Bula do Clotrigel

Clotrigel^® creme vaginal é indicado para o tratamento local de vaginite, infecção causada por fungos, geralmente do genêro Candida, localizada na área genital, cujo sintoma mais evidente é o aparecimento de corrimento. Esse corrimento é caracterizado por ser esbranquiçado, semelhante ao aspecto de leite talhado e geralmente acompanhado de coceira.

Clotrigel^® creme vaginal também é indicado para o tratamento local de vulvite, infecção localizada na área genital externa da mulher e em áreas próximas, e também de balanite, infecção localizada no pênis (glande e prepúcio) do parceiro sexual.

Clotrigel^® creme vaginal é um medicamento utilizado para tratar infecções da vagina causadas por fungos. A substância ativa, clotrimazol, inibe o crescimento e a multiplicação das células dos fungos e de algumas bactérias.

Após o início do tratamento, os primeiros sintomas de melhora geralmente ocorrem dentro de 3 a 5 dias.

Consulte seu médico se os sintomas persistirem por mais de 7 dias.

Clotrigel^® creme vaginal é contraindicado nos casos de alergia ao clotrimazol e/ou a qualquer outro componente do medicamento.

Em caso de alergia anterior ao clotrimazol, consulte o seu médico.

Utilize Clotrigel^® creme vaginal conforme instruções de aplicação abaixo. Fale com o seu médico ou farmacêutico se tiver dúvidas.

Introduza profundamente na vagina o aplicador preenchido com creme vaginal (cerca de 5 g), uma vez por dia, à noite, ao deitar, durante 3 dias seguidos. Recomenda-se a aplicação na posição deitada de costas e com as pernas ligeiramente dobradas.

Nos casos de infecção concomitante dos lábios vaginais e áreas próximas (vulvite por fungo do gênero Candida) é necessário também, além da aplicação vaginal, tratar estas áreas externas com creme vaginal.

O Clotrigel^® creme vaginal também é adequado para o tratamento concomitante da inflamação da glande e do prepúcio do pênis causada por leveduras (balanite por fungo do gênero Candida) no parceiro sexual.

Para tratar a vulvite e/ou a balanite, aplicar uma camada fina do creme nas áreas afetadas duas a três vezes por dia (na mulher: órgãos genitais externos até ao ânus; no homem: glande e prepúcio do pênis), friccionando ligeiramente em seguida. Neste caso o creme deve ser aplicado por uma a duas semanas até o desaparecimento total dos sintomas.

Este medicamento não deve ser utilizado por outra via de administração que não seja a recomendada.

Instruções de aplicação

1. Após a lavagem das mãos, puxe completamente o êmbolo do aplicador até prender.
2. Abra a bisnaga. Ajuste o aplicador à bisnaga, mantendo-o firmemente encaixado, e encha o aplicador, apertando cuidadosamente a bisnaga.
   
3. Retire o aplicador da bisnaga. Introduza o aplicador profundamente na vagina, de preferência na posição deitada de costas e com as pernas ligeiramente dobradas. Empurre o êmbolo até esvaziar completamente o conteúdo do aplicador.
   
4. Retire o aplicador sem puxar o êmbolo para evitar o retorno do creme. Jogue o aplicador fora.

Não se deve efetuar este tratamento durante a menstruação.

Não use absorventes internos, duchas intra-vaginais, espermicidas ou outros produtos durante o tratamento com Clotrigel^® creme vaginal.

É recomendado evitar relação sexual vaginal quando Clotrigel^® creme vaginal é utilizado, porque a infecção pode ser transmitida para o seu parceiro e pode ser reduzida a efetividade e a ação dos métodos contraceptivos de barreira à base de látex, tais como preservativos e diafragma.

Duração do tratamento

Geralmente há melhora nos sintomas causados pela infecção da vagina causada por fungos (como coceira, corrimento) dentro dos primeiros quatro dias após iniciar o tratamento.

Se os sintomas persistirem por mais de 7 dias ou caso retornem dentro de 2 meses você deve procurar orientação médica.

Infecções recorrentes podem indicar uma outra doença subjacente (doença que não se manifesta claramente).

O tratamento não deve ser repetido sem orientação médica.

Para tratamento da vulvite da mulher ou da balanite do homem, o período de tratamento é de uma a duas semanas.

Se o tratamento for suspenso, os sintomas podem voltar, porque a infecção fúngica provavelmente não foi completamente tratada.

Não suspenda o tratamento mesmo que os sintomas diminuam, aplicando o creme vaginal continuamente durante 3 dias.

Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este medicamento, procure orientação do farmacêutico. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação de seu médico ou cirurgião-dentista.

Se esquecer de aplicar uma dose de Clotrigel^® creme vaginal à noite, pode aplicá-la durante a manhã do dia seguinte, sem todavia utilizar uma quantidade maior de creme do que a indicada. Simplesmente continue o tratamento como recomendado.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Em caso de febre (38°C ou acima), dor no baixo abdômen, dor nas costas, corrimento vaginal mal cheiroso, náusea, hemorragia (sangramento) vaginal e/ou associada a dor no ombro , consulte o seu médico.

Não se deve realizar o tratamento durante o período menstrual. O tratamento deve ser planejado e concluído antes do início da menstruação.

Não se deve usar absorventes internos, duchas intravaginais, espermicidas ou outros produtos vaginais durante o tratamento com Clotrigel^® creme vaginal.

É recomendado evitar relação sexual vaginal quando Clotrigel^® creme vaginal é utilizado, porque a infecção pode ser transmitida para o parceiro.

O parceiro sexual também deve ser submetido a tratamento local se apresentar os sintomas, por ex. Prurido (coceira), inflamação, etc.

Mantenha o medicamento fora do alcance das crianças. Evite o contato com os olhos. Não ingerir.

Os ingredientes da formulação do creme vaginal podem reduzir a eficácia de métodos contraceptivos de barreira à base de látex (por exemplo, preservativos ou "camisinhas" e diafragmas) e podem, portanto, reduzir a ação contraceptiva desses produtos quando utilizados ao mesmo tempo. O efeito é temporário e ocorre somente durante o tratamento.

Nenhum efeito foi observado na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Fertilidade, gravidez e lactação

Gravidez

Clotrigel^® creme vaginal não deve ser usado nos 3 primeiros meses de gravidez, exceto sob orientação médica.

Embora exista uma quantidade limitada de dados clínicos sobre o uso de clotrimazol em mulheres grávidas, os estudos com animais não indicam efeitos prejudiciais diretos ou indiretos no que diz respeito à toxicidade reprodutiva. O clotrimazol pode ser usado durante a gravidez, mas somente sob a orientação de um profissional de saúde.

Durante a gravidez, o tratamento deve ser realizado somente com comprimido vaginal ou cápsula vaginal dose única, uma vez que esse pode ser inserido sem o uso do aplicador.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião dentista.

Lactação

Não existem dados sobre a excreção (eliminação) do clotrimazol no leite humano. No entanto, a absorção sistêmica é mínima após a administração e é improvável que cause efeitos sistêmicos. O clotrimazol pode ser usado durante a lactação (amamentação).

Fertilidade

Não foram realizados estudos em humanos sobre os efeitos do clotrimazol na fertilidade, no entanto, os estudos em animais não demonstraram quaisquer efeitos do medicamento na fertilidade.

As reações adversas listadas foram baseadas em estudos clínicos.

*Pode ser grave levando à reação anafilática: (síncope, hipotensão, dispneia, urticária.

As reações adversas listadas a seguir foram identificadas durante o uso pós-aprovação de clotrimazol.

Considerando que as reações são reportadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com acuracidade a frequência.

• Doenças do sistema imunológico: reação anafilática (reação alérgica), angioedema (inchaço), hipersensibilidade (“alergia”).
• Desordem vascular: síncope (desmaio), hipotensão (pressão arterial baixa).
• Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: dispneia (falta de ar).
• Doenças gastrointestinais: dor abdominal, náuseas (enjoo).
• Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: erupção cutânea, urticária.
• Doenças do sistema reprodutivo e mama: descamação vaginal, corrimento vaginal, hemorragia vaginal, desconforto vulvovaginal, eritema (vermelhidão) vulvovaginal, sensação de queimação vulvovaginal, prurido (coceira) vulvovaginal, dor pélvica vulvovaginal.
• Distúrbios gerais e alterações no local de administração: irritação no local de aplicação, edema (inchaço), dor.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Cada bisnaga de Clotrigel^® contém 20g de creme vaginal, acompanhada de 3 aplicadores descartáveis.

Uso vaginal.

Uso adulto.

Cada 5 gramas de Clotrigel^® contém:

Excipientes: carbômer 940, álcool cetílico, cetomacrogol, clorocresol, propilenoglicol, hidróxido de sódio, álcool benzílico, glicerina, água purificada.

Nenhum risco de intoxicação aguda foi observado uma vez que é improvável que ocorra sobredose após aplicação tópica única vaginal ou dermatológica (aplicação sobre uma área extensa em condições favoráveis à absorção) ou ingestão oral inadvertida.

Não há antídoto específico.

As seguintes reações adversas foram relatadas associadas com a ingestão de sobredose aguda de clotrimazol:

Desconforto abdominal, dor no abdômen superior, diarreia, mal-estar, náusea e vômito.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

O uso concomitante de Clotrigel^® creme vaginal e de tacrolimo via oral (FK-506; agente imunossupressor) pode levar ao aumento dos níveis no sangue de tacrolimo assim como do sirolimo. As pacientes devem, assim, ser monitoradas quanto aos sintomas de superdose de tacrolimo ou sirolimo, se necessário pela determinação do seu respectivo nível plasmático (no sangue).

A seguir estão listadas as interações medicamentosas por potencial de significância clínica com clotrimazol administrado por via oral:

• Di-hidroergotamina, mesilatos ergoloides, ergonovina, ergotamina, metilergonovina e oxicodona: a interação com esses medicamentos ainda não está bem estabelecida. Porém, devido à via de metabolismo ser a mesma pode haver uma probabilidade teórica de interação com essas medicações.
• Fentanila: a interação com esse medicamento ainda não está bem estabelecida. Porém, devido à via de metabolismo ser a mesma pode haver uma probabilidade de interação com esse medicamento.

Informe ao seu médico ou cirurgião dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Resultados de Eficácia

Creme dermatológico / Solução tópica

Estudos clínicos foram realizados com formulações tópicas de Clotrimazol a 1% (creme, solução, spray) em pacientes com diferentes tipos de dermatomicoses tais como dermatofitose, candidíase ou pitiríase (p.ex. Dehghan et al. 2010, Rad et al. 2008, Patel et al. 1999, Schopf et al. 1999, Barnetson et al. 1998, Binet et al. 1994, Bergstresser et al. 1993, Bersaques et al. 1992, Paetzold et al. 1983, Battaglia et al. 1982, Male 1976). Nestes estudos, o diagnóstico clínico foi confirmado por microscopia e cultura, e o Clotrimazol foi aplicado principalmente duas vezes ao dia por um período de 2 a 4 semanas. Em estudos clínicos duplo-cegos randomizados comparando o Clotrimazol com diferentes antifúngicos, as taxas de cura completa ou micológica para o Clotrimazol variaram entre 71% e 90% sem diferenças significativas entre os grupos de tratamento.

Em estudos duplo-cegos controlados por placebo, Clotrimazol creme ou solução 1% alcançou taxas de cura completa ou micológica significativamente mais altas do que o placebo. Em dois estudos que incluíram pacientes com dermatomicoses de diferente origem, Clotrimazol alcançou uma cura micológica de 93% e 100%, em comparação com 30% e 0% com placebo (Belfort 1974, Fredriksson 1972). Cinco estudos avaliaram a cura micológica ou completa em infecções por tinea, com taxas de 70% a 97% para Clotrimazol e de 12% a 48% para placebo (Orduna 1979, Zaias et al. 1977, Spiekermann et al. 1976, Battistini 1975, Moreno et al. 1975). Três destes estudos também incluíram pacientes com candidíase cutânea ou pitiríase. As taxas de cura micológica ou completa em infecções por Candida foram de 78% a 88% com Clotrimazol comparadas com 0% a 40% com placebo, enquanto que os valores correspondentes na pitiríase foram de 80% a 86% para Clotrimazol e de 30% a 64% para placebo (Zaias et al. 1977, Spiekermann et al. 1976, Battistini 1975).

População pediátrica

Apenas dados limitados de ensaios clínicos controlados estão disponíveis em relação ao tratamento tópico de micoses de pele em crianças com antifúngicos tópicos, inclusive o Clotrimazol. No entanto, o tratamento com Clotrimazol em crianças com micoses causadas por dermatófitos, tais como tinha do corpo, tinha crural e tinha do pé, é recomendado em várias revisões realizadas por cientistas independentes (Andrews et al. 2008, Bortolussi et al. 2007, Smolinski et al. 2005). Para estas indicações a posologia recomendada de tratamento é comparável à de adultos, com a aplicação de Clotrimazol duas vezes ao dia durante 2 a 4 semanas (Andrews et al. 2008). Além disso, o Clotrimazol está indicado para o tratamento tópico das infecções por leveduras em crianças, ou seja, candidíase mucocutânea e pitiríase versicolor (Bortolussi et al. 2007, Prasad et al. 2003, Allen et al. 2000, Wolf 2000, Ridley 1996). As melhores evidências para a eficácia e a segurança de Clotrimazol se originam de estudos em recémnascidos, lactentes e crianças de até quatro anos de idade para a indicação dermatite das fraldas por Candida (CDD). Em três estudos clínicos abertos realizados em 1254, 56 e 26 lactentes, Clotrimazol creme 1% foi aplicado 1 - 3 vezes ao dia durante 1 - 3 semanas produzindo uma taxa de cura de mais de 95% (Castillo et al. 1975, Kellerer et al. 1978, Sitka et al. 1976). Clotrimazol solução 1% foi utilizado em dois outros estudos abertos em 17 e 20 crianças, alcançando uma taxa de cura de 71% e 100%, respectivamente (Sitka et al. 1976, Pierini et al. 1973). Dois outros estudos em caráter cego, em que 45 e 42 lactentes foram tratados duas vezes ao dia durante 1 - 2 semanas com Clotrimazol creme 1%, resultaram em uma taxa de cura micológica de 100% (Hoeger et al. 2010, Sabzghabaee et al. 2011).

Comprimido vaginal / Creme vaginal

Estudos clínicos foram realizados com comprimido vaginal de clotrimazol 500 mg e creme vaginal de clotrimazol 1% ou 2% em pacientes com candidíase vulvovaginal (p.ex. Mendling et al. 2004, Becker et al. 1996, Petersen 1994, Romanowski 1994, Arendt 1989, Weisberg 1989, Hajman 1988, Brewster et al. 1986, Lebherz et al. 1985, Loendersloot et al. 1985, Siedentopf 1985, Palacio-Hernanz et al. 1984, Granitzka 1982, Keuser 1981, Wurst 1980). Esses estudos clínicos foram conduzidos com diferentes desenhos: abertos, controlados e, parte deles, como duplo-cegos. O diagnóstico clínico foi confirmado microscopicamente. Clotrimazol foi aplicado tanto em infecções primárias como em casos de reinfecções, sendo a maioria das pacientes tratadas em ambulatório. Em muitos estudos, além do tratamento intravaginal, o creme vaginal de clotrimazol 1% ou 2% foi também aplicado às partes externas comprometidas da pele (p.ex. Mendling et al. 2004, Woolley et al. 1995, Lawrence et al. 1990, Pavic et al. 1988, Loendersloot et al. 1985). Para se impedir reinfecção, em alguns estudos, o parceiro foi tratado concomitantemente com creme vaginal de clotrimazol 1% (Wallin et al 1977).

Estudos em pacientes com micose vulvovaginal aguda compararam clotrimazol com o tratamento placebo

Dois estudos usaram o tratamento de dose única com comprimido vaginal de Clotrimazol 500mg em comparação com o placebo. Nestes estudos clínicos duplo-cegos aleatórios as taxas de cura clínica e micológica foram significativamente mais altas com Clotrimazol. Em um estudo as taxas de cura micológica foram 90% com Clotrimazol (comprimido) e 0% com placebo em outro estudo, os valores correspondentes foram de 62% versus 25% (Hughes et al. 1984, Bro 1990). Em outros dois estudos randomizados abertos comprimido vaginal de 200mg de Clotrimazol por 3 dias foi comparado com itraconazol oral e placebo oral. Em um estudo, observaram-se taxas de cura micológica de 95% para o Clotrimazol (comprimido) contra 44% para o placebo no primeiro seguimento e 80% versus 44% no segundo seguimento (Stein et al. 1989). Em outro estudo as taxas de cura clínica e micológica foram significativamente maiores nos grupos de tratamento ativo em comparação com o placebo. As taxas de cura micológica foram de 95% para Clotrimazol (comprimido) quando comparado a placebo (32%). Dos pacientes com cura micológica 17% tiveram recidiva versus 43% do grupo de placebo no segundo seguimento 4 semanas após o término do tratamento (Stein et al. 1993).

O tratamento com Clotrimazol correlacionou-se a índices elevados de cura micológica (83 – 94%). Em estudos placebo controlados os índices de cura micológica do placebo variou de 0 a 44%. A melhora do quadro clínico foi observada dentro de um período de três dias a 5 dias após o início da terapia. A tolerabilidade foi boa.De acordo com Sobel e outros pesquisadores importantes neste campo, as diferenças nas formulações não são consideradas relevantes no resultado terapêutico e a escolha do tratamento é questão de preferência da paciente (Sobel et al, 2005, BASHH 2007, Achkar et al 2010, Mendeling et al 2012).

Características Farmacológicas

Creme dermatológico / Solução tópica

O Clotrimazol é um derivado imidazólico com amplo espectro de atividade antimicótica.

Mecanismo de ação

As células fúngicas são envoltas por uma parede celular rígida externa e uma membrana citoplasmática interna. O ergosterol é o principal esterol usado para manter a estrutura e função da membrana plasmática. O Clotrimazol age inibindo a enzima lanosterol-demetilase inibindo a síntese do ergosterol. Isto causa um dano estrutural e funcional da membrana citoplasmática o que leva a uma mudança na permeabilidade celular e perda de componentes celulares de baixo peso molecular.

Propriedades Farmacodinâmicas

O Clotrimazol possui amplo espectro de ação antimicótica in vitro e in vivo, que inclui dermatófitos, leveduras, bolores, etc.

Sob condições apropriadas de teste, os valores da CIM para esses tipos de fungos estão na faixa inferior a 0,062 - 8,0 g/ml de substrato. O modo de ação do Clotrimazol é primariamente fungistático ou fungicida, dependendo da concentração de Clotrimazol no local da infecção. A atividade in vitro é limitada aos elementos fúngicos em proliferação; os esporos de fungos são apenas levemente sensíveis. São muito raras as variantes de resistência primária de espécies de fungos sensíveis. Até o momento, foi observado o desenvolvimento de resistência secundária por fungos, sob condições terapêuticas, somente em casos muito isolados.

Propriedades Farmacocinéticas

Pesquisas farmacocinéticas após aplicação dermatológica demonstraram que o Clotrimazol é minimamente absorvido para a circulação sanguínea pela pele intacta ou inflamada. O pico das concentrações plasmáticas de Clotrimazol ficou abaixo do limite de detecção de 0,001 μg/ml, sugerindo que o Clotrimazol aplicado topicamente na pele provavelmente não leve a efeitos sistêmicos mensuráveis ou a reações adversas.

Após o início do tratamento, a primeira melhora dos sintomas geralmente ocorre depois de 1 – 2 semanas de tratamento.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos não revelaram riscos especiais para os seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para a reprodução e desenvolvimento.

Comprimido vaginal / Creme vaginal

O Clotrimazol, princípio ativo de Clotrimazol é um derivado imidazólico com atividade antimicótica de amplo espectro.

Mecanismo de ação

As células fúngicas são envoltas por uma parede celular rígida externa e uma membrana citoplasmática interna. O ergosterol é o principal esterol usado para manter a estrutura e função da membrana plasmática. O Clotrimazol age inibindo a enzima lanosterol-demetilase inibindo a síntese do ergosterol. Isto causa um dano estrutural e funcional da membrana citoplasmática o que leva a uma mudança na permeabilidade celular e perda de componentes celulares de baixo peso molecular.

Propriedades Farmacodinâmicas

O Clotrimazol possui amplo espectro de ação antimicótica in vitro e in vivo, que inclui dermatófitos, leveduras, bolores, etc.

Sob condições apropriadas de teste, os valores da CIM (Concentração Inibitória Mínima) para esses tipos de fungos estão na faixa entre menos de 0,062 - 8,0 μg/ml de substrato.

O modo de ação do Clotrimazol é primariamente fungistático ou fungicida, dependendo da concentração de Clotrimazol no local da infecção. A atividade in vitro é limitada aos elementos fúngicos em proliferação. Os esporos de fungos são apenas levemente sensíveis.

Além de sua ação antimicótica, o Clotrimazol também age sobre microorganismos gram-positivos (Streptococos/Staphylococos), e microorganismos gram-negativos (Bacteroides / Gardnerella vaginalis).

Nas concentrações de 0,5 – 10 µg / ml de substrato, o Clotrimazol inibe in vitro a multiplicação de Corynebacteria e de cocos gram-positivos (com exceção dos enterococos).

São muito raras as variantes de espécies de fungos sensíveis com resistência primária. Até o momento, o desenvolvimento de resistência secundária por fungos sensíveis sob condições terapêuticas, foi observado somente em casos muito isolados.

Propriedades Farmacocinéticas

Pesquisas farmacocinéticas após aplicação vaginal demonstraram que somente uma pequena quantidade de Clotrimazol (3% a 10%) é absorvida. Graças à rápida metabolização hepática do Clotrimazol absorvido em metabólitos farmacologicamente inativos, o pico das concentrações plasmáticas do Clotrimazol após aplicação vaginal de uma dose de 500 mg foi inferior a 10 ng/ml, indicando que o Clotrimazol aplicado por via intravaginal provavelmente não leve a efeitos sistêmicos mensuráveis ou a efeitos colaterais.

Dados de segurança e pré-clínicos

Estudos toxicológicos com aplicação intravaginal ou local em diferentes animais mostraram boa tolerabilidade.

Dados pré-clínicos baseados nos estudos convencionais de toxicidade, com dose única e dose repetida, não revelaram risco especial para seres humanos, nem genotoxicidade ou toxicidade na reprodução humana.

Conservar em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC). Proteger da luz. Não congelar.

O prazo de validade do medicamento é de 36 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Clotrigel^® creme vaginal apresenta-se na forma de creme semissólido branco e homogêneo.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.1013.0260

Farmacêutica Responsável:
Gisele Castrillon
CRF/SP nº 19.825

Fabricado por:
Glenmark Pharmaceuticals Ltd.
Nasik, India.

Registrado por:
Glenmark Farmacêutica Ltda,
São Paulo, SP
CNPJ n° 44.363.661/0001-57

Importado e distribuído por:
Glenmark Farmacêutica Ltda
Rua Edgar Marchiori, 255
Distrito Industrial – Vinhedo, SP
CNPJ nº 44.363.661/0005-80

Siga corretamente o modo de usar, não desaparecendo os sintomas procure orientação médica.