Cloridrato De Ivabradina Torrent 5mg, caixa com 8 comprimidos revestidos

Cloridrato de Ivabradina é indicado:

Tratamento sintomático da angina pectoris crônica estável

• Cloridrato de Ivabradina é indicado no tratamento sintomático da angina pectoris crônica estável na doença arterial coronariana de adultos com ritmo sinusal normal e frequência cardíaca ≥ 70bpm.

Cloridrato de Ivabradina é indicado:

• Em adultos intolerantes ou que apresentem contraindicação ao uso de betabloqueadores.
• Em combinação com betabloqueadores em pacientes inadequadamente controlados com a dose ótima de betabloqueadores.

Tratamento da insuficiência cardíaca crônica

• O Cloridrato de Ivabradina é indicado no tratamento da insuficiência cardíaca sistólica de classe NYHA classe II à IV (Classificação Funcional da Associação de Cardiologia de Nova York) nos pacientes com ritmo sinusal e frequência cardíaca ≥ 70bpm, em combinação com terapia padrão incluindo betabloqueadores ou quando os betabloqueadores são contraindicados ou não tolerados, reduzindo sintomas, mortalidade cardiovascular, mortalidade por insuficiência cardíaca e hospitalização devido à piora da insuficiência cardíaca.

Cloridrato de Ivabradina é contraindicado nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade ao Cloridrato de Ivabradina ou a qualquer um dos componentes da fórmula;
• Frequência cardíaca em repouso abaixo de 70 batimentos por minuto antes do tratamento;
• Choque cardiogênico;
• Infarto agudo do miocárdio;
• Hipotensão grave (<90/50 mmHg);
• Insuficiência hepática grave;
• Síndrome do nódulo sinusal;
• Bloqueio sino-atrial;
• Insuficiência cardíaca aguda ou instável;
• Pacientes dependentes de marca-passo (frequência cardíaca imposta exclusivamente pelo marca-passo);
• Angina instável;
• Bloqueio átrio-ventricular de 3° grau;
• Associação com potentes inibidores do citocromo P450 3A4, tais como os antifúngicos azol (cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrolídeos (claritromicina, eritromicina via oral, josamicina, telitromicina), inibidores da protease do HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodona;
• Associação com verapamil ou diltiazem que são inibidores moderados do CYP3A4 com propriedades de redução da frequência cardíaca;
• Gravidez, lactação e mulheres em idade fértil que não estejam usando métodos contraceptivos adequados.

Categoria C: Este medicamento não dever utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Para as diferentes doses, comprimidos revestidos de Cloridrato de Ivabradina contendo 5mg e 7,5 mg estão disponíveis.

Os comprimidos devem ser administrados por via oral, duas vezes ao dia, isto é, uma vez pela manhã e outra à noite durante as refeições.

Tratamento sintomático da angina pectoris crônica estável

É recomendado que a decisão de iniciar tratamento ou titulação de dose ocorra com a disponibilidade da medição seriada da frequência cardíaca, ECG ou monitoramento ambulatorial de 24h.

A dose inicial de Cloridrato de Ivabradina não deve exceder 5 mg duas vezes ao dia em pacientes com idade abaixo de 75 anos. Após três ou quatro semanas de tratamento, se o paciente ainda for sintomático, se a dose inicial for bem tolerada e se frequência cardíaca em repouso permanecer acima de 60 bpm, a dose pode ser aumentada para a próxima dosagem em pacientes recebendo 2,5mg duas vezes ao dia ou 5mg duas vezes ao dia. A dose de manutenção não deve exceder 7,5mg duas vezes ao dia.

Se não existir melhora nos sintomas da angina no período de 3 meses após o início do tratamento, a terapia com Cloridrato de Ivabradina deve ser descontinuada.

Em adição, a descontinuação do tratamento deve ser considerada se existir apenas resposta sintomática limitada e quando não há redução clínica relevante na frequência cardíaca em repouso dentro de 3 meses.

Se, durante o tratamento, a frequência cardíaca em repouso diminuir abaixo de 50 batimentos por minuto (bpm), ou se o paciente apresentar sintomas relacionados à bradicardia tais como tonturas, fadiga ou hipotensão, a dose deve ser titulada para baixo, incluindo a menor dose de 2,5 mg duas vezes ao dia (metade de um comprimido de 5 mg duas vezes ao dia). Após a redução da dose, a frequência cardíaca deve ser monitorada. O tratamento deve ser descontinuado se a frequência cardíaca permanecer inferior a 50 bpm ou os sintomas de bradicardia persistirem apesar da redução da dosagem.

Tratamento da insuficiência cardíaca

O tratamento deve ser iniciado somente em pacientes com insuficiência cardíaca estável. Recomenda-se que o médico tenha experiência no tratamento da insuficiência cardíaca crônica.

A dose inicial usualmente recomendada de Cloridrato de Ivabradina é de 5 mg duas vezes ao dia. Após duas semanas de tratamento, a dose pode ser aumentada para 7,5 mg duas vezes ao dia se a frequência cardíaca de repouso está persistentemente acima de 60 bpm ou diminuída para 2,5 mg duas vezes ao dia (metade de um comprimido de 5 mg duas vezes ao dia), se a frequência cardíaca de repouso está persistentemente abaixo de 50 bpm ou em caso de sintomas relacionados a bradicardia como tonturas, fadiga ou hipotensão. Se a frequência cardíaca está entre 50bpm e 60 bpm, a dose de 5mg duas vezes ao dia deve ser mantida.

Se durante o tratamento, a frequência cardíaca em repouso diminuir persistentemente abaixo de 50 batimentos por minuto (bpm) ou se o paciente apresentar sintomas relacionados a bradicardia, a dose deve ser titulada para baixo para a próxima dose mais baixa em pacientes recebendo 7,5mg duas vezes ao dia ou 5mg duas vezes ao dia.

Se a frequência cardíaca no repouso aumentar persistentemente acima de 60 batimentos por minuto, a dose pode ser aumentada para a dose superior mais próxima nos pacientes recebendo 2,5mg duas vezes ao dia ou 5mg duas vezes ao dia.

O tratamento deve ser descontinuado se a frequência cardíaca permanecer inferior a 50bpm ou se os sintomas de bradicardia persistirem.

População Especial

Pacientes Idosos

Em pacientes com 75 anos ou mais, uma dose inicial mais baixa deve ser considerada para esses pacientes (2,5 mg duas vezes ao dia, ou seja, metade de um comprimido de 5 mg duas vezes ao dia) antes da titulação da dose, se necessário.

Pacientes com disfunção renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal e clearance da creatinina acima de 15 mL/min.

Não existem dados disponíveis em pacientes com clearance da creatinina inferior a 15 mL/min. O Cloridrato de Ivabradina deve ser, portanto, utilizada com precaução nesta população.

Pacientes com disfunção hepática

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com disfunção hepática leve. O Cloridrato de Ivabradina deve ser utilizada com precaução nos pacientes portadores de disfunção hepática moderada. O Cloridrato de Ivabradina está contraindicada nos pacientes portadores de insuficiência hepática grave, uma vez que não foi estudada nessa população e um grande aumento na exposição sistêmica é previsível.

População Pediátrica

A eficácia e segurança do Cloridrato de Ivabradina no tratamento da insuficiência cardíaca crônica em crianças menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Precauções Especiais

Ausência de benefício nos desfechos clínicos em pacientes com angina pectoris crônica estável sintomática. Cloridrato de Ivabradina é indicada apenas para o tratamento sintomático da angina pectoris crônica estável uma vez que o Cloridrato de Ivabradina não apresenta benefícios nos desfechos cardiovasculares (ex. infarto do miocárdio ou morte cardiovascular).

Medições da frequência cardíaca

Uma vez que a frequência cardíaca pode flutuar consideravelmente com o passar do tempo, a medição seriada da frequência cardíaca, ECG ou monitoramento ambulatorial de 24h devem ser considerados na determinação da frequência cardíaca em repouso antes de iniciar o tratamento com Cloridrato de Ivabradina ou em pacientes em tratamento com o Cloridrato de Ivabradina onde a titulação é considerada. Isto também se aplica a pacientes com frequência cardíaca baixa, em particular quando a frequência cardíaca tem um decréscimo para abaixo de 50bpm, ou após a redução da dose.

Arritmias cardíacas

O Cloridrato de Ivabradina não é eficaz no tratamento ou prevenção de arritmias cardíacas e provavelmente perde sua eficácia quando ocorre uma taquiarritmia (ex: taquicardia ventricular ou supraventricular). Portanto, o Cloridrato de Ivabradina não é recomendada em pacientes com fibrilação atrial ou outras arritmias cardíacas que interferem no funcionamento do nódulo sinusal.

Em pacientes tratados com Cloridrato de Ivabradina o risco de desenvolvimento de fibrilação atrial é aumentado. Fibrilação atrial tem sido mais comum em pacientes que fazem uso concomitante de amiodarona ou potentes antiarrítmicos classe I.

Recomenda-se a monitorização clínica regular dos pacientes tratados com Cloridrato de Ivabradina para ocorrência da fibrilação atrial (persistente ou paroxística), que deve também incluir monitorização por ECG se clinicamente indicado (por exemplo, em casos de angina exacerbada, palpitações e pulso irregular).

Pacientes devem ser informados dos sinais e sintomas da fibrilação atrial e dever ser advertidos a entrar em contato com o médico caso estes sintomas ocorram.

Se a fibrilação atrial se desenvolver durante o tratamento, o balanço do risco/benefício do tratamento continuado com o Cloridrato de Ivabradina deve ser cuidadosamente reconsiderado.

Pacientes insuficientes cardíacos crônicos com defeitos na condução intraventricular (bloqueio do ramo esquerdo, bloqueio do ramo direito) e com dissincronia ventricular devem ser cuidadosamente monitorados.

Uso em pacientes com um bloqueio átrio-ventricular de 2° grau

O Cloridrato de Ivabradina não é recomendada em pacientes com bloqueio átrio-ventricular de 2° grau.

Uso em pacientes que apresentam baixa frequência cardíaca

O Cloridrato de Ivabradina não deve ser iniciada em pacientes que possuem frequência cardíaca em repouso inferior a 70 bpm antes do início do tratamento.

Se, durante o tratamento, a frequência cardíaca em repouso diminuir persistentemente para menos de 50 bpm ou se o paciente apresentar sintomas relacionados à bradicardia, tais como, tonturas, fadiga ou hipotensão, a dose deverá ser titulada para baixo ou o tratamento descontinuado se a frequência cardíaca abaixo de 50 bpm ou os sintomas de bradicardia persistirem.

Associação com os bloqueadores dos canais de cálcio

A utilização concomitante do Cloridrato de Ivabradina com os bloqueadores dos canais do cálcio que reduzem a frequência cardíaca, tais como verapamil ou diltiazem é contraindicada. Nenhuma questão de segurança foi levantada com a associação do Cloridrato de Ivabradina com nitratos e bloqueadores dos canais do cálcio diidropiridínicos, tal como o anlodipino. A eficácia adicional do Cloridrato de Ivabradina em associação com os bloqueadores dos canais do cálcio diidropiridínicos não foi estabelecida.

Insuficiência cardíaca crônica

Insuficiência cardíaca deve ser estável antes de se considerar o tratamento com Cloridrato de Ivabradina. Cloridrato de Ivabradina deve ser usada com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca com classificação funcional NYHA IV, devido à quantidade limitada de dados nesta população.

Acidente vascular cerebral (AVC)

O uso do Cloridrato de Ivabradina não é recomendado imediatamente após um AVC uma vez que não existem dados disponíveis nessa situação.

Função visual

O Cloridrato de Ivabradina influencia a função da retina. Não existe evidência de um efeito tóxico do tratamento a longo prazo com Cloridrato de Ivabradina na retina. A interrupção do tratamento deve ser considerada se ocorrer alguma deterioração inesperada da função visual. Recomenda-se precaução em pacientes com retinite pigmentosa.

Pacientes com hipotensão

Os dados disponíveis são limitados em pacientes com hipotensão leve a moderada, portanto, o Cloridrato de Ivabradina deve ser utilizada com cautela nestes pacientes. O Cloridrato de Ivabradina é contraindicada nos pacientes com hipotensão grave (pressão arterial < 90/50 mmHg)

Fibrilação atrial - Arritmias cardíacas

Não existe evidência de risco de bradicardia (excessiva) no retorno do ritmo sinusal quando a cardioversão farmacológica é iniciada em pacientes tratados com Cloridrato de Ivabradina. Entretanto, em razão da ausência de dados extensos, a cardioversão elétrica não urgente, deve ser considerada 24 horas após a última dose de Cloridrato de Ivabradina.

Uso em pacientes que apresentam síndrome do intervalo QT congênito ou tratados com medicamentos que prolongam o intervalo QT.

A utilização do Cloridrato de Ivabradina deve ser evitada nos pacientes que apresentam síndrome do intervalo QT congênito ou tratados com medicamentos que prolongam o intervalo QT. Se a associação for necessária, um estreito monitoramento cardíaco deverá ser realizado.

A diminuição da frequência cardíaca, como a causada pelo Cloridrato de Ivabradina, pode exacerbar o prolongamento do intervalo QT, o que pode dar origem a arritmias graves, em particular torsades de pointes.

Pacientes hipertensos que requerem modificações no tratamento da pressão arterial

No estudo SHIFT, mais pacientes apresentaram episódios de aumento da pressão arterial quando tratados com Cloridrato de Ivabradina (7,1%) comparado com os pacientes tratados com placebo (6,1%). Esses episódios ocorreram mais frequentemente logo após a modificação do tratamento da pressão arterial, foram transitórios e não afetaram o efeito do tratamento com Cloridrato de Ivabradina. Quando forem feitas modificações no tratamento de pacientes insuficientes cardíacos crônicos tratados com Cloridrato de Ivabradina, a pressão arterial deve ser monitorada em intervalos apropriados.

Excipientes

Uma vez que os comprimidos contém lactose, pacientes com problemas hereditários raros de intolerância a galactose, deficiência de lactase ou má absorção da glicose-galactose não devem utilizar esse medicamento.

Atenção: Este medicamento contém açúcar (lactose), portanto deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Um estudo específico destinado a avaliar a influência do Cloridrato de Ivabradina sobre a capacidade de condução de automóveis foi realizado em voluntários saudáveis onde não foi evidenciada qualquer alteração da capacidade de condução. Entretanto, na experiência pós comercialização, casos de comprometimento da capacidade de condução devido a sintomas visuais têm sido notificados. O Cloridrato de Ivabradina pode causar fenômenos luminosos transitórios que consistem principalmente em fosfenos. A possível ocorrência destes fenômenos luminosos deve ser levada em consideração durante a condução de veículos ou utilização de máquinas em situações onde possam ocorrer variações súbitas na intensidade da luz, especialmente quando se dirige à noite.

Cloridrato de Ivabradina não tem influência sobre a capacidade de operar máquinas.

Mulheres em idade fértil

As mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos adequados durante o tratamento.

Gravidez

Não existem dados ou quantidade limitada de dados sobre a utilização do Cloridrato de Ivabradina em mulheres grávidas. Os estudos em animais revelaram toxicidade reprodutiva. Esses estudos demonstraram efeitos embriotóxicos e teratogênicos. O risco potencial em humanos é desconhecido. Portanto, o uso do Cloridrato de Ivabradina está contraindicado durante a gravidez.

Categoria C: Este medicamento não dever utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Estudos em animais indicam que o Cloridrato de Ivabradina é excretada no leite. Portanto, o uso do Cloridrato de Ivabradina está contraindicado durante a amamentação.

As mulheres que precisam de tratamento com o Cloridrato de Ivabradina devem parar de amamentar, e escolher outra maneira para alimentar a criança.

Fertilidade

Estudos em ratos demonstraram nenhum efeito na fertilidade de machos e fêmeas.

Resumo do perfil de segurança

O Cloridrato de Ivabradina foi avaliada durante estudos clínicos envolvendo cerca de 45.000 pacientes.

As reações adversas mais frequentemente relatadas com o uso do Cloridrato de Ivabradina, fenômenos luminosos (fosfenos) e bradicardia, são dose-dependentes e estão relacionados ao efeito farmacológico do medicamento.

Tabela com lista de reações adversas

As seguintes reações adversas foram relatadas durante os estudos clínicos e estão categorizadas usando a seguinte frequência:

• Reações muito comuns (>1/10);
• Reações comuns (>1/100 e 1.000 e 1/10.000 e < 1/1.000);
• Muito raras (< 1/10.000);
• Desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

*Frequência calculada a partir de relatos espontâneos de eventos adversos detectados em ensaios clínicos.

Descrição de determinadas reações adversas

Fenômenos luminosos (fosfenos) foram relatados por 14,5 % dos pacientes, descritos como um aumento transitório da luminosidade numa área limitada do campo visual. São geralmente desencadeados por variações súbitas na intensidade da luz. Os fosfenos podem também ser descritos como um halo, imagem decomposta (efeito estroboscópico ou caleidoscópico), luzes coloridas e brilhantes, ou imagens múltiplas (persistência retinal). O aparecimento dos fosfenos ocorre geralmente durante os dois primeiros meses de tratamento, após os quais podem ocorrer repetidamente. Os fosfenos foram geralmente reportados como sendo de intensidade leve a moderada. Todos os fosfenos desapareceram durante ou após o tratamento, dos quais a maioria (77,5%) desapareceram durante o tratamento. Menos de 1 % dos pacientes modificaram sua rotina diária ou interromperam o tratamento por causa dos fosfenos.

Bradicardia foi reportada por 3,3% dos pacientes particularmente durante os primeiros 2 - 3 meses do início do tratamento. 0,5% dos pacientes apresentaram bradicardia grave igual ou inferior a 40 bpm.

No estudo SIGNIFY, a fibrilação atrial foi observada em 5.3% dos pacientes que estavam utilizando Cloridrato de Ivabradina comparado a 3.8% do grupo placebo. Numa análise conjunta de todas as fases II/III dos ensaios clínicos duplo-cego controlados com duração mínima de 3 meses incluindo mais de 40.000 pacientes, a incidência de fibrilação atrial em pacientes tratados com Cloridrato de Ivabradina foi de 4.86% comparado a 4.08% no grupo controle, correspondendo a uma razão de 1.26, 95%IC [1.15-1.39].

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após o registro do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação risco-benefício do medicamento.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed disponível no Portal da Anvisa.

Interações Farmacodinâmicas

Associações não recomendadas

Medicamentos que prolongam o intervalo QT

• Medicamentos cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (ex: quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona).
• Medicamentos não cardiovasculares que prolongam o intervalo QT (ex: pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa).

A associação do Cloridrato de Ivabradina com medicamentos cardiovasculares e não cardiovasculares que prolongam o intervalo QT deve ser evitada, pois o prolongamento do intervalo QT pode ser potencializado pela redução da frequência cardíaca. Se a associação for necessária, um estreito monitoramento cardíaco deverá ser realizado.

Associações que necessitam de precauções de uso

• Diuréticos depletivos de potássio (diuréticos tiazídicos e diuréticos da alça): hipocalemia pode aumentar o risco de arritmias.

Como o Cloridrato de Ivabradina pode causar bradicardia, a combinação de hipocalemia e bradicardia é um fator de predisposição para o aparecimento de arritmias graves, especialmente em pacientes com intervalo QT longo, de origem congênita ou induzido por uma substância.

Interações Farmacocinéticas

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)

O Cloridrato de Ivabradina é metabolizada exclusivamente pelo CYP3A4 e é um inibidor muito fraco deste citocromo.

O Cloridrato de Ivabradina demonstrou não influenciar o metabolismo e as concentrações plasmáticas dos outros substratos do CYP3A4 (sejam eles inibidores fracos, moderados ou fortes). Os inibidores e os indutores do CYP3A4 são susceptíveis de interagir com o Cloridrato de Ivabradina e influenciam o seu metabolismo e farmacocinética numa extensão clinicamente significativa.

Os estudos de interações medicamentosas estabeleceram que os inibidores do CYP3A4 aumentam as concentrações plasmáticas do Cloridrato de Ivabradina, enquanto que os indutores as diminuem. O aumento das concentrações plasmáticas do Cloridrato de Ivabradina pode estar associado a um risco de bradicardia excessiva.

Associações contraindicadas

O uso concomitante de potentes inibidores do CYP3A4 tais como os antifúngicos azol (cetoconazol, itraconazol), antibióticos macrolídeos (claritromicina, eritromicina via oral, josamicina, telitromicina), inibidores da protease do HIV (nelfinavir, ritonavir) e nefazodona estão contraindicados.

Os potentes inibidores do CYP3A4, cetoconazol (200 mg uma vez ao dia) e josamicina (1 g duas vezes ao dia) aumentaram a exposição plasmática média do Cloridrato de Ivabradina em 7 a 8 vezes.

Inibidores moderados do CYP3A4

Os estudos específicos de interação em voluntários saudáveis e pacientes demonstraram que a associação do Cloridrato de Ivabradina com os agentes redutores da frequência cardíaca, diltiazem ou verapamil, resultaram em um aumento da exposição ao Cloridrato de Ivabradina (aumento de 2 a 3 vezes a ASC) e uma redução adicional da frequência cardíaca de 5 bpm. A associação do Cloridrato de Ivabradina com estes medicamentos é contraindicada.

Associações que necessitam de precauções de uso

Inibidores moderados do CYP3A4

A associação do Cloridrato de Ivabradina com outros inibidores moderados do CYP3A4 (ex: fluconazol) pode ser considerada com a dose inicial de 2,5 mg duas vezes ao dia, se a frequência cardíaca em repouso for superior a 70 bpm, com monitoramento da frequência cardíaca.

Indutores do CYP3A4

Os indutores do CYP3A4 (tais como rifampicina, barbitúricos, fenitoína, Hypericum perforatum [Erva de São João]) podem reduzir a exposição do Cloridrato de Ivabradina e sua atividade. A associação de medicamentos indutores do CYP3A4 pode requerer um ajuste de dose do Cloridrato de Ivabradina. A associação de 10 mg de Cloridrato de Ivabradina duas vezes ao dia com o Hypericum perforatum reduziu à metade a ASC do Cloridrato de Ivabradina. O uso do Hypericum perforatum deve ser restrito durante o tratamento com o Cloridrato de Ivabradina.

Outras associações

Estudos específicos de interação demonstraram que não existe efeito clinicamente significativo dos seguintes medicamentos na farmacocinética e farmacodinâmica do Cloridrato de Ivabradina:

• Inibidores da bomba de prótons (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, inibidores da HMG CoA redutase (sinvastatina), bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos (anlodipino, lacidipina), digoxina e varfarina. Além disso, não houve qualquer efeito clinicamente significativo do Cloridrato de Ivabradina sobre a farmacocinética da sinvastatina, anlodipino, lacidipina, sobre a farmacocinética e a farmacodinâmica da digoxina, varfarina e sobre a farmacodinâmica da aspirina.

Em ensaios clínicos essenciais de fase III, os seguintes medicamentos foram rotineiramente associados ao Cloridrato de Ivabradina sem evidência de problemas de segurança:

• Inibidores da enzima conversora de angiotensina, antagonistas da angiotensina II, betabloqueadores, diuréticos, antagonistas da aldosterona, nitratos de ação curta e longa, inibidores da HMG CoA redutase, fibratos, inibidores da bomba de prótons, antidiabéticos orais, aspirina e outros agentes antiplaquetários.

População Pediátrica

Estudos de interação só foram conduzidos em adultos.