Bula do Cogniva

Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave do tipo Alzheimer, também conhecida como doença de Alzheimer provável ou doença de Alzheimer.

Tratamento de pacientes com demência leve a moderadamente grave associada à doença de Parkinson.

O uso de Rivastigmina (substância ativa) é contraindicado em pacientes com:

• Conhecida hipersensibilidade à Rivastigmina (substância ativa), a outros derivados do carbamato ou aos excipientes da fórmula;
• História prévia de reações no local de aplicação sugestivas de dermatite alérgica de contato com Rivastigmina (substância ativa) sistema transdérmico.

Cápsula

Administração

O Hemitartarato de Rivastigmina deve ser administrado duas vezes ao dia, com as refeições da manhã e da noite.

A quantidade prescrita da solução oral de Hemitartarato de Rivastigmina deve ser retirada do frasco utilizando-se a seringa dosadora que acompanha este medicamento. A solução oral de Hemitartarato de Rivastigmina deve ser administrada diretamente da seringa dosadora. Hemitartarato de Rivastigmina solução oral e cápsulas podem ser substituídos em doses iguais.

Dose inicial

1,5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes que são reconhecidamente sensíveis aos efeitos de medicamentos colinérgicos devem iniciar o tratamento com dose de 1 mg, duas vezes ao dia.

Ajuste de dose

A dose inicial é de 1,5 mg, duas vezes ao dia. Se essa dose for bem tolerada após pelo menos 2 semanas de tratamento, a mesma pode ser aumentada para 3 mg, duas vezes ao dia.

Aumentos subsequentes para 4,5 mg e então para 6 mg, duas vezes ao dia também devem estar baseados em boa tolerabilidade à dose atual e podem ser considerados após um mínimo de 2 semanas de tratamento naquele nível de dose.

Se forem observados efeitos adversos (por ex.: náusea, vômito, dor abdominal ou perda do apetite) ou diminuição de peso durante o tratamento, estes deverão ser resolvidos com a omissão de uma ou mais doses. Se os efeitos adversos persistirem, a dose diária deve ser reduzida à dose anterior que apresentou boa tolerabilidade.

Dose de manutenção

1,5 mg a 6 mg, duas vezes ao dia; para atingir o benefício terapêutico máximo, os pacientes devem ser mantidos na dose bem tolerada mais elevada.

Dose máxima diária recomendada

6 mg duas vezes ao dia.

Reinício da terapia

A incidência e a gravidade de reações adversas geralmente aumentam com doses maiores.

Se o tratamento for interrompido por um período de alguns dias, deverá ser reiniciado com a menor dose diária e ajustado conforme descrito anteriormente.

População especial

Pacientes pediátricos

Crianças e adolescentes (idade inferior a 18 anos)

O uso do Hemitartarato de Rivastigmina em crianças não foi estudado e, portanto, não é recomendado.

Pacientes com Insuficiência renal ou hepática 

Não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática. No entanto, devido ao aumento da exposição em insuficiência renal moderada e insuficiência hepática leve a moderada, a dose de ajuste recomendada deve ser de acordo com a tolerabilidade individual e deve ser acompanhada de perto, pois os pacientes com insuficiência renal ou hepática clinicamente significativas podem apresentar mais reações adversas dose-dependente.

As cápsulas não devem ser partidas, abertas ou mastigadas.

Adesivo Transdérmico

Método de administração

Os adesivos transdérmicos devem ser aplicados uma vez ao dia sobre a pele limpa, seca, sem pelos, intacta, nas partes superior ou inferior das costas, no braço ou peito, em lugares que não sofrerão atritos com roupas apertadas. O adesivo deve ser substituído por um novo após 24 horas.

Importantes instruções de administração (pacientes e cuidadores devem ser instruídos)

• O adesivo do dia anterior deve ser removido antes de se aplicar um novo;
• O adesivo deve ser substituído por um novo após 24 horas. Somente um adesivo deve ser usado de cada vez;
• O adesivo não deve ser aplicado em locais da pele que estejam vermelhos, irritados ou cortados. Recomenda-se alterar o local de aplicação diariamente para evitar a uma potencial irritação cutânea, embora adesivos consecutivos possam ser aplicados no mesmo local anatômico (por exemplo, em outro ponto na parte superior das costas). Não utilize um novo adesivo exatamente no mesmo local da pele no prazo de 14 dias, a fim de minimizar o potencial de irritação cutânea;
• O adesivo deve ser pressionado firmemente por pelo menos 30 segundos usando a palma da mão até que esteja bem colado;
• Se o adesivo cair, um novo deve ser aplicado durante o resto do dia, então ele deve ser substituído no horário habitual do dia seguinte;
• O adesivo pode ser usado em situações do dia-a-dia, inclusive no banho e nos dias de calor;
• O adesivo não deve ser exposto a qualquer fonte de calor externo (por exemplo luz solar excessiva, saunas) por longos períodos de tempo;
• O adesivo não deve ser cortado em pedaços;
• Após a remoção do adesivo de Rivastigmina adesivo transdérmico, este deve ser dobrado na metade com a parte aderente para dentro e deve ser pressionado. O adesivo usado deve ser retornado ao sachê original e descartado de forma segura, fora do alcance das crianças. Devem ser lavadas as mãos com água e sabão após a remoção do adesivo. Em caso de contato com os olhos ou se os olhos tornarem-se vermelhos depois de manusear o adesivo, estes devem ser lavados imediata e abundantemente com água abundante e deve ser procurado um médico se os sintomas não forem resolvidos.

Dosagem

Adesivos	Dose de Rivastigmina adesivo transdérmico base	Taxa de liberação in vivo em 24 h de Rivastigmina adesivo transdérmico base
Rivastigmina adesivo transdérmico 5	9 mg	4,6 mg
Rivastigmina adesivo transdérmico 10	18 mg	9,5 mg
Rivastigmina adesivo transdérmico 15	27 mg	13,3 mg

Dose inicial

O tratamento é iniciado com Rivastigmina adesivo transdérmico 5, uma vez ao dia. Após no mínimo quatro semanas de tratamento, se bem tolerado, esta dose deve ser aumentada para Rivastigmina adesivo transdérmico 10, que é a dose efetiva recomendada.

Dose de manutenção

Rivastigmina adesivo transdérmico 10 é recomendado como dose diária de manutenção, a qual pode ser continuada enquanto os efeitos benéficos estiverem presentes.

Respostas individuais à Rivastigmina adesivo transdérmico podem variar e alguns pacientes podem ter efeitos benéficos adicionais com doses mais altas. Aumentos subsequentes para Rivastigmina adesivo transdérmico 15 devem ser sempre baseados na boa tolerabilidade da dose atual, e devem ser considerados somente após um mínimo de quatro semanas de tratamento com cada nível de dose.

Interrupção do tratamento

• O tratamento deve ser temporariamente interrompido, se reações adversas gastrintestinais e/ou piora dos sintomas extrapiramidais existentes (por ex.: tremor) forem observadas, até que estas reações sejam solucionadas. O tratamento com adesivo pode ser reiniciado com a mesma dose, se este não estiver sido interrompido por mais do que três dias. Caso contrário, o tratamento deve ser reiniciado com Rivastigmina adesivo transdérmico 5;
• Se os efeitos adversos persistirem na retomada da terapia, a dose deve ser temporariamente reduzida para a anterior melhor tolerada pelo paciente.

Transferência de pacientes em tratamento com cápsulas ou solução oral para o tratamento com adesivos

Pacientes tratados com Rivastigmina (substância ativa) cápsulas ou solução oral podem ser transferidos para Rivastigmina adesivo transdérmico, conforme segue:

• Um paciente que está recebendo uma dose < 6 mg/dia de Rivastigmina adesivo transdérmico via oral, pode ser transferido para Rivastigmina adesivo transdérmico 5;
• Um paciente que está recebendo uma dose de 6 a 12 mg/dia de Rivastigmina adesivo transdérmico via oral, pode ser diretamente transferido para Rivastigmina adesivo transdérmico 10.

É recomendado que a aplicação do primeiro adesivo seja feita um dia após a última dose oral.

População especial

Pacientes pesando menos de 50 kg

Deve-se ter cautela na titulação destes pacientes uma vez que eles podem apresentar mais reações adversas. Cuidadosamente titular e monitorar esses pacientes para as reações adversas (por exemplo, náusea ou vômito excessivo) e considerar a redução da dose se as reações adversas ocorrerem.

Insuficiência hepática

Devido ao aumento da exposição na insuficiência hepática leve a moderada, como observado com a formulação oral, devem ser seguidas rigorosamente as recomendações de posologia na titulação, de acordo com a tolerabilidade individual. Pacientes com insuficiência hepática clinicamente significativa podem apresentar mais reações adversas dose-dependentes. Pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudados. Cuidado especial deve ser tomado na titulação destes pacientes.

Pacientes idosos

A idade não tem impacto na exposição da Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes portadores da doença de Alzheimer tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico.

Insuficiência renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com disfunção renal.

Pacientes pediátricos

Crianças e adolescentes (abaixo de 18 anos)

O uso de Rivastigmina adesivo transdérmico não é recomendado em crianças.

Este medicamento não deve ser cortado.

Mulheres com potencial para engravidar

Não há informações disponíveis sobre os efeitos da Rivastigmina adesivo transdérmico em mulheres em idade fértil.

Gravidez

Em estudos com animais, a Rivastigmina adesivo transdérmico não se mostrou teratogênica. Entretanto, a segurança do Rivastigmina adesivo transdérmico na gravidez humana não foi estabelecida e o mesmo deve ser utilizado em mulheres grávidas apenas se o benefício potencial for superior ao possível risco ao feto.

Este medicamento pertence à categoria B de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

Em animais, a Rivastigmina adesivo transdérmico e/ou metabólitos foram transferidos para o leite. Não se sabe se o Rivastigmina adesivo transdérmico é excretado no leite materno humano e, portanto, pacientes que utilizam o Rivastigmina adesivo transdérmico não devem amamentar.

Fertilidade

Em ratos machos e fêmeas, não foram observadas reações adversas da Rivastigmina adesivo transdérmico na fertilidade ou desempenho reprodutivo na geração dos pais ou nos filhos. Não há informações disponíveis sobre os efeitos da Rivastigmina adesivo transdérmico na fertilidade humana.

Condução de veículos e utilização de máquinas

A demência da doença de Alzheimer e de Parkinson pode causar uma diminuição gradual da capacidade de dirigir veículos ou comprometer a capacidade de utilizar máquinas. A Rivastigmina adesivo transdérmico pode induzir tonturas e sonolência, principalmente no início do tratamento ou no aumento da dose. Por isso, em pacientes com demência tratados com o Rivastigmina adesivo transdérmico, a habilidade de continuar a dirigir veículos ou operar máquinas complexas deve ser rotineiramente avaliada pelo médico.

Exclusivo Cápsula

O tratamento deve sempre ser iniciado com a dose de 1,5 mg, duas vezes ao dia, e ser ajustado à dose de manutenção do paciente. Se o tratamento for interrompido por vários dias, deverá ser reiniciado com a menor dose diária a fim de se minimizar a possibilidade de reações adversas (por exemplo, vômitos graves).

Distúrbios gastrintestinais tais como náusea, vômito e diarreia podem ocorrer no início do tratamento e/ou no aumento da dose. Eles podem ser amenizados com a redução de dose. Em alguns casos, o uso de Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico foi descontinuado. Pacientes que apresentam sinais ou sintomas de desidratação resultante de vômitos ou diarreia prolongada podem ser controlados com hidratação i.v. e redução da dose ou descontinuação, se reconhecidos e tratados prontamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Pacientes com doença de Alzheimer podem perder peso durante o tratamento com inibidores da colinesterase, incluindo a Rivastigmina adesivo transdérmico. O peso dos pacientes deve ser monitorado durante a terapia com Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico.

Pacientes com peso corporal abaixo de 50 kg podem apresentar mais reações adversas e podem ser mais propícios a descontinuar o tratamento por causa dos eventos.

Assim como outros colinomiméticos, deve-se ter cuidado ao utilizar o Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes com doença do nódulo sinusal ou defeitos na condução (bloqueio sinoatrial e bloqueio atrioventricular).

A estimulação colinérgica pode causar aumento da secreção ácido-gástrica e pode também exacerbar obstrução urinária e precipitar convulsões. Recomenda-se precaução ao tratar pacientes predispostos a essas patologias.

Como com outros colinomiméticos, o Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico deve ser utilizado com precaução em pacientes que já tiveram crises asmáticas ou alguma doença de obstrução pulmonar.

Como outros colinomiméticos, a Rivastigmina adesivo transdérmico pode exacerbar os sintomas extrapiramidais. Em pacientes com demência associada à doença de Parkinson que foram tratados com Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico, agravamento dos sintomas parkinsonianos, em particular tremor, foram observados.

Reações cutâneas

Em pacientes que desenvolvem reações no local de aplicação sugestiva de dermatite de contato alérgica ao Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico e que continuam a necessitar da Rivastigmina adesivo transdérmico, o tratamento deve ser transferido para a Rivastigmina adesivo transdérmico oral somente após testes de alergia negativa e sob rigorosa supervisão médica. É possível que alguns pacientes sensibilizados à Rivastigmina adesivo transdérmico por exposição ao Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico podem não ser capazes de tomar Rivastigmina adesivo transdérmico em qualquer forma farmacêutica.

A dermatite de contato alérgica deve ser suspeitada se reações no local de aplicação espalhar para além do tamanho do Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico, se houver evidência de uma reação mais intensa local (eritema aumentando, por exemplo, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhoram significativamente dentro de 48 horas após a remoção do Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico. Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado.

Houve relatos isolados na pós-comercialização de pacientes com dermatite alérgica (disseminada) quando administrada Rivastigmina adesivo transdérmico, independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado. Os pacientes e cuidadores devem ser instruídos.

Excipientes especiais

O benzoato de sódio é um dos excipientes de Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico solução oral. O ácido benzoico é levemente irritante para a pele, olhos e membranas mucosas.

População especial

Pacientes com insuficiência renal ou hepática clinicamente significante podem apresentar mais eventos adversos. A dosagem de ajuste recomendada deve ser de acordo com a tolerabilidade individual e deve ser monitorado de perto. Os pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudados, no entanto, o Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico pode ser utilizado nesta população de pacientes, desde que haja acompanhamento próximo.

Exclusivo Adesivo Transdérmico

Uso incorreto do medicamento e erros de dosagem resultando em superdose

O uso incorreto do medicamento e erros de dosagem com Rivastigmina adesivo transdérmico resultaram em reações adversas graves. Em alguns casos foi necessária a hospitalização, e raramente conduziram à morte. A maioria dos casos de uso incorreto do medicamento e erros de dosagem envolveu a não remoção do adesivo antigo, quando colocado um novo e o uso de múltiplos adesivos de uma vez. Os pacientes e seus cuidadores devem ser orientados sobre as importantes instruções de administração para Rivastigmina adesivo transdérmico.

Doenças gastrintestinais

A incidência e gravidade das reações adversas geralmente aumentam com o aumento de doses, particularmente na troca de dose. Se o tratamento for interrompido por três dias, o tratamento deve ser reiniciado com o Rivastigmina adesivo transdérmico 5.

Transtornos gastrintestinais tais como náusea, vômito e diarreia podem ocorrer no início do tratamento e/ou no aumento de dose. Eles podem ser amenizados com a redução da dose. Em alguns casos, o uso de Rivastigmina adesivo transdérmico foi descontinuado. Pacientes que apresentam sinais ou sintomas de desidratação resultante de vômitos ou diarreia prolongada podem ser controlados com hidratação i.v. e redução da dose ou descontinuação, se reconhecidos e tratados prontamente. A desidratação pode estar associada a resultados graves.

Perda de peso

Pacientes portadores da doença de Alzheimer podem perder peso durante o tratamento com inibidores da colinesterase, incluindo a Rivastigmina adesivo transdérmico. O peso dos pacientes deve ser monitorado durante a terapia com Rivastigmina adesivo transdérmico.

Outras reações adversas do aumento da atividade colinérgica

Assim como outras substâncias colinérgicas, deve-se ter cuidado ao utilizar Rivastigmina adesivo transdérmico:

• Em pacientes com doença do nódulo sinusal ou defeitos na condução (bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular);
• Em pacientes com úlceras gástrica ou duodenal ativas ou pacientes pré-dispostos a estas condições, pois a secreção ácido-gástrica pode ser aumentada;
• Em pacientes pré-dispostos a obstrução urinária e convulsões, pois os agentes colinomiméticos podem induzir ou exacerbar estas patologias;
• Em pacientes com história de asma ou doença pulmonar obstrutiva.

Como com outros colinomiméticos, a Rivastigmina adesivo transdérmico pode induzir ou exacerbar sintomas extrapiramidais. Em pacientes com demência associada à doença de Parkinson que estavam sendo tratados com Rivastigmina (substância ativa) cápsulas, foi observada piora dos sintomas parkinsonianos, particularmente o tremor. Tais reações adversas podem também ocorrer com o Rivastigmina adesivo transdérmico, particularmente com Rivastigmina adesivo transdérmico 15 e Rivastigmina adesivo transdérmico 20 que proporcionam maior exposição (AUC) que aquela atingida pela administração de Rivastigmina (substância ativa) cápsulas de 6 mg, duas vezes ao dia.

Reações no local de aplicação e reações cutâneas

Reações cutâneas no local da aplicação podem ocorrer com Rivastigmina adesivo transdérmico e são geralmente de intensidade leve ou moderada. Estas reações não são em si uma indicação de sensibilização. Entretanto, o uso de Rivastigmina adesivo transdérmico pode levar a dermatite de contato alérgica.

Deve-se suspeitar de dermatite de contato alérgica se as reações no local de aplicação se espalharam além do tamanho do adesivo, se houver evidência de uma reação mais intensa no local (por exemplo, eritema aumentando, edema, pápulas, vesículas) e se os sintomas não melhoram significativamente dentro de 48 horas após a remoção do patch.

Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado. Em pacientes que desenvolvem reações no local de aplicação sugestivas de dermatite de contato alérgica ao Rivastigmina adesivo transdérmico e que continuam precisando de Rivastigmina adesivo transdérmico, o tratamento deve ser transferido para a Rivastigmina adesivo transdérmico oral somente após testes de alergia negativa e sob rigorosa supervisão médica. É possível que alguns pacientes sensibilizados à Rivastigmina adesivo transdérmico por exposição ao adesivo não consigam utilizar a Rivastigmina adesivo transdérmico em qualquer forma.

Houve relatos de pós-comercialização isolados de pacientes com dermatites alérgicas (disseminada) quando a Rivastigmina adesivo transdérmico foi administrada, independentemente da via de administração (oral, transdérmica). Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado. Pacientes e cuidadores devem ser instruídos.

Populações especiais

• Pacientes com peso corporal abaixo de 50 kg podem apresentar mais reações adversas e podem ser mais propícios a descontinuar o tratamento por causa destas reações adversas. Cuidadosamente titular e monitorar estes pacientes para as reações adversas (por exemplo, náusea ou vômito excessivo) e considerar a redução da dose se as reações adversas ocorrerem;
• Disfunção hepática: pacientes com disfunção hepática clinicamente significativa podem apresentar mais reações adversas. Deve-se seguir rigorosamente as recomendações de posologia na titulação, de acordo com a tolerabilidade individual. Pacientes com insuficiência hepática grave não foram estudados. Deve-se ter cuidado especial na titulação destes pacientes.

Cápsula

As reações adversas relatadas mais comumente são gastrintestinais, incluindo náuseas (38%) e vômitos (23%), especialmente durante a titulação.

Os pacientes dos estudos clínicos foram mais suscetíveis às reações adversas gastrintestinais e perda de peso.

As reações adversas nas Tabelas 2 e 3 estão classificadas segundo a frequência, da mais para a menos frequente, utilizando o seguinte critério:

• Muito comum (≥1/10);
• Comum (≥1/100, <1/10);
• Incomum (≥1/1.000, <1/100);
• Rara (≥1/10.000, <1/1.000);
• Muito rara (<1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 2 - Reações adversas em pacientes com demência de Alzheimer tratados com cápsulas ou solução oral

Frequência	Reações
Infecções e infestações
Muito rara	Infecção urinária
Distúrbios psiquiátricos
Comum	Agitação, confusão, pesadelos e ansiedade
Incomum	Insônia e depressão
Muito rara	Alucinações
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum	Tontura
Comum	Dor de cabeça, sonolência e tremor
Incomum	Síncope
Rara	Convulsões
Distúrbios cardíacos
Rara	Angina pectoris e infarto do miocárdio
Muito rara	Arritmia cardíaca (por ex.: bradicardia, bloqueio atrioventricular, fibrilação atrial e taquicardia)
Distúrbios vasculares
Muito rara	Hipertensão
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum	Náusea, vômito, diarreia e perda do apetite
Comum	Dor abdominal e dispepsia
Rara	Úlceras gástrica e duodenal
Muito rara	Hemorragia gastrintestinal, pancreatite e vômito grave associado à ruptura esofágica
Distúrbios hepatobiliares
Incomum	Alterações nos testes de função hepática
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Comum	Hiperidrose
Rara	Erupção cutânea e prurido
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Comum	Fadiga, astenia e indisposição
Incomum	Queda
Laboratorial
Comum	Perda de peso

Tabela 3 - Reações adversas relatadas durante estudo clínico de 24 semanas em pacientes com demência associada com a doença de Parkinson tratados com cápsulas.

Reações Adversas		Estudo B 2315	Estudo B 2311
-		Hemitartarato de Rivastigmina cápsulas n (%)	Hemitartarato de Rivastigmina cápsulas n (%)	Placebo n (%)
Total de pacientes estudados		294 (100)	362 (100)	179 (100)
Distúrbios do metabolismo e da nutrição
Comum	Diminuição do apetite	14 (4,8)	28 (7,7)	8 (4,5)
Comum	Desidratação	2 (0,7)	8 (2,2)	2 (1,1)
Distúrbios Psiquiátricos
Comum	Ansiedade	13 (4,4)	11 (3,0)	1 (0,6)
Comum	Insônia	7 (2,4)	10 (2,8)	4 (2,2)
Comum	Agitação	1 (0,3)	10 (2,8)	3 (1,7)
Distúrbios no Sistema Nervoso
Muito comum	Tremor	67 (22,8)	37 ( 10,2)	7 (3,9)
Comum	Tontura	24 (8,2)	20 (5,5)	2 ( 1,1)
Comum	Sonolência	18 (6,1)	13 (3,6)	5 (2,8)
Comum	Cefaleia	12 (4,1)	15 (4,1)	5 (2,8)
Comum	Doença de Parkinson (agravamento)	*	12 (3,3)	2 (1,1)
Comum	Bradicinesia	9 (3,1)	9 (2,5)	3 (1,7)
Comum	Discinesia	10 (3,4)	5 (1,4)	1 (0,6)
Comum	Rigidez da roda dentada	9 (3,1)	1 (0,3)	0 (0,0)
Comum	Hipocinesia	7 (2,4)	1 (0,3)	0 (0,0)
Incomum	Distonia	0 (0,0)	3 (0,8)	1 (0,6)
Distúrbios cardíacos
Comum	Bradicardia	2 (0,7)	5 (1,4)	1 (0,6)
Incomum	Fibrilação atrial	1 (0,3)	2 (0,6)	0 (0,0)
Incomum	Bloqueio atrioventricular	1 (0,3)	0 (0,0)	1 (0,6)
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum	Náusea	113 (38,4)	105 (29,0)	20 (11,2)
Muito comum	Vômito	38 (12,9)	60 (16,6)	3 ( 1,7)
Comum	Diarreia	24 (8,2)	26 (7,2)	8 ( 4,5)
Comum	Dor abdominal e dispepsia	12 (4,1)	15 (4,1)	1 (0,6)
Comum	Hipersecreção salivar	6 (2,0)	5 (1,4)	0 (0,0)
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Comum	Aumento da sudorese	6 (2,0)	8 (2,2)	1 (0,6)
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Muito comum	Queda	29 (9,9)	21 (5,8)	11 (6,1)
Comum	Fadiga	16 (5,4)	14 (3,9)	5 (2,8)
Comum	Astenia	11 (3,7)	6 (1,7)	2 (1,1)
Comum	Anormalidade no modo de andar	0 (0,0)	6 (1,7)	0 (0,0)

* O agravamento da doença de Parkinson no estudo 2315 foi avaliado pelos relatos de reações adversas pré-identificadas (tremor, bradicinesia, rigidez da roda dentada e queda) e cada um deles foi listado com as frequências correspondentes.

Reações adversas adicionais observadas durante estudo aberto prospectivo de 76 semanas, em pacientes com demência associada à doença de Parkinson e tratados com Hemitartarato de Rivastigmina cápsulas: hipertensão, hipotensão (comum).

As seguintes reações adversas adicionais foram relatadas em estudo clínico, em pacientes com demência associada à doença de Parkinson tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico: agitação, depressão (comum).

Reações adversas adicionais obtidas de relatos espontâneos pós-comercialização (frequência desconhecida)

As seguintes reações adversas foram identificadas com Hemitartarato de Rivastigmina cápsulas baseadas em relatos espontâneos na pós-comercialização. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer a relação causal relacionada à exposição do medicamento.

Frequência desconhecida

Desidratação, agressividade e agitação, sintomas extrapiramidais em pacientes com demência de Alzheimer, doença do nódulo sinusal, hepatite e síndrome de Stevens-Johnson dermatite alérgica (disseminada).

Reações adversas adicionais relatadas com Hemitartarato de Rivastigmina Adesivos Transdérmicos

Comum

Incontinência urinária.

Incomum

Acidente vascular cerebral, delírio e hiperatividade psicomotora.

Raramente relatadas

Eritema, urticária, bolhas e dermatite alérgica.

Informações de estudos clínicos em pacientes com demência associada à doença de Parkinson

A Tabela 4 relaciona o número e a porcentagem de pacientes do estudo clínico de 24 semanas de duração conduzido com Hemitartarato de Rivastigmina em pacientes com demência associada à doença de Parkinson com reações pré-definidas que podem ter refletido o agravamento da doença de Parkinson.

Tabela 4 – Reações adversas pré-definidas que podem ter refletido o agravamento da doença de Parkinson em pacientes com demência associada à doença de Parkinson (Estudo B2311)

-	Hemitartarato de Rivastigmina	Placebo
	n(%)	n(%)
Total de pacientes estudados	362(100)	179(100)
Total de pacientes com reações adversas pré-definidas	99(27,3)	28(15,6)
Tremor	37 (10,2)	7 (3,9)
Queda	21 (5,8)	11 (6,1)
Doença de Parkinson (agravamento)	12 (3,3)	2 (1,1)
Hipersecreção salivar	5 (1,4)	0
Discinesia	5 (1,4)	1 (0,6)
Parkinsonismo	8 (2,2)	1 (0,6)
Hipocinesia	1(0,3)	0
Distúrbio do movimento	1 (0,3)	0
Bradicinesia	9 (2,5)	3 (1,7)
Distonia	3 (0,8)	1 (0,6)
Anormalidade no modo de andar	5 (1,4)	0
Rigidez muscular	1 (0,3)	0
Distúrbio do equilíbrio	3 (0,8)	2 (1,1)
Rigidez musculoesquelética	3 (0,8)	0
Rigidez ou torpor	1 (0,3)	0
Disfunção motora	1 (0,3)	0

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Adesivo transdérmico

As incidências em geral das reações adversas em pacientes tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico 10 foram mais baixas do que em pacientes que receberam tratamento com Rivastigmina cápsulas. Náusea e vômito foram os eventos adversos mais comuns em pacientes que receberam tratamento ativo, e ocorreram em taxas similares tanto no grupo de Rivastigmina adesivo transdérmico 20 quanto no grupo de cápsulas. Entretanto, as porcentagens destes dois eventos foram substancialmente mais baixas com o grupo de Rivastigmina adesivo transdérmico 10.

As reações adversas relatadas mais comumente são gastrintestinais incluindo náuseas e vômitos, especialmente durante a titulação.

As reações adversas nas Tabelas 4 e 5 estão classificadas segundo seus títulos de frequência, da mais para a menos frequente, utilizando o seguinte critério:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100, < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000, < 1/100);
• Raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000);
• Muito raro (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 4: Reações adversas relatadas em 2.687 pacientes portadores da doença de Alzheimer tratados em estudos clínicos de 24 semanas a 48 semanas, randomizado controlado, com Rivastigmina adesivo transdérmico de todas as doses (Rivastigmina adesivo transdérmico 5 ao Rivastigmina adesivo transdérmico 20.

Frequência	Reações
Distúrbios do metabolismo e nutricionais
Comum	Anorexia e diminuição do apetite
Incomum	Desidratação
Distúrbios psiquiátricos
Comum	Ansiedade, depressão e insônia
Incomum	Agitação, delírio, alucinações e agressividade
Distúrbios do sistema nervoso
Comum	Tontura e dor de cabeça
Incomum	Acidente cerebrovascular, síncope, sonolência* e hiperatividade psicomotora
Distúrbios cardíacos
Incomum	Arritmia cardíaca (por ex.: bradicardia e extrassístole supraventricular)
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum	Náusea
Comum	Vômito, diarreia, dispepsia e dor abdominal
Incomum	Úlcera gástrica, hemorragia gastrintestinal (por ex.: duodenite hemorrágica)
Muito rara	Hemorragia gastrintestinal, pancreatite leve e vômito grave associado à ruptura esofágica
Distúrbios renais e urinários
Comum	Incontinência urinária
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Incomum	Hiperidrose
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Comum	Reações no local de aplicação, eritema no local da administração**, prurido no local da administração**, edema no local de administração**, fadiga e astenia
Incomum	Dermatite de contato** e mal-estar
Rara	Queda
Laboratoriais
Comum	Perda de peso
Infecções e infestações
Comum	Infecção do trato urinário

* Em um estudo controlado de 24 semanas em pacientes chineses, sonolência foi relatado como "comum".
** Em um estudo controlado de 24 semanas em pacientes japoneses, eritema no local de administração, prurido no local da administração, edema no local da administração e dermatite de contato foram reportados como "muito comum".

Tabela 5: Reações adversas relatadas em estudo clínico aberto de 24 semanas conduzido com Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes com demência associada com a doença de Parkinson.

Frequência	Reações Adversas	Rivastigmina adesivo transdérmico n (%)
Total de pacientes estudados		288 (100)
Distúrbios psiquiátricos
Comum	Insônia	18 (6,3)
	Depressão	16 (5,6)
	Ansiedade	15 (5,2)
	Agitação	8 (2,8)
Distúrbios do sistema nervoso
Comum	Tremor	21 (7,3)
	Tontura	16 (5,6)
	Sonolência	12 (4,2)
	Hipocinesia	11 (3,8)
	Bradicinesia	10 (3,5)
	Rigidez em roda dentada	8 (2,8)
	Discinesia	7 (2,4)
Distúrbios gastrintestinais
Comum	Dor abdominal	6 (2,1)
Distúrbios vasculares
Comum	Hipertensão	9 (3,1)
Distúrbios gerais e condições no local da admistração
Muito comum	Quedas	34 (11,8)
	Eritema no local da administração	31 (10,8)
Comum	Irritação no local da admisnistração, prurido, erupção cutânea (rash)	9 (3,1) ; 13 (4,5); 7 (2,4)
	Fadiga	10 (3,5)
	Astenia	6 (2,1)
	Distúrbio no modo de andar	11 (3,8)

Reações adversas adicionais observadas durante um estudo aberto prospectivo de 76 semanas, em pacientes com demência associada a doença de Parkinson tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico (substância ativa) transdérmico: desidratação, perda de peso, agressividade, alucinação visual (comum).

Em pacientes com demência associada a doença de Parkinson, as seguintes reações adversas foram observadas somente nos estudos clínicos conduzidos com Rivastigmina cápsulas: náusea, vômito (muito comum); diminuição de apetite, agitação, agravamento da doença de Parkinson, bradicardia, diarreia, dispepsia, hipersecreção salivar, aumento de sudorese (comum); distonia, fibrilação atrial, bloqueio atrioventricular (incomum).

Reações adversas ao medicamento de relatos espontâneos pós-comercialização

As seguintes reações adversas adicionais foram identificadas com base em relatos espontâneos pós-comercialização. Como estas reações são relatadas voluntariamente a partir de uma população de tamanho não definido, nem sempre é possível estimar confiavelmente sua frequência.

Relatados raramente: hipertensão, hipersensibilidade no local da aplicação, prurido, erupção cutânea (rash), eritema, urticária, formação de bolhas e dermatite alérgica.

Relatados muito raramente: taquicardia, bloqueio atrioventricular, fibrilação atrial, pancreatite, convulsão. Observou-se agravamento de sintomas da doença de Parkinson em pacientes que utilizaram Rivastigmina adesivo transdérmico.

Frequência desconhecida: hepatite, agitação, síndrome do nódulo sinusal, exames anormais da função do fígado, dermatite alérgica (disseminada), sintomas extrapiramidais em pacientes com demência de Alzheimer, tremor, pesadelos.

Reações adversas adicionais ao medicamento que foram relatadas com o uso de Rivastigmina cápsulas/solução oral

Muito raras

Vômito grave associado com ruptura esofágica.

Raras

Angina pectoris, infarto do miocárdio e úlceras duodenais.

Comuns

Confusão.

Informação obtida em estudos clínicos em pacientes com demência de Alzheimer tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico

As seguintes reações adversas foram relatadas em pacientes com demência associada à doença de Alzheimer tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico.

Tabela 6: Reações adversas (≥ 2% em todos os grupos de Rivastigmina adesivo transdérmico) do estudo clínico, duplo-cego, placebo controlado de 24 semanas conduzidos com Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada.

-	Grupo Rivastigmina adesivo transdérmico 10 (substância ativa) n (%)	Grupo Rivastigmina adesivo transdérmico 20 n (%)	Rivastigmina cápsula12 mg/dia n (%)	Placebo n (%)	Todos grupos de Rivastigmina adesivo transdérmico n (%)
Total de pacientes estudados	291	303	294	302	594
Total de pacientes com reações adversas	147 (50,5)	200 (66,0)	186 (63,3)	139 (46,0)	347 (58,4)
Náusea	21 (7,2)	64 (21,1)	68 (23,1)	15 (5,0)	85 (14,3)
Vômito	18 (6,2)	57 (18,8)	50 (17,0)	10 (3,3)	75 (12,6)
Diarreia	18 (6,2)	31 (10,2)	16 (5,4)	10 (3,3)	49 (8,2)
Perda de peso	8 (2,7)	23 (7,6)	16 (5,4)	4 (1,3)	31 (5,2)
Tontura	7 (2,4)	21 (6,9)	22 (7,5)	5 (1,7)	28 (4,7)
Diminuição do apetite	2 (0,7)	15 (5,0)	12 (4,1)	3 (1,0)	17 (2,9)
Dor de cabeça	10 (3,4)	13 (4,3)	18 (6,1)	5 (1,7)	23 (3,9)
Anorexia	7 (2,4)	12 (4,0)	14 (4,8)	3 (1,0)	19 (3,2)
Depressão	11 (3,8)	12 (4,0)	13 (4,4)	4 (1,3)	23 (3,9)
Insônia	4 (1,4)	12 (4,0)	6 (2,0)	6 (2,0)	16 (2,7)
Dor abdominal	7 (2,4)	11 (3,6)	4 (1,4)	2 (0,7)	18 (3,0)
Astenia	5 (1,7)	9 (3,0)	17 (5,8)	3 (1,0)	14 (2,4)
Ansiedade	9 (3,1)	8 (2,6)	5 (1,7)	4 (1,3)	17 (2,9)
Fadiga	5 (1,7)	7 (2,3)	2 (0,7)	4 (1,3)	12 (2,0)

Reações no local de aplicação (irritação da pele)

Em estudos clínicos controlados, duplo-cego, as reações no local de aplicação foram geralmente leves a moderadas em gravidade. A incidência de reações cutâneas no local de aplicação que levaram à interrupção foi observada em ≤ 2,3% dos pacientes que utilizaram Rivastigmina adesivo transdérmico. Esse número foi de 4,9% e de 8,4% na população chinesa e na população japonesa, respectivamente.

Casos de irritação da pele foram identificados separadamente por um investigador neutro, utilizando uma escala de irritação da pele. Quando observada, foi de gravidade muito leve ou leve e foi classificada como grave em ≤ 2,2% dos pacientes tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico,em um estudo controlado, duplo-cego e em ≤ 3,7% dos pacientes tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico em um estudo controlado duplo-cego em pacientes japoneses.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – Notivisa, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

A Rivastigmina é metabolizada principalmente pela hidrólise por esterases. Um metabolismo mínimo ocorre através da maioria das isoenzimas do citocromo P450.

Dessa forma, não são antecipadas interações farmacocinéticas com outros medicamentos metabolizados por essas enzimas.

Interações antecipadas, resultando em uso concomitante não recomendado

Metoclopramida

Considerando a possibilidade de um efeito extrapiramidal aditivo não é recomendado o uso concomitante de metoclopramida e Rivastigmina.

Medicamentos que agem no sistema colinérgico

Tendo em vista seus efeitos farmacodinâmicos, a Rivastigmina não deve ser administrada concomitantemente com outros medicamentos colinomiméticos devido ao possível efeito aditivo. A Rivastigmina também pode interferir com a atividade de medicamentos anticolinérgicos (por exemplo, a oxibutinina, tolterodina).

Relaxantes musculares do tipo succinilcolina

Como um inibidor de colinesterase, a Rivastigmina pode potencializar os efeitos de relaxantes musculares do tipo succinilcolina durante a anestesia.

Interações observadas a serem consideradas

Betabloqueadores

Efeitos aditivos que levam à bradicardia (o que pode resultar em síncope) foram relatados com o uso combinado de vários betabloqueadores (incluindo atenolol) e Rivastigmina. Espera-se que os betabloqueadores cardioseletivos sejam associados ao maior risco, mas relatos também foram recebidos em pacientes com outros betabloqueadores.

Interação com nicotina

A análise farmacocinética da população mostrou que o uso de nicotina aumenta o clearance (depuração) oral de Rivastigmina em 23% em pacientes com demência de Alzheimer (n = 75 fumantes e 549 não- fumantes), após doses orais de até 12 mg/dia de cápsulas de Rivastigmina.

Interações com medicamentos geralmente usados concomitantemente

Não foram observadas interações farmacocinéticas entre Rivastigmina por via oral e digoxina, varfarina, diazepam ou fluoxetina em estudos com voluntários sadios. O aumento no tempo de protrombina onduzido pela varfarina não é afetado pela administração de Rivastigmina. Não foram observados efeitos desfavoráveis na condução cardíaca após a administração concomitante de digoxina e Rivastigmina.

A administração concomitante de Rivastigmina com medicamentos prescritos comumente, tais como antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, anti-hipertensivos de ação central, bloqueadores de canal de cálcio, medicamentos inotrópicos, antianginosos, anti-inflamatórios não-esteroidais, estrógenos, analgésicos, benzodiazepínicos e antihistamínicos, não foi associada às alterações na cinética de Rivastigmina nem ao aumento do risco de efeitos desfavoráveis clinicamente relevantes.

Exclusivo Adesivo Transdérmico

Estudos específicos com Rivastigmina adesivo transdérmico (substância ativa) não foram realizados.

Resultados de Eficácia

---

Cápsulas

Estudos clínicos na demência de Alzheimer

A eficácia do Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico no tratamento da doença de Alzheimer foi demonstrada por estudos placebo-controlados. Os pacientes envolvidos tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. Os resultados de dois estudos pivotais multicêntricos de 26 semanas de duração comparando a administração de 1 - 4 mg/dia e 6 - 12 mg/dia com placebo, assim como a análise conjunta dos estudos de Fase III, estabeleceram que o Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico produz uma melhora significativa nos principais domínios cognitivos de desempenho global e de atividades diárias e na gravidade da doença.

Tanto a faixa de dosagem baixa quanto a alta apresentaram benefícios para a cognição, desempenho global e gravidade da doença; além disso, a faixa de dose mais alta produziu uma melhora nas atividades diárias.^1,2,3

As seguintes variáveis prognósticas foram utilizadas nesses estudos

Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - Subescala Cognitiva (ADAS-Cog)

Um sistema de testes baseados no desempenho que mede áreas cognitivas relevantes em pacientes com doença de Alzheimer, tais como atenção, aprendizado, memória e linguagem.

Impressão de Mudança Baseada na Entrevista Clínica (CIBIC-Plus)

Avaliação clínica da alteração global do paciente nos domínios cognitivos, de comportamento e desempenho, incorporando opiniões separadas do paciente e do cuidador.

Escala de Deterioração Progressiva (PDS)

Avaliação realizada pelo cuidador da habilidade do paciente em realizar atividades diárias, tais como asseio pessoal, alimentação, ajuda nos afazeres domésticos e fazer compras.

Os resultados dos estudos indicam que o início da eficácia ocorre geralmente na 12^a semana e é mantida até o final de 6 meses de tratamento.^1,2,3

Pacientes tratados com 6 - 12mg apresentaram melhora da cognição, nas atividades diárias e no desempenho global, enquanto os pacientes que utilizaram placebo apresentaram uma deterioração dessas variáveis.

Os efeitos do Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico nessas variáveis (por exemplo, diferença de 5 pontos de ADAS-Cog em relação ao placebo na 26^a semana) indicam um atraso na velocidade de deterioração de pelo menos 6 meses.^1,2,3

Análises realizadas para detectar os subtestes e sintomas na ADAS-Cog e CIBIC-Plus, respectivamente, que melhoraram em pacientes tratados com Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico, indicam que todos os subtestes da ADAS-Cog (praxia ideatória, orientação, compreensão de instruções, teste de memorização de palavras, habilidade linguística e reconhecimento de palavras) melhoraram significativamente e todos os itens da avaliação CIBIC-Plus, com exceção da ansiedade, apresentaram melhora significativa na 26ª semana com doses de Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico de 6 - 12 mg.

Os itens que apresentaram melhora de no mínimo 15%, mais evidentes nos pacientes que completaram o tratamento com Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico em comparação aos pacientes com placebo, foram: memorização de palavras, desempenho, agitação, lacrimação ou choro, delírios, alucinações, atividades despropositadas e inapropriadas e ameaças físicas e/ou violência.^1,2,3 

Resultados similares foram observados com Hemitartarato de Rivastigmina (substância ativa) cápsula de 6 mg duas vezes ao dia em um estudo controlado em pacientes chineses com demência de Alzheimer leve a moderadamente grave.⁴ 

Estudos clínicos na demência associada à doença de Parkinson

A eficácia da Rivastigmina adesivo transdérmico na demência associada à doença de Parkinson foi demonstrada em um estudo núcleo placebo-controlado, duplo-cego, multicêntrico de 24 semanas na fase de extensão aberta. Os pacientes envolvidos neste estudo tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 24. A eficácia foi estabelecida pelo uso de duas escalas independentes, as quais foram avaliadas em intervalos regulares durante o período de tratamento de 6 meses, conforme relatado na Tabela 1: a ADAS-cog, uma medida de cognição e a medida global ADCS-CGIC (Impressão de Mudança Clínica Global – Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer). ^5,6,7

Tabela 1 - Demência associada à doença de Parkinson

-	ADAS-Cog		ADCS-CGIC
-	Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico	Placebo	Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico	Placebo
População ITT + RDO	(n = 329)	(n = 161)	(n = 329)	(n = 165)
Média da linha de base ± DP	23,8 ± 10,2	24,3 ± 10,5	n/a	n/a
Alteração na média por 24 semanas ± DP	2,1 ± 8,2	-0,7 ± 7,5	3,8 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Valor p	< 0,0011	-	0,0072	-
População ITT + LOCF	(n = 287)	(n = 154)	(n = 289)	(n = 158)
Média da linha de base ± DP	24,0 ± 10,3	24,5 ± 10,6	n/a	n/a
Alteração na média por 24 semanas ± DP	2,5 ± 8,4	-0,8 ± 7,5	3,7 ± 1,4	4,3 ± 1,5
Valor p	< 0,0011	-	< 0,0012	-

¹ANCOVA, com o tratamento e o país como fatores e a base ADAS-cog como uma covariante.
²Os dados da média mostram por conveniência, análises categóricas feitas utilizando o teste van Elteren.
ITT: intenção de tratamento; RDO: drop outs retrieved; LOCF: Last Observation Carried Forward.

Referências Bibliográficas

1. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel-group comparison of the efficacy and safety of SDZ ENA 713,1-4mg per day and SDZ ENA 713 6-12mg per day in Patients with probable mild to moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 352. 13 February 1997. [Doc 603-346]. Volume I.
2. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel group comparison of the efficacy and safety of 1-4mg/day SDZ ENA 713 and 6-12mg/day SDZ ENA 713 in patients with mild to moderate probable Alzheimer’s disease. Study No. B 303. 28 February 1997. [Doc 603-356]. Volume II.
3. A prospective, randomized, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, parallel group comparison of the efficacy and safety of SDZ ENA 713, 3mg, 6mg and 9 mg/day in patients with probable mild to moderate Alzheimer’s disease. Study No. B 351. 18 October 1996. [Doc 603-332]. Volume II.
4. Exelon (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Addition of new clinical data from Study D2344 (China), Study D1301 (Japan) and Study DUS44 extension – sections Clinical and ADR. Novartis. 6-May-2014.
5. Tekin S, Hsu C, Etropolski M, Clinical Study Report ENA713B2311, A 24-week Prospective, Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Efficacy, Tolerability, and Safety of 3-12 mg/day of Rivastigmina (Rivastigmine) Capsules in Patients with Parkinson’s Disease Dementia. Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 10 Nov 04.
6. Tekin S, Etropolski M, Lane R, et al, Clinical Overview of Rivastigmina in dementia associated with Parkinson’s disease. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 07 Jan 05.
7. Emre M, Rivastigmine for Dementia Associated with Parkinson’s Disease, N Engl J Med. 09 Dec 04.

Adesivo transdérmico

Estudos clínicos na doença de Alzheimer

A eficácia do Rivastigmina adesivo transdérmico (10 e 15) em pacientes com demência leve a moderadamente grave do tipo Alzheimer foi demonstrada em um estudo duplo-cego, placebo controlado de 24 semanas e na sua fase aberta de extensão e um estudo comparativo, duplo-cego, ativo de 48 semanas.

Demência leve a moderada de Alzheimer

Estudos controlados de 24 semanas

Os pacientes envolvidos em um estudo placebo controlado tiveram um MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10 - 20. A eficácia foi estabelecida através do uso de instrumentos independentes de avaliação e de domínio específico, os quais foram aplicados a intervalos regulares durante o período de 24 semanas de tratamento. Isso inclui o ADAS-Cog (uma medida de cognição baseada no desempenho), o ADCS-CGIC (uma avaliação global compreensiva do paciente pelo médico envolvendo os dados do cuidador) e o ADCS-ADL (uma avaliação medida pelo cuidador sobre as atividades do cotidiano incluindo higiene pessoal, alimentação, vestir-se, tarefas domésticas tais como compras, retenção da habilidade para se orientar no ambiente tão bem quanto o envolvimento em atividades relacionadas a finanças). Os resultados de 24 semanas para os três instrumentos de avaliação estão resumidos na Tabela 1.^1,2,3

Tabela 1: Resultados de 24 semanas para as três ferramentas de avaliação em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada

População ITT-LOCF	Rivastigmina adesivo transdérmico 10 n = 251	Rivastigmina adesivo transdérmico 20 n = 264	Rivastigmina cápsula 12 mg/dia n = 256	Placebo n = 282
ADAS-Cog Linha de base ± DP Alteração média na semana 24 ± DP Valor p vs placebo	(n = 248) 27,0 ± 10,3 -0,6 ± 6,4 0,005*1	(n = 262) 27,4 ± 9,7 -1,6 ± 6,5 < 0,001*1	(n = 253) 27,9 ± 9,4 -0,6 ± 6,2 0,003*1	(n = 281) 28,6 ± 9,9 1,0 ± 6,8
ADCS-CGIC Pontuação média ± DP Valor p vs placebo	(n = 248) 3,9 ± 1,20 0,010*2	(n = 260) 4,0 ± 1,27 0,054*2	(n = 253) 3,9 ± 1,25 0,009*2	(n = 278) 4,2 ± 1,26
ADCS-ADL Linha de base ± DP Alteração média na semana 24 ± DP Valor p vs placebo	(n = 247) 50,1 ± 16,3 -0,1 ± 9,1 0,013*1	(n = 263) 47,6 ± 15,7 0,0 ± 11,6 0,017*1	(n = 254) 49,3 ± 15,8 -0,5 ± 9,5 0,039*1	(n = 281) 49,2 ± 16,0 -2,3 ± 9,4

*p ≤ 0,05 vs placebo.
ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward.
¹Baseado em ANCOVA com o tratamento e o país como fatores e o valor de linha de base como uma covariante. As alterações negativas do ADAS-Cog indicam melhora. As alterações positivas do ADCS-ADL indicam melhora.
²Baseado no teste CMH (teste van Elteren) por país. As pontuações ADCS-CGIC < 4 indicam melhora.

Os resultados para respostas clinicamente relevantes do estudo de 24 semanas são apresentados na Tabela 2. Evoluções clinicamente relevantes foram definidas a priori como: melhora de pelo menos 4 pontos no ADAS-Cog, ausência de piora no ADCS-CGIC e ausência de piora no ADCS-ADL.^1,2

Tabela 2: Resultados para respostas clinicamente relevantes do estudo placebo controlado de 24 semanas em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada

-	Pacientes com respostas clinicamente significantes (%)
	Rivastigmina adesivo transdérmico 10	Rivastigmina adesivo transdérmico 20	Rivastigmina cápsula 12 mg/dia	Placebo
Melhora de pelo menos 4 pontos no ADAS-Cog com ausência de piora no ADCS-CGIC e no ADCS-ADL	17,4*	20,2**	19,0**	10,5

* p < 0,05, ** p < 0,01 vs placebo.

Resultados similares foram observados com Rivastigmina adesivo transdérmico 10 em estudos controlados realizados separadamente em pacientes chineses e japoneses, com demência de Alzheimer leve a moderadamente grave.

Estudo comparativo ativo controlado de 48 semanas⁴

Pacientes envolvidos no estudo comparativo ativo controlado, tinham uma linha de base inicial de pontuação MEEM (Mini Exame do Estado Mental) de 10-24. O estudo foi desenhado para comparar a eficácia do Rivastigmina adesivo transdérmico 15 vs o Rivastigmina adesivo transdérmico 10 durante uma fase de tratamento duplo-cego de 48 semanas em pacientes com demência por doença de Alzheimer, que demonstrou declínio funcional e cognitivo após as 24-48 iniciais do tratamento de fase aberta, enquanto manteve a dose de Rivastigmina adesivo transdérmico 10. O declínio funcional foi avaliado pelo investigador e o declínio cognitivo foi definido como uma diminuição na pontuação no MEEM > 2 pontos em relação à visita anterior ou um decréscimo ≥ 3 pontos da linha de base. A eficácia foi estabelecida pelo uso independente, ferramentas de domínio específico de avaliação que foram aplicadas em intervalos regulares durante o período de tratamento de 48 semanas. Estas incluem a ADAS-Cog (uma medida de desempenho baseada em cognição) e a ADCS-ADL instrumental (uma subescala das atividades ADCS-ADL de escala da vida diária que avalia as atividades instrumentais que são pensadas para envolver as mais complexas atividades cognitivas que representam clinicamente significativas atividades funcionais da vida diária, que incluem manutenção financeira, preparação de refeições, compras, capacidade de orientar-se ao ambiente, capacidade de serem deixados sozinhos, etc)⁴. Os resultados de 48 semanas para as duas ferramentas de avaliação estão resumidos na Tabela 3.

Tabela 3: Alteração média nas pontuações de ADAS-Cog e ADCS-IADL da linha de base duplo-cego ao longo do tempo em pacientes com demência por doença de Alzheimer leve a moderada

População visitada		Rivastigmina adesivo transdérmico 15 n = 265	Rivastigmina adesivo transdérmico 10 n = 271	Rivastigmina adesivo transdérmico 15 - Rivastigmina adesivo transdérmico 10
		Média	Média	DLSM	95% CI	Valor-p
ADAS-Cog	Linha de base	(n = 264)	(n = 268)	-	-	-
LOCF		34,4	34,9	-	-	-
Duplocego semana 24	Valor	35,4	37,1	-	-	-
	Variação	1,0	2,2	-1,3	(-2,5, -0,2)	0,027*
Duplocego semana 48	Valor	38,5	39,7	-	-	-
	Variação	4,1	4,9	-0.8	(-2,1, 0,5)	0,227
ADCS-IADL	Linha de base	(n = 265)	(n = 271)	-	-	-
LOCF		27,5	25,8	-	-	-
Semana 24	Valor	26,0	22,9	-	-	-
	Variação	-1,5	-2,8	1,7	(0,5, 2,9)	0,005*
Semana 48	Valor	23,1	19,6	-	-	-
	Variação	-4,4	-6,2	2,2	(0,8, 3,6)	0,002*

ANCOVA - análise de covariância, IC - intervalo de confiança, DB - duplo-cego.
DLSM - diferença nos valores mínimos, LOCF - última observação levada adiante.
Pontuações ADAS-Cog: A diferença negativa em DLSM indica uma maior melhoria com Rivastigmina adesivo transdérmico15 cm² em comparação com Rivastigmina adesivo transdérmico10 cm².
Pontuações ADCS-IADL: A diferença positiva na DLSM indica uma maior melhoria com Rivastigmina adesivo transdérmico 15 cm² em comparação com Rivastigmina adesivo transdérmico 10 cm² .
N é o número de pacientes com uma avaliação no início do estudo e a visita correspondente.
A DLSM, IC 95%, e valor de p são baseados em um modelo de ANCOVA ajustado para o país e de base.
* p < 0,05.

Demência associada à doença de Parkinson

A eficácia e segurança da Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson têm sido demonstradas com Rivastigmina (substância ativa) cápsulas, porém não foram conduzidos estudos com Rivastigmina adesivo transdérmico.

Dados farmacocinéticos modelados de um estudo conduzido com os adesivos transdérmicos de Rivastigmina adesivo transdérmico, em pacientes com a doença de Alzheimer, demonstrou que a exposição diária total (AUC) do Rivastigmina adesivo transdérmico 10 é aproximadamente equivalente à exposição obtida com a cápsula de 6 mg duas vezes ao dia. A dose de Rivastigmina cápsulas 6 mg duas vezes ao dia é a maior dose usada em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson. A dose média diária de manutenção com cápsulas que oferece eficácia superior comparada ao placebo em ADAS-Cog e ADCS-CGIC foi de 8,7 mg de Rivastigmina adesivo transdérmico. Esta evidência suporta o uso de Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes portadores de demência associada à doença de Parkinson.

Referências Bibliográficas

1. [Zechner S, Bernhard G] A 24-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo and active-controlled, parallelgroup evaluation of the efficacy, safety and tolerability of the once-daily Exelon^® patch formulation in patients with probable Alzheimer’s disease (MMSE 10-20), Novartis Pharma AG. Basel, Switzerland. 19 Jun 06.
2. [Tekin S, Nagel J, Quarg P] Clinical Overview in Alzheimer’s Disease and Dementia associated with Parkinson’s Disease patch. 08 Aug 06.
3. Exelon /Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Addition of new clinical data from Study D2344 (China), Study D1301 (Japan) and Study DUS44 extension – sections Clinical and ADR. Novartis. 6-May-2014.
4. Exelon/Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Exelon adesivo transdérmico 15 in patients with Alzheimer’s dementia. Novartis. 8-Nov-2011.
5. Exelon/Prometax (rivastigmine). 2.5 Clinical Overview. Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Exelon capsule and patch in dementia associated with Parkinson’s disease. Novartis Pharma AG, 31-Mar-2011.
6. [Kuhl DE, Minoshima S, Fessler JÁ et. al. (1996)] In vivo mapping of cholinergic terminals in normal aging, Alzheimer’s disease, and Parkinson’s disease. Ann Neurol;40:399-410.
7. [Perry EK, Curtis M, Dick DJ et. al. (1985)] Cholinergic correlates of cognitive impairment in Parkinson's disease: comparisons with Alzheimer's disease. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry;48:413-421.

Características Farmacológicas

---

Mecanismo de ação / Propriedade farmacodinâmica

Classe farmacoterapêutica: Inibidor seletivo da colinesterase cerebral.
Código ATC: N06DA03.

As alterações patológicas na demência, como na doença de Alzheimer, envolvem as vias neuronais colinérgicas que se projetam da base do cérebro anterior até o córtex cerebral e o hipocampo. Essas vias são conhecidas por estarem envolvidas na atenção, no aprendizado e na memória e em outros processos cognitivos. Acredita-se que a Rivastigmina adesivo transdérmico, um inibidor seletivo da acetil e butirilcolinesterase cerebral do tipo carbamato, facilita a neurotransmissão colinérgica pela diminuição da degradação da acetilcolina liberada por neurônios colinérgicos funcionalmente intactos. Dados de estudos com animais indicam que a Rivastigmina adesivo transdérmico aumenta seletivamente a disponibilidade de acetilcolina no córtex e no hipocampo. Dessa forma, o Hemitartarato de Rivastigmina adesivo transdérmico pode apresentar um benefício nos déficits cognitivos mediados pelo sistema colinérgico, associados à doença de Alzheimer e à doença de Parkinson. Além disso, existem evidências de que a inibição da colinesterase poderia diminuir a formação de fragmentos da proteína amiloidogênica precursora de betaamiloide (APP) e, dessa forma, das placas amiloides, que são uma das principais características patológicas da doença de Alzheimer.

A Rivastigmina adesivo transdérmico interage com suas enzimas-alvos pela formação de uma ligação covalente complexa que inativa temporariamente as enzimas. Em homens jovens e saudáveis, uma dose oral de 3,0mg diminui a atividade da acetilcolinesterase (AChE) no líquido cefalorraquidiano em aproximadamente 40% dentro das primeiras 1,5 horas após a administração. A atividade da enzima retorna aos níveis basais cerca de 9 horas após ter sido atingido o efeito inibitório máximo. A atividade da butirilcolinesterase (BuChE) no líquido cefalorraquidiano foi transitoriamente inibida e não foi muito diferente do valor basal após 3,6 horas em voluntários jovens e saudáveis.

Em pacientes com a doença de Alzheimer, a inibição da acetilcolinesterase no líquido cefalorraquidiano pela Rivastigmina adesivo transdérmico se mostrou dosedependente até 6mg administrados duas vezes ao dia, a maior dose testada. A inibição da atividade da BuChE no líquido cefalorraquidiano de pacientes com a doença de Alzheimer pela Rivastigmina adesivo transdérmico, foi similar àquela da AChE, com uma mudança, em relação ao valor basal de mais de 60% após a administração de 6mg duas vezes ao dia. O efeito da Rivastigmina adesivo transdérmico na atividade da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano foi mantido após 12 meses de administração, o mais longo período estudado. Foram encontradas correlações estatisticamente significantes entre o grau de inibição pela Rivastigmina adesivo transdérmico da AChE e BuChE no líquido cefalorraquidiano e alterações em uma medida composta do desempenho cognitivo em pacientes com doença de Alzheimer; entretanto, somente a inibição da BuChE no líquido cefalorraquidiano se correlacionou significativa e consistentemente com melhoras nos subtestes relacionados com a velocidade, atenção e memória.

Propriedade farmacocinética

Cápsula

Absorção

A Rivastigmina adesivo transdérmico é absorvida rápida e completamente. Concentrações plasmáticas máximas são atingidas em aproximadamente 1 hora. Como consequência da interação do fármaco com a enzima-alvo, o aumento da disponibilidade é cerca de 1,5 vezes maior do que a esperada pelo aumento da dose. A biodisponibilidade absoluta após uma dose de 3mg é de cerca de 36%. A administração de cápsulas de Rivastigmina adesivo transdérmico com alimentos retarda a absorção (t_máx) em 90 min, e diminui a C_máx e aumenta a AUC em aproximadamente 30%. Já a administração da solução oral de Rivastigmina adesivo transdérmico com alimentos retarda a absorção (t_máx) em 74 min, diminui a C_máx em 43% e aumenta a AUC em aproximadamente 9%.

Distribuição

A Rivastigmina adesivo transdérmico apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). A Rivastigmina adesivo transdérmico distribuise igualmente entre o sangue e o plasma com coeficiente de partição sangue-plasma de 0,9 nas concentrações compreendidas entre 1 e 400 ng/mL. Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica atingindo concentrações máximas em 1 a 4 horas e com uma taxa AUC fluido cerebrospinal-plasma de 40%. A Rivastigmina adesivo transdérmico tem um volume de distribuição após administração i.v. variando de 1,8 - 2,7 L/kg.

Metabolismo

A Rivastigmina adesivo transdérmico é rápida e extensivamente metabolizada (meia-vida plasmática de aproximadamente 1 hora), principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase ao metabólito descarbamilado. In vitro, esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase (< 10%). Com base em estudos in vitro, não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas com fármacos metabolizados pelas seguintes isoenzimas do citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base na evidência de estudos com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da Rivastigmina adesivo transdérmico. Consistente com essas observações está no fato de que não foram observadas quaisquer interações medicamentosas relacionadas ao citocromo P450 em seres humanos.

Excreção

A Rivastigmina adesivo transdérmico inalterada não é encontrada na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de eliminação.

Após a administração de ¹⁴C-Rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (>90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes. Não há acúmulo de Rivastigmina adesivo transdérmico nem do metabólito descarbamilado em pacientes com doença de Alzheimer.

Adesivo transdérmico

A absorção de Rivastigmina adesivo transdérmico é lenta. Após a primeira dose, concentrações detectáveis no plasma são observadas após um intervalo de tempo de 0,5 – 1 hora. As concentrações, então, aumentam lentamente e tipicamente, após 8 horas, atingem níveis próximos ao máximo, apesar dos valores máximos (C_máx) serem com frequência atingidos mais tarde (10 – 16 horas). Após o pico, as concentrações no plasma diminuem lentamente pelo tempo restante do período de aplicação de 24 horas. Com a dose múltipla (tal como no estado de equilíbrio), após o adesivo anterior ter sido trocado pelo novo, as concentrações plasmáticas no início decrescem lentamente por aproximadamente 40 minutos em média, até a absorção da nova aplicação tornar-se mais rápida que a eliminação, e os níveis plasmáticos começarem a aumentar novamente e alcançar um novo pico em aproximadamente 8 horas. No estado de equilíbrio, níveis de depressão são aproximadamente 50% dos níveis de pico, ao contrário da dose oral, cujas concentrações caem para virtualmente zero entre as doses (vide as Figuras a seguir). Estes tempos das concentrações plasmáticas são observados com todas as concentrações (tamanhos) dos adesivos investigados, desde o Rivastigmina adesivo transdérmico 5 ao Rivastigmina adesivo transdérmico 20. Embora menos pronunciada que a formulação oral, a exposição à Rivastigmina adesivo transdérmico (C_máx e AUC) aumentou proporcionalmente com o aumento de doses do adesivo. O aumento na AUC de Rivastigmina adesivo transdérmico em relação à menor dose de Rivastigmina adesivo transdérmico 5 foi de 2,6; 4,9 e 7,8 vezes, para Rivastigmina adesivo transdérmico de 10, 15 e 20, respectivamente. O índice de flutuação (IF), isto é, uma medida da diferença relativa entre concentrações de pico e de depressão [(C_máx – C_mín)/Cavg], estava na faixa de 0,57 a 0,77 para o adesivo, demonstrando assim uma flutuação muito menor entre as concentrações de pico e de depressão do que a formulação oral (IF = 3,96 a 6,24). Conforme determinado pela modelagem compartimental, o Rivastigmina adesivo transdérmico 20 exibiu exposição (AUC24h) em um paciente típico equivalente àquela que seria proporcionada por uma dose oral de cerca de 9 a 10 mg duas vezes ao dia (isto é, 18 a 20 mg/dia), enquanto que o Rivastigmina adesivo transdérmico 10 exibiu uma exposição equivalente àquela proporcionada por uma dose oral de cerca de 6 mg duas vezes ao dia (isto é, 12 mg/dia).

Figura 1: Concentrações plasmáticas de Rivastigmina adesivo transdérmico seguidas de 24 horas de aplicação do adesivo transdérmico

Figura 2: Concentrações plasmáticas de Rivastigmina (substância ativa) cápsulas, via oral, duas vezes ao dia

Em um estudo de dose simples que compara diretamente os adesivos com a forma oral, a variabilidade interindivíduos nos parâmetros farmacocinéticos da Rivastigmina adesivo transdérmico (ajustada para a dose/kg de peso corpóreo) foi de 43% (C_máx) e 49% (AUC_0-24h) após o adesivo, versus 74% e 103%, respectivamente, após a cápsula oral. Similarmente, a variabilidade interindivíduos nos parâmetros farmacocinéticos de Rivastigmina adesivo transdérmico foi menor após o adesivo do que após a cápsula oral no estudo em estado de equilíbrio em pacientes portadores da doença de Alzheimer que receberam doses repetidas. A variabilidade interpacientes foi no máximo 45% (C_máx) e 43% (AUC_0-24h) após o adesivo, enquanto que para a forma oral foi de 71% e 73%, respectivamente.

A relação entre a exposição do medicamento no estado de equilíbrio (Rivastigmina adesivo transdérmico e metabólito NAP226-90) e o peso corporal foi observada nos pacientes com a doença de Alzheimer. Em comparação aos pacientes com peso corporal de 65 kg, as concentrações da Rivastigmina adesivo transdérmico no estado de equilíbrio em pacientes com peso corporal de 35 kg seria aproximadamente o dobro, enquanto que para os pacientes com peso corporal de 100 kg, as concentrações seriam aproximadamente a metade. O efeito do peso corporal na exposição ao medicamento sugere especial atenção durante o aumento na titulação em pacientes com peso corporal muito baixo.

A Rivastigmina adesivo transdérmico foi bem liberada do sistema transdérmico durante as 24 horas de aplicação com aproximadamente 50% da dose do medicamento liberada.

A área sob a curva (AUC_∞) da Rivastigmina adesivo transdérmico (e metabólito NAP226-90) foi maior quando o adesivo foi aplicado na parte superior das costas, no peito ou no braço. Se nenhuma destas partes estiver disponível, pode-se aplicar no abdômen ou coxa, no entanto, o profissional deve ter em mente que a exposição plasmática de Rivastigmina adesivo transdérmico associada a estas partes são aproximadamente 20 - 30% mais baixa.

Não há acúmulo relevante de Rivastigmina adesivo transdérmico ou metabólito NAP226-90 no plasma em pacientes com a doença de Alzheimer, exceto no tratamento com adesivo, no qual os níveis plasmáticos no segundo dia foram maiores do que no primeiro.

O perfil farmacocinético dos adesivos transdérmicos de Rivastigmina adesivo transdérmico foi comparável em pacientes com doença de Alzheimer e em pacientes com demência associada à doença de Parkinson.

Distribuição

A Rivastigmina adesivo transdérmico apresenta uma fraca ligação às proteínas plasmáticas (aproximadamente 40%). Ela atravessa facilmente a barreira hematoencefálica e apresenta um volume aparente de distribuição na faixa de 1,8 - 2,7 L/kg.

Metabolismo

A Rivastigmina adesivo transdérmico é rápida e extensivamente metabolizada com uma meia-vida de eliminação aparente no plasma de aproximadamente 3,4 horas após remoção do sistema transdérmico. A eliminação foi limitada pela absorção (cinética flip-flop), que explica o t_1/2 mais longo após administração transdérmica (3,4 h) versus oral ou i.v. (1,4 a 1,7 h). O metabolismo é principalmente via hidrólise mediada pela colinesterase para o metabólito descarbamilado. In vitro, esse metabólito apresenta uma inibição mínima da acetilcolinesterase (< 10%). Com base em estudos in vitro, não são esperadas interações medicamentosas farmacocinéticas com fármacos metabolizados pelas seguintes isoenzimas do citocromo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Com base em evidência de estudos com animais, as isoenzimas principais do citocromo P450 estão minimamente envolvidas no metabolismo da Rivastigmina adesivo transdérmico. A depuração plasmática total de Rivastigmina adesivo transdérmico foi de aproximadamente 130 litros/h após 0,2 mg de dose intravenosa e diminuiu para 70 litros/h após 2,7 mg de dose intravenosa, a qual é consistente com a farmacocinética não linear e proporcional da Rivastigmina adesivo transdérmico causada pela saturação da sua eliminação.

A taxa de AUC_∞ do metabólito ao precursor foi em torno de 0,7 após aplicação transdérmica versus 3,5 após administração oral, indicando que muito menos metabolismo ocorreu após o tratamento transdérmico. Menos NAP226- 90 é formado após a aplicação do adesivo, presumivelmente por causa da ausência do metabolismo pré-sistêmico (passagem hepática inicial).

Eliminação

A Rivastigmina adesivo transdérmico inalterada é encontrada em pequenas quantidades na urina; a excreção renal dos metabólitos é a principal via de eliminação. Após a administração de ¹⁴C-Rivastigmina, a eliminação renal foi rápida e essencialmente completa (> 90%) em 24 horas. Menos de 1% da dose administrada é excretada nas fezes.

População especial

Cápsula

Pacientes idosos

Em um estudo para avaliar o efeito da idade sobre a farmacocinética de 1 e 2,5mg de Rivastigmina adesivo transdérmico oral, as concentrações plasmáticas de Rivastigmina adesivo transdérmico tenderam a ser maiores em idosos (n=24, idade 61-71 anos) em comparação com indivíduos mais novos (n=24, idade entre 19-40 anos) após a dose de 1mg. Essa diferença foi mais pronunciada com a dose mais elevada (2,5mg) em que as concentrações plasmáticas de Rivastigmina adesivo transdérmico foram 30% maiores nos idosos do que em indivíduos jovens. Os níveis plasmáticos do metabólito descarbamilado fenólico não foram significativamente afetados pela idade. Estudos em pacientes com Alzheimer com idade entre 50 e 92 anos, no entanto, não demonstraram alterações na biodisponibilidade da Rivastigmina adesivo transdérmico em função da idade.

Insuficiência renal

Os níveis plasmáticos da Rivastigmina adesivo transdérmico foram relatados não diferentes significativamente entre os pacientes com insuficiência renal grave (n = 10, taxa de filtração glomerular (TFG) < 10 mL/min) e os indivíduos controles (n = 10, TFG ≥ 60 mL/min) que receberam uma dose única oral de 3mg. O clearance (depuração) da Rivastigmina adesivo transdérmico foi de 4,8 L/min e 6,9 L/min em pacientes e indivíduos sadios, respectivamente. No entanto, em pacientes com insuficiência renal moderada (n = 8, GFR = 10 - 50 mL/min), as concentrações plasmáticas máximas da Rivastigmina adesivo transdérmico foram aumentadas em praticamente 2,5 vezes e os níveis plasmáticos totais (AUC) do metabólito descarbamilado fenólico foram aumentados em aproximadamente 50%. O clearance (depuração) da Rivastigmina adesivo transdérmico foi 1,7 L/min. A razão para esta discrepância entre os pacientes com insuficiência renal grave e moderada não está clara.

Insuficiência hepática

Após a administração oral, a C_máx da Rivastigmina adesivo transdérmico foi aproximadamente 60% superior e a AUC mais do que duas vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática leve a moderada em comparação com indivíduos sadios. Após uma dose única de 3mg ou múltiplas doses de 6mg duas vezes ao dia, o clearance (depuração) médio oral da Rivastigmina adesivo transdérmico foi aproximadamente 60-65% mais baixo em pacientes com insuficiência hepática leve (n = 7, classificação Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9) (n = 10,comprovada por biópsia) do que em indivíduos sadios (n = 10). Estas alterações farmacocinéticas não teve efeito sobre a incidência ou severidade dos efeitos adversos.

adesivo transdérmico

Pacientes idosos

A idade não tem impacto na exposição à Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes portadores da doença de Alzheimer tratados com Rivastigmina adesivo transdérmico.

Pacientes com disfunção hepática

Nenhum estudo foi conduzido com o Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes com disfunção hepática. Após administração oral, a C_máx de Rivastigmina adesivo transdérmico foi de aproximadamente 60% maior e a AUC de Rivastigmina adesivo transdérmico foi mais que duas vezes maiores em pacientes com disfunção hepática leve à moderada do que em pacientes saudáveis. Após uma única dose oral de 3 mg ou doses múltiplas orais de 6 mg duas vezes ao dia, o clearance (depuração) oral médio da Rivastigmina adesivo transdérmico foi de aproximadamente 60-65% mais baixo em pacientes (n = 10, biópsia comprovada) com insuficiência hepática leve (n = 7, Child-Pugh 5-6) e moderada (n = 3, Child-Pugh 7-9) do que em indivíduos saudáveis (n = 10). Estas alterações farmacocinéticas não tiveram efeito sobre a incidência ou gravidade das reações adversas.

Pacientes com disfunção renal

Nenhum estudo foi conduzido com Rivastigmina adesivo transdérmico em pacientes com disfunção renal. Com base na análise da população, o clearance (depuração) da creatinina não apresentou qualquer efeito claro sobre as concentrações da Rivastigmina adesivo transdérmico ou de seu metabólito no estado de equilíbrio. Não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade aguda

Os valores de DL₅₀ oral estimados em camundongos foram de 5,6mg/kg (machos) e de 13,8mg/kg (fêmeas). Os valores de DL₅₀ oral estimados em ratos foram de 8,1mg/kg (machos) e de 13,8mg/kg (fêmeas).

Mutagenicidade

A Rivastigmina adesivo transdérmico não se apresentou mutagênica em testes in vitro de mutação genética e dano de DNA primário. Em testes de alterações cromossômicas in vitro, um pequeno aumento no número de células portadoras de aberrações cromossômicas ocorreu com concentrações muito elevadas. Entretanto, como não há evidência de atividade clastogênica nos testes in vivo de aberração cromossômica mais relevante, é mais provável que os resultados in vitro tenham configurado observações falso-positivas. Além disso, o metabólito principal NAP226-90 não induziu aberrações cromossômicas estruturais em um estudo in vitro, indicando que o composto não tem potencial genotóxico.

Carcinogenicidade

Nenhuma evidência de carcinogenicidade foi encontrada em estudos por via oral e tópica em camundongos e em estudo por via oral em ratos com a dose máxima tolerada. A exposição à Rivastigmina adesivo transdérmico e seu principal metabólito foi aproximadamente equivalente à exposição humana com maiores doses de cápsulas de Rivastigmina adesivo transdérmico e patches.

Toxicidade reprodutiva

Estudos por via oral em ratas e coelhas prenhas com níveis de dose de até 2,3 mg/kg/dia não demonstraram indicações de potencial teratogênico relacionados à Rivastigmina adesivo transdérmico. Da mesma forma, não foi demonstrada evidência de efeitos adversos da Rivastigmina adesivo transdérmico na fertilidade, função reprodutiva ou crescimento no útero ou pós-natal em ratos e desenvolvimento em ratos que receberam níveis de dose de até 1,1 mg/kg/dia.

Exclusivo Cápsula

Toxicidade de dose múltipla

Estudos em ratos, camundongos, cães, mini porcos e macacos (doses máximas de 3,8; 6,3; 2,5; 6,0 e 6,3mg/kg/dia, respectivamente) mostraram evidência de estimulação colinérgica do sistema nervoso central e periférico. A tolerabilidade in vivo à Rivastigmina adesivo transdérmico se mostrou variável entre as espécies, sendo o cão a espécie mais sensível. Não foi observada toxicidade no órgão-alvo nem alterações de patologia clínica em nenhuma das espécies, embora efeitos gastrintestinais tenham sido proeminentes em cães.

Tolerância local

Uma potencial irritação leve da Rivastigmina adesivo transdérmico nos olhos/mucosa foi identificada em um estudo em coelhos.

Exclusivo Adesivo Transdérmico

Toxicidade de dose múltipla

Estudos de toxicidade de dose múltipla oral e tópica em camundongos, ratos, coelhos, cães e porcos mostraram apenas efeitos associados com uma exagerada ação farmacológica. Não foi observada toxicidade em órgão-alvo. Dose oral e tópica em estudos com animais foi limitada devido à sensibilidade dos modelos animais utilizados.

Tolerância local

Os adesivos de Rivastigmina adesivo transdérmico não foram fototóxicos e considerados como sendo não sensibilizador. Em alguns outros estudos de toxicidade dérmica, um leve efeito de irritação na pele dos animais de laboratório, incluindo controles, foi observado. Isso pode indicar um potencial do Rivastigmina adesivo transdérmico em induzir leve eritema nos pacientes. Uma potencial irritação leve da Rivastigmina adesivo transdérmico nos olhos/mucosa foi identificada em um estudo em coelhos.

Toxicidade reprodutiva

Estudos específicos com sistemas transdérmicos em animais prenhas não foram conduzidos.