de erlotinibe nem efeito significativo de erlotinibe na absorção e eliminação de gencitabina.

Se você estiver tomando cetoconazol (antifúngico e antimicótico) ou ciprofloxacina (antibiótico), a dose de cloridrato de erlotinibe pode ser reduzida pelo seu médico, uma vez que haverá redução do metabolismo e aumento da concentração plasmática do medicamento, gerando mais risco de toxicidade. Caso seja observada tal toxicidade, a dose de cloridrato de erlotinibe deve ser reduzida. Deve-se ter cuidado ao administrar cloridrato de erlotinibe com esses medicamentos.

Ao administrar rifampicina com cloridrato de erlotinibe, pode ser necessário aumentar gradativamente a dose de cloridrato de erlotinibe, com monitoramento rigoroso da segurança. A maior dose estudada nesse cenário foi de 450 mg.

O cloridrato de erlotinibe não interfere na absorção e na eliminação de midazolam e eritromicina.

A utilização de medicamentos que diminuem a produção de ácido gástrico no estômago, como omeprazol e ranitidina, deve ser evitada enquanto você estiver fazendo tratamento com cloridrato de erlotinibe, quando possível. Um aumento na dose de cloridrato de erlotinibe, quando administrado com esses agentes, parece não compensar essa perda. No entanto, quando cloridrato de erlotinibe foi ingerido duas horas antes ou dez horas após a ingestão desses medicamentos, essa diminuição foi menos acentuada.

Se você estiver tomando varfarina ou outros anticoagulantes derivados da cumarina, o seu médico deverá solicitar exames regularmente para monitorar a sua coagulação.

A combinação de cloridrato de erlotinibe com uma estatina pode aumentar o potencial de miopatia induzida por estatina, incluindo rabdomiólise (lesão do tecido muscular), observada raramente.

Em estudos clínicos, não houve efeito significante de gencitabina na absorção e eliminação de erlotinibe nem efeito significativo de erlotinibe na absorção e eliminação de gencitabina.

Informe ao seu médico, ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC)

Terapia de primeira linha para pacientes com mutações ativadoras de EGFR

A eficácia de Cloridrato de Erlotinibe no tratamento de primeira linha de pacientes com mutações ativadoras de EGFR em CPNPC foi demonstrada em um estudo clinico randomizado e aberto de fase III (ML20650, EURTAC). Esse estudo foi conduzido em pacientes caucasianos com CPNPC localmente avançado ou metastático (estadios IIIB e IV), os quais não haviam recebido previamente quimioterapia ou terapia sistêmica anti-tumoral para doença avançada e os quais apresentavam mutações no domínio da tirosina quinase do EGFR (deleção do éxon 19 ou mutação do éxon 21). Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber Cloridrato de Erlotinibe 150mg ou quimioterapia baseada em esquemas duplos de platina.

O objetivo primário foi avaliar a sobrevida livre de progressão (SLP), determinada em uma análise interina pré-planejada [n= 153, razão de risco (RR) = 0,42; IC 95% 0,27 a 0,64; p < 0,0001 para o grupo de Cloridrato de Erlotinibe (n=77) relativamente ao grupo de quimioterapia (n=76)]. Foi observada redução de 58% no risco de progressão da doença ou morte. A mediana da SLP foi 9,4 e 5,2 meses e a taxa de resposta objetiva foi 54,5% e 10,5%, nos braços de Cloridrato de Erlotinibe e quimioterapia, respectivamente. Os resultados de SLP foram confirmados por uma revisão independente das imagens, a mediana da SLP foi 10,4 meses no grupo de Cloridrato de Erlotinibe, comparado com 5,4 meses no grupo de quimioterapia (RR=0,47; IC 95% 0,27 a 0,78; p=0,003). Os dados de sobrevida global estavam imaturos quando foi feita a análise interina (RR=0,80; IC 95% 0,47 a 1,37, p=0,4170).

Em uma análise atualizada com 62% de maturidade dos dados de sobrevida global (OS), a razão de risco (RR) foi de 0,93 (IC 95%: 0,64 – 1,36, p = 0,7149). Observou-se uma alta taxa de cruzamento, onde 82% dos pacientes do grupo tratado com quimioterapia receberam, subsequentemente, terapia com um inibidor da tirosina quinase do EGFR e todos, menos dois desses pacientes, receberam Cloridrato de Erlotinibe subsequentemente. Na análise atualizada, os resultados da SLP permaneceram consistentes com os resultados da análise provisória. A mediana da SLP avaliada pelos investigadores foi de 10,4 e 5,1 meses no braço de Cloridrato de Erlotinibe e quimioterapia, respectivamente (RR = 0,34, IC 95%, 0,23 – 0,49, p <0,0001).⁵

Dados adicionais publicados

Em uma análise prospectiva dos pacientes com CPNPC avançado, que apresentavam tumores com mutações ativadoras no domínio TK do EGFR, a SLP mediana para os 113 pacientes tratados com Cloridrato de Erlotinibe na primeira linha foi 14 meses (IC 95% 9,7 a 18,3 meses), e a mediana da sobrevida global foi 28,0 meses (IC 95%, 22,7 a 33 meses). A análise conjunta dos dados publicados a partir de pacientes com CPNPC demonstrou que pacientes com tumores com mutações ativadoras de EGFR tratados predominantemente com Cloridrato de Erlotinibe na primeira linha (n=70; 12, 5 meses; IC 95% 10,6 a 16,0) apresentaram uma mediana maior de SLP, comparada com aqueles tratados com quimioterapia (n=359; 6,0 meses; IC 95% 5,4 a 6,7).

Terapia de manutenção de primeira linha

A eficácia e a segurança de Cloridrato de Erlotinibe como terapia de manutenção de primeira linha em CPNPC foram demonstradas em estudo randomizado, duplo-cego e placebo controlado (BO18192). Esse estudo foi conduzido com 889 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático que não progrediram durante 4 ciclos de quimioterapia baseada em esquemas duplos com platina. Os pacientes foram randomizados na proporção 1:1 com Cloridrato de Erlotinibe, 150 mg, ou placebo, por via oral, uma vez ao dia. O objetivo primário do estudo foi avaliar a sobrevida livre de progressão (SLP) em todos os pacientes e naqueles com tumor EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) IHC (imunohistoquímica) positivo. As características demográficas e as características da doença foram bem equilibradas entre os dois braços de tratamento.

No estudo BO18192 (SATURN), a população geral demonstrou benefício para o desfecho primário de SLP (RR = 0,71 p<0,0001) e para o desfecho secundário de SG (RR = 0,81 p=0,0088). No entanto, o maior benefício foi observado em uma análise exploratória pré definida em pacientes com mutações ativadoras de EGFR (n=49), demonstrando um benefício substancial na SLP (RR = 0,10, IC 95%, 0,04 a 0,25; p<0,0001) e uma razão de risco de SG de 0,83 (IC 95%, 0,34 a 2,02). No subgrupo de mutações positivas de EGFR, 67% dos pacientes com placebo receberam segunda linha de tratamento ou linhas adicionais com inibidores de EGFR. Nos pacientes com tumores do tipo EGFR selvagem (n = 388), a razão de risco de SLP foi 0,78 (IC 95%, 0,63 a 0,96; p = 0,0185) e razão de risco de SG foi de 0,77 (IC 95%, 0,61 a 0,97; p = 0,0243).

O estudo BO25460 (IUNO) foi conduzido em 643 pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células avançado cujos tumores não possuíam mutação ativadora de EGFR (deleção do éxon 19 ou mutação no éxon 21 L858R) e que não apresentaram progressão da doença após 4 ciclos de quimioterapia baseada em platina.

O objetivo do estudo foi comparar a SG da terapia de manutenção de primeira linha com erlotinibe versus erlotinibe administrado no momento da progressão da doença. O estudo não atingiu seu desfecho primário. A SG de Cloridrato de Erlotinibe na manutenção de primeira linha não foi superior à Cloridrato de Erlotinibe no tratamento de segunda linha em pacientes cujo tumor não possuía mutação ativadora de EGFR (RR = 1,02, IC 95%, 0,85 a 1,22, p = 0,82). O desfecho secundário de SLP não apresentou diferença entre Cloridrato de Erlotinibe e placebo no tratamento de manutenção (RR = 0,94, IC 95%, 0,80 a 1,11; p = 0,48).

Com base nos dados do estudo BO25460 (IUNO), Cloridrato de Erlotinibe não é recomendado para o tratamento de manutenção de primeira linha em pacientes sem mutação ativadora de EGFR.

Terapia de segunda/ terceira linha

A eficácia e a segurança de Cloridrato de Erlotinibe como terapia de segunda/ terceira linha foram demonstradas em estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo (BR.21). Esse estudo foi conduzido em 17 países, incluindo 731 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático, após falha de pelo menos um esquema quimioterápico. Os pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 para receber Cloridrato de Erlotinibe 150 mg ou placebo via oral diariamente. Os objetivos do estudo incluíram avaliar a sobrevida global, o tempo até deterioração de sintomas relacionados ao câncer de pulmão (tosse, dispneia e dor), taxa de resposta, duração da resposta, sobrevida livre de progressão (SLP) e segurança. O objetivo primário foi a sobrevida global.

Devido à randomização 2:1, 488 pacientes foram randomizados para Cloridrato de Erlotinibe e 243 pacientes para placebo. Os pacientes não foram selecionados por expressão imunohistoquímica HER1/EGFR, sexo, raça, história de tabagismo ou classificação histológica.

As características demográficas foram bem equilibradas entre os dois braços de tratamento.

Aproximadamente dois terços dos pacientes eram homens, um terço apresentava estado de desempenho ECOG basal de 2, e 9% dos pacientes apresentavam um ECOG basal de 3. Noventa e três por cento e 92% de todos os pacientes nos grupos Cloridrato de Erlotinibe e placebo, respectivamente, tinham recebido um esquema prévio com platina, e 36% e 37% de todos os pacientes, respectivamente, tinham recebido uma terapia prévia com taxano. Cinquenta por cento dos pacientes tinham recebido apenas um esquema prévio de quimioterapia.

A sobrevida foi avaliada na população ITT. A mediana da sobrevida global aumentou em 42,5% e foi de 6,7 meses no grupo Cloridrato de Erlotinibe (IC 95%, 5,5 a 7,8 meses), em comparação com 4,7 meses no grupo placebo (IC 95%, 4,1 a 6,3 meses), resultando em uma diferença de dois meses entre os grupos. A análise de sobrevida primária foi ajustada para fatores de estratificação, como descrito no momento da randomização (ECOG PS, melhor resposta à terapia prévia, número de esquemas prévios e exposição prévia à platina) e expressão imunohistoquímica HER1/EGFR. Nessa análise primária, a razão de risco ajustada para óbito no grupo Cloridrato de Erlotinibe em relação ao grupo placebo foi de 0,73 (IC 95%, 0,60 a 0,87; p = 0,001). A porcentagem de pacientes vivos em 12 meses foi de 31,2% e 21,5%, respectivamente.

O benefício de sobrevida com o tratamento com Cloridrato de Erlotinibe foi observado na maioria dos subgrupos. Uma série de subgrupos de pacientes formada pela estratificação das diferentes características do estado basal dos pacientes, tais como expressão imunohistoquímica HER1/EGFR, exposição prévia a taxanos, história de tabagismo, sexo, idade, histologia, perda de peso prévia, tempo entre o diagnóstico inicial e a randomização e localização geográfica, foi examinada por análises univariadas exploratórias para avaliar a consistência do resultado de sobrevida global. Praticamente todas as razões de risco (RR) no grupo Cloridrato de Erlotinibe, em relação ao grupo placebo, foram menores que 1,0, sugerindo que o benefício de Cloridrato de Erlotinibe foi consistente entre os subgrupos. O benefício de sobrevida de Cloridrato de Erlotinibe foi comparável em pacientes com performance status (PS) ECOG basal de 2 – 3 (RR = 0,77) ou um PS de 0 – 1 (RR = 0,73) e pacientes que receberam um regime de quimioterapia (RR = 0,76) ou dois ou mais regimes (RR=0,76).

O benefício de sobrevida de Cloridrato de Erlotinibe também foi observado em pacientes que não atingiram uma resposta objetiva do tumor (critério RECIST). Isso foi evidenciado por uma razão de risco para óbito de 0,83 entre pacientes cuja melhor resposta foi doença estável e 0,85 entre pacientes cuja melhor resposta foi doença progressiva.

Em uma análise detalhada de alguns desses subgrupos, podemos explicitar as diferenças em meses de sobrevida entre os pacientes que receberam Cloridrato de Erlotinibe ou placebo. No grupo de pacientes com ECOG 0 – 1, essa diferença foi de 1,45 mês (RR = 0,73) e com ECOG 2 – 3 de 0,39 mês (RR = 0,77); no grupo de pacientes que havia recebido um tratamento quimioterápico prévio, a diferença foi de 0,83 mês (RR = 0,76) e de 2,18 meses (RR=0,76) no grupo que havia recebido dois ou mais tratamentos prévios.

Entre os pacientes que nunca fumaram e que foram tratados com Cloridrato de Erlotinibe, o ganho de sobrevida foi mais que seis meses:

A sobrevida mediana no grupo de pacientes não fumantes tratados com Cloridrato de Erlotinibe foi de 12,25 meses e no grupo de pacientes não fumantes que receberam placebo foi de 5,62 meses.

Não se pode afirmar que houve benefício entre pacientes fumantes ou ex-fumantes:

Sobrevida mediana obtida no grupo de pacientes fumantes ou ex-fumantes que foram tratados com Cloridrato de Erlotinibe foi de 5,52 meses e no grupo de pacientes fumantes ou ex-fumantes que receberam placebo foi de 4,63 meses, resultando em diferença de 0,89 mês.

Houve benefício de sobrevida, e esse foi ainda superior em alguns grupos de pacientes:

• Asiáticos, mulheres, pacientes com câncer de pulmão do tipo adenocarcinoma.

A Tabela 1 resume os resultados para o estudo, incluindo sobrevida, tempo até deterioração de sintomas relacionados ao câncer de pulmão e sobrevida livre de progressão (SLP).

Tabela 1: Resultados de eficácia do estudo BR.21:

---	Cloridrato de Erlotinibe (cloridrato de erlotinibe) (N = 488)	Placebo (N = 243)	Valor de p
Sobrevida mediana IC 95%	6,7 meses (5,5 a 7,8)	4,7 meses (4,1 a 6,3)	---
Diferença entre curvas de sobrevida	---		0,001
Razão de risco*, mortalidade (erlotinibe: placebo) IC 95% (razão de riscos)	0,73 (0,60 a 0,87)		---
Tempo mediano até deterioração da tosse*** IC 95%	28,1 semanas  (16,1 a 40,0)	15,7 semanas  (9,3 a 24,3)	0,041
Tempo mediano até deterioração da dispneia*** IC 95%	20,4 semanas (16,3 a 28,3)	12,1 semanas  (9,3 a 20,9)	0,031**
Tempo mediano até deterioração da dor*** IC 95%	12,1 semanas (10,1 a 14,1)	8,1 semanas  (7,7 a 12,3)	0,040**
Sobrevida livre de progressão mediana IC 95%	9,7 semanas  (8,4 a 12,4)	8,0 semanas  (7,9 a 8,0)	< 0,001

* Ajustado para fatores de estratificação e expressão imunohistoquímica HER1/EGFR; um valor menor do que 1,00 favorece Cloridrato de Erlotinibe (análise primária).
** Valor de p ajustado para múltiplos testes.
*** Do Questionário de Qualidade de Vida EORTC QLQ-C30 e QLQ-LC13.

A deterioração do sintoma foi medida usando os questionários de qualidade de vida EORTC QLQ-C30 e QLQ-LC13.

Os escores basais dos sintomas:

Tosse, dispneia e dor foram semelhantes nos dois grupos de tratamento. O grupo de pacientes tratados com Cloridrato de Erlotinibe mostrou melhora nos sintomas por meio do aumento do tempo para deterioração da tosse de 12,4 semanas (RR = 0,75), da dispneia de 8,3 semanas (RR = 0,72) e da dor de quatro semanas (RR = 0,77), quando comparado ao placebo. Esses benefícios sintomáticos não foram devidos a uso aumentado de radioterapia paliativa ou medicação concomitante no grupo Cloridrato de Erlotinibe.

A mediana da sobrevida livre de progressão foi de 9,7 semanas no grupo Cloridrato de Erlotinibe (IC 95%, 8,4 a 12,4 semanas), em comparação com 8,0 semanas no grupo placebo (IC 95%, 7,9 a 8,1 semanas), resultando em diferença de 1,7 semana entre os grupos. A RR para progressão, ajustada para fatores de estratificação e expressão imunohistoquímica HER1/EGFR, foi de 0,61 (IC 95% 0,51 a 0,73; p < 0,001). A porcentagem de pacientes livres de progressão aos 6 meses foi de 24,5% e 9,3%, respectivamente, para os braços Cloridrato de Erlotinibe e placebo.

A taxa de resposta objetiva por RECIST no grupo Cloridrato de Erlotinibe foi de 8,9% (IC 95% 6,4 a 12,0%). A duração mediana da resposta foi de 34,3 semanas, variando de 9,7 a 57,6+ semanas. Duas respostas (0,9%; IC 95% 0,1 a 3,4) foram relatadas no grupo placebo. A proporção de pacientes que apresentaram resposta completa, resposta parcial ou doença estável foi de 44,0% e 27,5%, respectivamente, para os grupos Cloridrato de Erlotinibe e placebo (p = 0,004).

Em um estudo randomizado, duplo-cego, fase III, (MO22162, CURRENTS) foram comparadas duas doses de Cloridrato de Erlotinibe (300 mg versus 150 mg) em fumantes ativos (média de 38 pacotes anos) com CPNPC localmente avançado ou metastático no tratamento de segunda linha após falha de quimioterapia. A dose de 300 mg de Cloridrato de Erlotinibe não demonstrou nenhum benefício na sobrevida livre de progressão (SLP) em relação à dose recomendada (7,00 versus 6,86 semanas, respectivamente). Os pacientes neste estudo não foram selecionados com base no estado da mutação EGFR⁸.

Os dados de segurança foram comparáveis entre as doses de 300 mg e de 150 mg, no entanto houve um aumento numérico na incidência de erupção cutânea, de doença pulmonar intersticial e de diarreia nos pacientes que receberam a dose mais elevada de Cloridrato de Erlotinibe .

Câncer de pâncreas (Cloridrato de Erlotinibe administrado simultaneamente com gencitabina)

A eficácia e a segurança de Cloridrato de Erlotinibe em combinação com gencitabina como tratamento de primeira linha foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, placebo controlado, em 569 pacientes com câncer de pâncreas localmente avançado, irressecável ou metastático. Os pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber Cloridrato de Erlotinibe (100 ou 150 mg) ou placebo, uma vez ao dia, em esquema contínuo, mais gencitabina IV (1.000 mg/m² , Ciclo 1 – Dias 1, 8, 15, 22, 29, 36 e 43 de um ciclo de oito semanas, Ciclo 2 e ciclos subsequentes – Dias 1, 8 e 15 de um ciclo de 4 semanas -dose aprovada e esquema para câncer de pâncreas, vide bula de gencitabina]). Cloridrato de Erlotinibe ou placebo foi ingerido uma vez ao dia até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O objetivo do estudo incluiu sobrevida global, taxa de resposta e sobrevida livre de progressão (SLP). A duração da resposta também foi avaliada. O objetivo primário foi sobrevida. Um total de 285 pacientes foi randomizado para receber gencitabina mais Cloridrato de Erlotinibe (261 pacientes do grupo de 100 mg e 24 pacientes do grupo de 150 mg) e 284 pacientes foram randomizados para receber gencitabina mais placebo (260 pacientes do grupo de 100 mg e 24 pacientes no grupo de 150 mg). O pequeno número de pacientes na dose de 150 mg não permitiu conclusões.

Características basais demográficas e da doença dos pacientes foram similares entre os dois grupos de tratamento, Cloridrato de Erlotinibe 100 mg mais gencitabina ou placebo mais gencitabina, exceto para uma proporção levemente aumentada de mulheres no braço Cloridrato de Erlotinibe (51%) comparado com o braço placebo (44%). O tempo mediano do diagnóstico inicial para a randomização foi aproximadamente um mês. Aproximadamente metade dos pacientes teve performance status (PS) ECOG basal de 1, e 17% tiveram ECOG PS basal de 2. A maioria dos pacientes apresentou-se com doença metastática na entrada do estudo como manifestação inicial do câncer de pâncreas (77% no braço Cloridrato de Erlotinibe, 76% no braço placebo).

A sobrevida foi avaliada na população com intenção de tratamento com base nos dados de acompanhamento de sobrevida, incluindo 551 óbitos. Os resultados são apresentados para o grupo de dose de 100 mg (504 óbitos). A razão de risco ajustada para óbito no grupo Cloridrato de Erlotinibe relativo ao grupo placebo foi 0,82 (IC 95% 0,69 a 0,98; p = 0,028). A porcentagem de pacientes vivos aos 12 meses foi de 23,8% no grupo Cloridrato de Erlotinibe comparado aos 19,4% no grupo placebo. O tratamento com Cloridrato de Erlotinibe esteve associado a discreto ganho de sobrevida global, estatisticamente significante. A sobrevida global mediana foi de 6,4 meses no grupo Cloridrato de Erlotinibe comparado com 6 meses no grupo placebo.

A Tabela 2 resume os resultados do estudo.

Tabela 2: Resultados de eficácia do estudo PA.3:

---	Cloridrato de Erlotinibe 100 mg mais gencitabina (N = 261)	Placebo mais gencitabina (N = 260)	Valor de p
Sobrevida mediana	6,4 meses	6 meses	p = 0,028
Razão de risco, mortalidade (erlotinibe: placebo)	0,82
IC 95%	(0,69 a 0,98)
% de pacientes vivos aos 12 meses	23,8	19,4	---

A SLP mediana foi de 3,81 meses (16,5 semanas) no grupo Cloridrato de Erlotinibe (IC 95%, 3,58 a 4,93 meses), comparado com 3,55 meses (15,2 semanas) no grupo placebo (IC 95% 3,29 a 3,75 meses; p = 0,006).

A duração mediana de resposta foi de 23,9 semanas, intervalo de 3,71 a 56+ semanas. A taxa de resposta objetiva (resposta completa e resposta parcial) foi de 8,6% no grupo Cloridrato de Erlotinibe e 7,9% no grupo placebo. A proporção de pacientes que apresentaram resposta completa, resposta parcial ou doença estável foi de 59% e 49,4%, respectivamente, para os grupos Cloridrato de Erlotinibe e placebo (p = 0,036).

Referências bibliográficas:

1. Sheperd FA, Pereira JR, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123-132.
2. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. JCO 2007;26(15):1960-66.
3. Clinical Study Report – BO18192 – A multi-centre, double-blind randomized, placebo-controlled Phase III study to evaluate the efficacy of Cloridrato de Erlotinibe following 4 cycles of standard platinum-based chemotherapy in patients with histologically documented, advanced, recurrent or metastatic (Stage IV) NSCLC who have not experienced disease progression or unacceptable toxicity during chemotherapy. Report No. 1031460, February 2009.
4. Clinical Study Report Addendum – Protocol BO18192 – A multi-centre, double-blind randomized, Phase III study to evaluate the efficacy of Cloridrato de Erlotinibe or placebo following 4 cycles of platinum-based chemotherapy in patients with histologically documented, advanced or recurrent (Stage IIIB and not amenable for combined modality treatment) or metastatic (Stage IV) non-small cell lung cancer (NSCLC) who have not experienced disease progression or unacceptable toxicity during chemotherapy. Report No. 1033732, August 2009.
5. Clinical Study Report – ML20650 (EURTAC) Phase III, multicenter, open-label, randomized study of erlotinib (Cloridrato de Erlotinibe) treatment versus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell carcinoma of the lung who present mutations in the tyrosine kinase (TK) domain of epidermal growth factor receptor (EGFR) / Report Number 1050832 / October, 2012.
6. Paz-Ares, L et al. Clinical outcome in non-small-cell lung cancer patients with EGFR mutations: pooled analysis. J Cell. Mol. Med. 2009 XX;XX:1-19.
7. Data Summary: Summary of Clinical Efficacy and Summary of Clinical Safety – BO25460 (IUNO) A randomized, double-blind, placebo controlled Phase III study of first-line maintenance Tarceva vs. Tarceva at the time of disease progression in patients with advanced non−small cell lung cancer (NSCLC) who have not progressed following 4 cycles of platinum-based chemotherapy.
8. Clinical Study Report – Protocol MO22162 – A prospective double-blind randomized phase III study of 300 mg versus 150 mg erlotinib in current smokers with locally advanced or metastatic NSCLC in second-line setting after failure on chemotherapy (CURRENTS). Report nº 1062520. July 9, 2015.

Caractéristicas Farmacológicas

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Farmacodinâmica

Erlotinibe potencialmente inibe a fosforilação intracelular do receptor HER1/EGFR. O receptor HER1/EGFR é expresso na superfície celular de células normais e de células cancerosas. Nos modelos não clínicos, a inibição da fosforilação do EGFR resulta em inibição da proliferação celular e/ou morte celular.

Farmacocinética

Após a dose oral de Cloridrato de Erlotinibe 150 mg, o tempo mediano para alcançar o estado de equilíbrio é de quatro horas, com a concentração plasmática mediana máxima em torno de 1,995 ng/mL. Antes da próxima dose em 24 horas, a concentração plasmática mediana mínima é de 1,238 ng/mL. A mediana da ASC observada durante os intervalos de dose no estado de equilíbrio é 41,300 g*h/mL.

Absorção

Erlotinibe oral é bem absorvido e tem fase de absorção ampliada, com média de concentrações plasmáticas máximas ocorrendo quatro horas depois da administração oral. Um estudo em voluntários saudáveis normais forneceu estimativa de biodisponibilidade de 59%. A exposição após uma dose oral pode ser aumentada ao ingerir alimentos.

Depois da absorção, erlotinibe é altamente ligado no sangue, com aproximadamente 95% ligado aos componentes do sangue, principalmente proteínas plasmáticas (por exemplo, albumina e alfa-1 glicoproteína ácida [AAG]), com uma fração livre de aproximadamente 5%.

Distribuição

Erlotinibe tem um volume médio aparente de distribuição de 232 litros e se distribui para o tecido tumoral em humanos. Em um estudo em quatro pacientes (três com CPNPC e um com câncer de laringe) com Cloridrato de Erlotinibe 150 mg, por via oral, uma vez ao dia, amostras de tumor de excisões cirúrgicas, no dia 9 de tratamento, revelaram concentrações de erlotinibe em média de 1.185 ng/g de tecido. Isso corresponde à média geral de 63% do estado de equilíbrio observado em concentrações plasmáticas máximas. Os principais metabólitos ativos estavam presentes no tumor em concentrações médias de 160 ng/g de tecido, o que correspondeu à média total de 113% das concentrações plasmáticas máximas em estado de equilíbrio. Os estudos de distribuição nos tecidos que usaram radiografia corporal total, após a administração oral de erlotinibe marcado com [¹⁴C] em camundongos atímicos, com enxertos de tumor HN5, mostraram distribuição tecidual rápida e extensa, com concentrações máximas de droga marcada radioativamente (aproximadamente 73% da concentração no plasma) observada em uma hora.

Metabolismo

Erlotinibe é metabolizado no homem pelas enzimas hepáticas do citocromo P450, principalmente CYP3A4 e em menor extensão por CYP1A2. O metabolismo extra-hepático pelo CYP3A4 no intestino, CYP1A1 no pulmão e CYP1B1 no tecido tumoral potencialmente contribui para a depuração metabólica de erlotinibe. Estudos in vitro indicam que aproximadamente 80 a 95% do metabolismo de erlotinibe é realizado por meio do CYP3A4.

Existem três principais vias metabólicas identificadas:

• O-desmetilação de uma cadeia lateral ou ambas, seguida por oxidação para ácidos carboxílicos;
• Oxidação da molécula acetileno seguida por hidrólise em ácido aril carboxílico; e
• Hidroxilação aromática da molécula fenil-acetileno.

Os metabólitos principais de erlotinibe produzidos por O-desmetilação de cada cadeia lateral apresentam potência comparável à de erlotinibe em ensaios não clínicos in vitro e modelos tumorais in vivo. Eles estão presentes no plasma em concentrações < 10% de erlotinibe e apresentam farmacocinética semelhante à de erlotinibe.

Excreção

Os metabólitos e traços de erlotinibe são excretados predominantemente por meio das fezes (> 90%), com a eliminação renal responsável por apenas uma pequena quantidade de uma dose oral.

Depuração

Uma análise farmacocinética populacional em 591 pacientes que receberam Cloridrato de Erlotinibe como monoterapia mostrou depuração aparente média de 4,47 L/h com meia-vida mediana de 36,2 horas. Portanto, é esperado que o tempo para atingir a concentração plasmática em estado de equilíbrio seja de, aproximadamente, sete ou oito dias. Não foram observadas relações significativas entre a depuração aparente prevista e idade, peso, sexo e etnia do paciente.

Fatores do paciente, que se correlacionam com a farmacocinética de erlotinibe, são bilirrubina total sérica, concentrações de AAG e tabagismo atual. Concentrações séricas aumentadas de bilirrubinas totais e concentrações de AAG foram associadas com a depuração mais lenta de erlotinibe. Fumantes apresentaram depuração mais rápida de erlotinibe.

Uma segunda análise farmacocinética populacional foi conduzida incorporando os dados de erlotinibe de 204 pacientes com câncer pancreático tratados com erlotinibe mais gencitabina. Essa análise demonstrou que as covariáveis que afetam a depuração de creatinina nos pacientes do estudo pancreático foram muito similares àqueles vistos anteriormente na análise farmacocinética do agente isolado. Não foram identificadas novas covariáveis. A coadministração de gencitabina não afetou a depuração plasmática de erlotinibe.

Farmacocinética em populações especiais

Não houve nenhum estudo específico em pacientes de faixa etária pediátrica ou em idosos.

Insuficiência hepática

Erlotinibe é eliminado principalmente pelo fígado. A exposição a erlotinibe foi similar em pacientes com a função hepática moderadamente prejudicada (pontuação de Child-Pugh de 7 – 9) comparado com pacientes com a função hepática normal, incluindo pacientes com câncer de fígado primário ou metástases hepáticas.

Insuficiência renal

Erlotinibe e seus metabólitos não são significativamente excretados pelos rins, porque menos de 9% de uma dose única é excretada na urina. Nenhum estudo clínico foi conduzido em pacientes com função renal comprometida.

Fumantes

Um estudo de farmacocinética em indivíduos saudáveis não fumantes e fumantes de cigarros ativos mostrou que o tabagismo de cigarro leva à depuração aumentada de erlotinibe e diminui a exposição ao medicamento. A ASC_0-∞ em fumantes está em torno de 1/3 dos não fumantes (n = 16 em cada braço dos fumantes e não fumantes). Essa redução de exposição nos atualmente fumantes é presumidamente devido à indução do CYP1A1 no pulmão e CYP1A2 no fígado.

Em estudo pivotal de fase III em CPNPC, concluiu-se que o estado de equilíbrio dos fumantes ativos está em torno de 0,65 µg/mL (n = 16), aproximadamente duas vezes menor que nos ex-fumantes ou pessoas que nunca fumaram (1,28 µg/mL, n = 108). Esse efeito foi acompanhado pelo aumento de 24% da depuração plasmática do erlotinibe.

Em estudo fase I de escalonamento de dose em pacientes CPNPC fumantes ativos, as análises farmacocinéticas do estado de equilíbrio indicaram aumento proporcional da dose de exposição a erlotinibe, quando a dose de Cloridrato de Erlotinibe foi aumentada de 150 mg para 300 mg, que é a dose máxima tolerada. As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio da dose de 300 mg em fumantes ativos nesse estudo foi de 1,22 µg/mL (n = 17).

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Evidências de potencial carcinogênico não foram constatadas nos estudos não clínicos. Erlotinibe não se mostrou genotóxico nem clastogênico em estudos de toxicidade genética. Estudos de carcinogênese de dois anos, conduzidos com erlotinibe em ratos e camundongos, com exposições excedendo a exposição terapêutica humana foram negativos.

Genotoxicidade

Erlotinibe mostrou-se negativo na série padrão de ensaios de genotoxicidade.

Comprometimento da fertilidade

Não foi observado comprometimento da fertilidade em estudos com ratos machos e fêmeas em doses próximas aos níveis DMT.

Toxicidade reprodutiva

Dados de exames de toxicologia reprodutiva em ratos e coelhos indicam que, depois da exposição a erlotinibe em doses próximas à DMT e/ou doses tóxicas para a mãe, existe embriotoxicidade, mas não houve nenhuma evidência de comprometimento de fertilidade, teratogenicidade ou anormalidade física pré ou pós-natal ou de desenvolvimento comportamental. A toxicidade materna em ratos e coelhos nesses estudos ocorreu em níveis de exposição plasmática semelhantes às que ocorrem no homem depois de uma dose de 150 mg de erlotinibe

Outros

Os efeitos da administração crônica observados em pelo menos uma espécie animal ou em pelo menos um estudo incluíram efeitos sobre córnea (atrofia, ulceração), pele (degeneração folicular e inflamação, vermelhidão e alopecia), ovário (atrofia), fígado (necrose hepática), rins (necrose papilar renal e dilatação tubular) e trato gastrintestinal (esvaziamento gástrico retardado e diarreia). Houve redução nos valores de eritrócitos, hematócrito e hemoglobina e aumento dos reticulócitos. Os leucócitos, principalmente os neutrófilos, ficaram aumentados. Houve elevações de alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e bilirrubinas relacionadas ao tratamento.

Estudos in vitro de erlotinibe mostraram inibição de canais hERG em concentrações pelo menos 20 vezes maiores que a concentração de droga livre no homem em doses terapêuticas. Estudos em cães não mostraram prolongamento de QT. Uma revisão centralizada sistemática de dados de ECG de 152 indivíduos de sete estudos com voluntários saudáveis não mostrou nenhuma evidência de prolongamento de QT e estudos clínicos não encontraram nenhuma evidência de arritmias associadas a prolongamento de QT.

Você deve conservar cloridrato de erlotinibe em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30 ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Descarte de medicamentos não utilizados e / ou com data de validade vencida

O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de coleta local estabelecido, se disponível.

Aspectos físicos

Os comprimidos revestidos de cloridrato de erlotinibe são circulares, biconvexos, de cor branca a amarelada.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Solicitamos a gentileza de ler cuidadosamente as informações a seguir. Caso não esteja seguro a respeito de determinado item, por favor, informe ao seu médico.

M.S.: 1.0047.0615

Farm. Resp.:
Cláudia Larissa S. Montanher
CRF-PR nº 17.379

Registrado e Importado por:
Sandoz do Brasil Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Antônio Rasteiro Filho (Marginal PR-445), 1920, Cambé-PR
CNPJ: 61.286.647/0001-16

Fabricado por:
Remedica Ltd
Limassol - Chipre

Venda sob prescrição médica.