Cloridrato de Gencitabina Farma Vision Importadora e Exportadora de Medicamentos 1g, caixa com 1 frasco com pó liofilizado para solução de uso injetável (frasco com capacidade de 50mL)

Cloridrato de Gencitabina é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de bexiga e adenocarcinoma do pâncreas localmente avançado ou metastático. É também indicado para pacientes com câncer pancreático refratário ao 5-FU (5-Fluorouracil).

Cloridrato de Gencitabina isolado ou em combinação com a cisplatina é indicado como tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático.

Cloridrato de Gencitabina, em combinação ao paclitaxel, é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama irressecável, metastático ou localmente recorrente, que recidivou após quimioterapia adjuvante/neoadjuvante. O tratamento quimioterápico prévio deve ter incluído uma antraciclina, a menos que esta tenha sido clinicamente contraindicada.

Cloridrato de Gencitabina é contraindicado àqueles pacientes com hipersensibilidade conhecida à gencitabina ou a qualquer um dos excipientes presentes na fórmula.

Instruções de uso/manuseio

O medicamento é de uso exclusivamente intravenoso. O único diluente aprovado para reconstituição da gencitabina estéril é a solução de cloreto de sódio a 0,9%, sem conservantes. Não foram estudadas incompatibilidades; portanto, não é recomendado misturar gencitabina com outras drogas quando reconstituída. Devido às considerações de solubilidade, a concentração máxima de gencitabina após a reconstituição é de 40 mg/mL. A reconstituição em concentrações maiores do que 40 mg/mL pode resultar em dissolução incompleta e deve ser evitada.

Para reconstituir, adicionar no mínimo 5 mL da solução de cloreto de sódio a 0,9% ao frasco de 200 mg ou no mínimo 25 mL ao frasco de 1 g. Agitar para dissolver. Estas diluições atingem uma concentração de 38 mg/mL de gencitabina que inclui a contabilização do volume de deslocamento do pó liofilizado (0,26 mL para o frasco de 200 mg e 1,3 mL para o frasco de 1 g). O volume total de reconstituição deverá ser de 5,26 mL ou 26,3 mL, respectivamente. A retirada completa do conteúdo do frasco fornecerá 200 mg ou 1 g de gencitabina, respectivamente. A quantidade adequada da droga pode ser administrada como preparada ou com subsequente diluição com solução de cloreto de sódio a 0,9% para injeção, em volume suficiente para infusão intravenosa de 30 minutos. As drogas parenterais devem ser inspecionadas visualmente quanto a partículas e descoloração, antes da administração, sempre que a solução e recipiente permitirem.

Deve-se ter cuidado com a manipulação e preparação das soluções de Cloridrato de Gencitabina. É recomendado o uso de luvas na manipulação de Cloridrato de Gencitabina. Caso as soluções de Cloridrato de Gencitabina entrem em contato com a pele ou mucosa, lavar imediatamente a pele com água e sabão ou enxaguar a mucosa com quantidades abundantes de água. Embora irritação cutânea aguda não tenha sido observada em estudos com animais, 2 dos 3 coelhos exibiram toxicidades sistêmicas relacionadas à droga (morte, hipoatividade, descarga nasal e respiração superficial) devido à absorção cutânea.

Devem ser considerados os procedimentos adequados para manuseio e descarte de drogas oncológicas. Foram publicadas várias normas sobre este assunto. Não há concordância geral que todos os procedimentos recomendados são necessários ou apropriados.

Posologia do Cloridrato de Gencitabina

Câncer de bexiga

Uso isolado

A dose recomendada de Cloridrato de Gencitabina é de 1.250 mg/m², administrada por infusão intravenosa de 30 minutos, nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Este ciclo de quatro semanas é, então, repetido. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente.

Uso combinado

A dose recomendada de Cloridrato de Gencitabina é de 1.000 mg/m², administrada por infusão intravenosa de 30 minutos, nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias em combinação com cisplatina. A cisplatina é administrada na dose recomendada de 70 mg/m² no Dia 1 após Cloridrato de Gencitabina ou Dia 2 de cada ciclo de 28 dias. Este ciclo de quatro semanas é então repetido. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente. Um estudo clínico mostrou maior mielossupressão quando a cisplatina foi usada na dose de 100 mg/m².

Câncer pancreático

A dose recomendada de Cloridrato de Gencitabina é de 1.000 mg/m² administrada por infusão intravenosa de 30 minutos e deve ser repetida uma vez por semana, até sete semanas, seguido por um período de descanso de uma semana. Ciclos subsequentes devem consistir de injeções semanais por três semanas consecutivas, seguidas de uma semana de descanso. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente.

Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas

Uso isolado

A dose recomendada de Cloridrato de Gencitabina é de 1.000 mg/m² administrada por infusão intravenosa de 30 minutos e deve ser repetida uma vez por semana durante três semanas, seguido por um período de descanso de uma semana. Este ciclo de quatro semanas é, então, repetido. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente.

Uso combinado

Cloridrato de Gencitabina, em combinação com a cisplatina, foi investigado usando dois regimes de dose. Um regime usou um esquema de três semanas e o outro de quatro semanas. O esquema de três semanas usou Cloridrato de Gencitabina 1.250 mg/m², administrado por infusão intravenosa de 30 minutos, nos Dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. O esquema de quatro semanas usou Cloridrato de Gencitabina 1.000 mg/m², administrado por infusão intravenosa de 30 minutos, nos Dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 28 dias. Em ambos os esquemas, a redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente.

Câncer de mama

Uso combinado

Cloridrato de Gencitabina em combinação ao paclitaxel é recomendado usando-se paclitaxel 175 mg/m², administrado no Dia 1 por infusão intravenosa de aproximadamente 3 horas, seguido por Cloridrato de Gencitabina 1.250 mg/m², por infusão intravenosa de 30 minutos nos Dias 1 e 8 de cada ciclo de 21 dias. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente. Os pacientes devem ter contagem absoluta de granulócitos de no mínimo 1.500 (x 10⁶ /L) antes do início da combinação de gencitabina e paclitaxel.

Métodos de tratamento, monitoramento, ajustes de dose ou titulação

Os pacientes recebendo Cloridrato de Gencitabina devem ser monitorados antes de cada dose quanto à contagem de plaquetas, leucócitos e granulócitos e, se necessário, a dose de Cloridrato de Gencitabina pode ser reduzida ou suspensa na presença de toxicidade hematológica, de acordo com a seguinte escala:

Devem ser feitos exames físicos e verificações periódicas das funções hepática e renal para detectar toxicidade não hematológica. A redução da dose em cada ciclo ou dentro do ciclo pode ser aplicada baseada na toxicidade experimentada pelo paciente. As doses devem ser mantidas até que a toxicidade seja resolvida, na opinião do médico.

Pacientes idosos

Não há evidências que sugiram que um ajuste de dose diferente daquele recomendado para todos os pacientes seja necessário para pacientes idosos, embora o clearance e a meia-vida da gencitabina sejam afetados pela idade.

Pacientes com insuficiência renal e hepática

Cloridrato de Gencitabina deve ser usado com cuidado em pacientes com insuficiência renal ou hepática, devido às informações dos estudos clínicos serem insuficientes para permitir uma recomendação clara de dose para esta população. Insuficiência renal leve a moderada (taxa de filtração glomerular de 30 mL/min a 80 mL/min) não tem efeito consistente e significante na farmacocinética da gencitabina.

O aumento do tempo de infusão e o aumento da frequência das doses mostraram aumento de toxicidade.

A gencitabina pode suprimir a função da medula óssea, manifestada por leucopenia, trombocitopenia e anemia.

Casos de Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU), Síndrome de Hemorragia Alveolar (SHA), Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) e Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível (SEPR) com consequências potencialmente graves foram relatados em pacientes recebendo gencitabina como único agente ou em combinação com outros agentes quimioterápicos.

Esses eventos podem estar relacionados aos danos do endotélio vascular possivelmente induzidos pela gencitabina. Cloridrato de Gencitabina deve ser descontinuado e medidas de apoio instituídas, caso qualquer uma dessas patologias se desenvolva durante a terapia.

Além da SDRA, outros efeitos pulmonares graves como pneumonite intersticial e edema pulmonar foram reportados por pacientes que receberam Cloridrato de Gencitabina como agente isolado ou em combinação com outros agentes quimioterápicos. Cloridrato de Gencitabina deve ser descontinuado e medidas de apoio instituídas se esses efeitos se desenvolverem durante a terapia.

Testes de laboratório

Os pacientes recebendo Cloridrato de Gencitabina devem ser monitorados antes de cada dose quanto à contagem de plaquetas, leucócitos e granulócitos. Deve-se considerar a suspensão ou modificação do tratamento quando for detectada depressão da medula óssea induzida pela droga. Testes laboratoriais da função hepática e renal devem ser realizados periodicamente. A administração de Cloridrato de Gencitabina em pacientes apresentando concomitantemente metástase hepática e histórico médico de hepatite, alcoolismo ou cirrose hepática pré-existentes pode exacerbar a insuficiência hepática de base.

Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade

Não foram realizados estudos de longa duração em animais para avaliar o potencial carcinogênico da gencitabina. Dano citogenético foi produzido pela gencitabina num estudo in vivo. A gencitabina induziu uma mutação precoce in vitro num ensaio de linfoma de camundongo (L5178Y). A gencitabina causou hipoespermatogênese reversível dependendo da dose e da posologia em camundongos machos. Embora estudos tenham mostrado um efeito da gencitabina sobre a fertilidade em animais machos, nenhum efeito foi demonstrado sobre a fertilidade em animais fêmeas.

Uso em crianças

A gencitabina foi avaliada em alguns estudos de Fases 1 e 2 em crianças com vários tipos de tumores. Estes estudos não forneceram dados suficientes para estabelecer a eficácia e segurança do uso da gencitabina em crianças.

Uso em pacientes idosos

Para mais informações, vide o item "Como usar o Gencitabina".

Uso durante a gravidez e amamentação

Gravidez Categoria D - o uso da gencitabina deve ser evitado em mulheres grávidas ou amamentando, devido ao potencial de danos ao feto ou ao bebê. A avaliação de estudos experimentais em animais demonstrou toxicidade reprodutiva, por exemplo, defeitos congênitos ou outros efeitos sobre o desenvolvimento do embrião ou do feto, período de gestação ou desenvolvimento peri e pós-natal.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Foi relatado que a gencitabina causa sonolência leve a moderada. Os pacientes devem ser alertados para não dirigir ou operar máquinas até que se estabeleça que não estão sonolentos.

Os eventos adversos relatados durante os estudos clínicos são:

Reação muito comum (> 1/10)

• Sistema gastrointestinal: anormalidades nos testes de função hepática são bastante comuns, porém são usualmente leves, não progressivas e raramente requerem interrupção do tratamento. Náusea e náusea acompanhada de vômito são muito comuns. Esta reação adversa é raramente dose-limitante e é facilmente contornável com antieméticos atualmente em uso clínico;
• Sistema geniturinário: hematúria e proteinúria leves;
• Pele e anexos: erupção cutânea, frequentemente associada com prurido. A erupção é geralmente leve;
• Corpo como um todo: sintomatologia semelhante à da gripe é muito comum. Os sintomas mais comumente relatados são febre, dor de cabeça, calafrios, mialgia, astenia e anorexia;
• Sistema cardiovascular: edema e edema periférico. Poucos casos de hipotensão foram relatados.

Reação comum (> 1/100 e < 1/10)

• Sistema hematológico e linfático: devido à gencitabina ser um supressor da medula óssea, podem ocorrer anemia, leucopenia e trombocitopenia como resultado da administração. Neutropenia febril é comumente reportada;
• Sistema gastrointestinal: diarreia e estomatite;
• Sistema respiratório: dispneia;
• Pele e anexos: alopecia (geralmente com perda mínima de
• cabelo);
• Corpo como um todo: tosse, rinite, mal-estar e sudorese. Febre e astenia são também relatadas como sintomas isolados.

Reação incomum (> 1/1.000 e < 1/100)

• Sistema respiratório: broncoespasmo após infusão de gencitabina, portanto Cloridrato de Gencitabina não deve ser administrado à pacientes com hipersensibilidade conhecida à droga. Pneumonite intersticial foi relatada.

Reação muito rara (< 1/10.000)

• Hipersensibilidade: reação anafilactoide;
• Toxicidade à radiação: ver "Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Cloridrato de Gencitabina com outros remédios?".

Os eventos adversos relatados após o início da comercialização são:

Reação rara (> 1/10.000 e < 1/1.000)

• Sistema respiratório: efeitos pulmonares, algumas vezes graves [tais como edema pulmonar, pneumonite intersticial ou Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA)] foram relatados em associação com a gencitabina;
• Infecções e infestações: infecções e sepse foram relatados;
• Sistema gastrointestinal: aumento da função hepática, incluindo elevação dos níveis de aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama-glutamil transferase (GGT), fosfatase alcalina e bilirrubina;
• Alteração hematológica e sistema linfático: Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU)¹.

Reação muito rara (< 1/10.000)

• Sistema cardiovascular: insuficiência cardíaca e arritmias predominantemente de natureza supraventricular;
• Sistema vascular: vasculite periférica, gangrena e Síndrome de Hemorragia Alveolar;
• Pele e anexos: reações graves na pele, tais como descamação e erupções cutâneas bolhosas;
• Lesões, intoxicações e complicações nos procedimentos: foram relatadas reações devido à readministração de radiação;
• Sistema nervoso: foi relatado Síndrome de Encefalopatia Posterior Reversível;
• Alteração hematológica e sistema linfático: microangiopatia trombótica (MAT)¹ foi relatado em pacientes recebendo gencitabina.

¹Nestes pacientes, a insuficiência renal pode não ser reversível mesmo com a descontinuação do tratamento, e a diálise pode ser necessária.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – Vigimed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Radioterapia

Uso concomitante (uso simultâneo ou em ciclo ≤ 7 dias)

A toxicidade associada a esta terapia multimodal depende de muitos fatores diferentes, incluindo a dose e a frequência da administração de gencitabina, a dose da radiação e sua técnica de planejamento, o tecido e o volume-alvo. Os estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram que a gencitabina tem atividade radiossensitiva. Em um estudo no qual foi administrada concomitantemente gencitabina (na dose de 1.000 mg/m²) e radiação torácica em doses terapêuticas (por até 6 semanas consecutivas em pacientes com CPCNP), foi observada toxicidade significativa, na forma de mucosite grave e potencialmente fatal, especialmente esofagites e pneumonites, particularmente em pacientes recebendo altas doses de radioterapia (quantidade média de 4.795 cm3 ).

Estudos posteriores sugerem que é possível administrar gencitabina em doses menores, concomitantemente com a radioterapia, com toxicidade previsível (exemplo: estudo de Fase 2 em CPCNP). Durante 6 semanas foi administrada radioterapia torácica (dose de 66 Gy), gencitabina (4 doses de 600 mg/m²) e cisplatina (2 doses de 80 mg/m²). Vários estudos de Fases 1 e 2 demonstraram que o uso isolado da gencitabina na dose de 300 mg/m²/semana é possível de ser realizada com a radioterapia para CPCNP e para câncer pancreático. Ainda não foi definido o regime ótimo para a administração segura da gencitabina com doses terapêuticas de radioterapia.

Uso isolado (administração em ciclos > 7 dias)

A análise dos dados não indica aumento da toxicidade quando a gencitabina é administrada mais de 7 dias antes ou depois da radiação. Os dados sugerem que a terapia com gencitabina pode ser iniciada após o término dos efeitos agudos da radioterapia ou pelo menos após uma semana do término da radiação.

Foram relatadas lesões devido à radiação sobre os tecidos-alvo (exemplo: esofagite, colite e pneumonite) em associação com o uso isolado ou combinado da gencitabina.

Não há dados/estudos disponíveis sobre a interação entre Cloridrato de Gencitabina e fitoterápicos, nicotina e doenças com estado de comorbidade.