Bula do Dalinvi SC

Dalinvi^® SC é indicado:

• Em combinação com bortezomibe, talidomida e dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticados, elegíveis a transplante autólogo de células-tronco.
• Em combinação com lenalidomida e dexametasona ou bortezomibe, melfalana e prednisona em pacientes com mieloma múltiplo recém-diagnosticados não elegíveis a transplante autólogo de células-tronco.
• Em combinação com lenalidomida e dexametasona ou pomalidomida e dexametasona ou bortezomibe e dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapia prévia.
• Em combinação com carfilzomibe e dexametasona, para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam de uma a três linhas de terapia prévia.
• Em monoterapia, em pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos três linhas de terapias prévias, incluindo um inibidor de proteassoma (IP) e um agente imunomodulador ou que são refratários a um IP e um agente imunomodulador.
• Para o tratamento de pacientes com amiloidose de cadeia leve (AL).

Dalinvi^® SC contém uma substância ativa denominada daratumumabe, que pertence a um grupo de medicamentos denominados “anticorpos monoclonais”. Uma das maneiras pela qual os anticorpos monoclonais agem é através da ligação a células sanguíneas anormais específicas em seu organismo, de forma que elas possam ser destruídas por seu sistema de defesa.

Este medicamento não deve ser usado por pessoas que tiverem história de alergia severa a daratumumabe, hialuronidase humana recombinante ou qualquer componente da formulação.

Dalinvi^® SC solução injetável será administrado por um médico ou enfermeiro como uma injeção sob a pele (injeção subcutânea) por aproximadamente 3 a 5 minutos. É administrado na área do estômago (abdome), não deve ser administrado em outros locais do corpo e também não deve ser administrado nas áreas do abdome em que a pele está vermelha, machucada, sensível, dura ou onde há cicatrizes. Se sentir dor durante a injeção, o médico ou o enfermeiro pode interromper a injeção e administrar o restante da injeção em outra área do abdome.

Pacientes que atualmente estão recebendo a formulação intravenosa de daratumumabe, podem mudar para a injeção subcutânea de Dalinvi^® SC, iniciando na próxima dose programada.

Quanto e quando é administrado

A dose de Dalinvi^® SC é de 1.800 mg. O seu médico determinará o horário que Dalinvi^® SC deverá ser administrado.

Dalinvi^® SC pode ser administrado isoladamente ou combinado com outros medicamentos utilizados no tratamento do mieloma múltiplo ou amiloidose AL.

A administração de Dalinvi^® SC pode variar de acordo com a combinação de drogas utilizada e normalmente segue o seguinte cronograma:

• Uma vez por semana durante as primeiras 8 semanas.
• Seguido por uma vez a cada 2 semanas durante 16 semanas.
• Seguido por uma vez a cada 4 semanas, até a progressão de doença ou toxicidade inaceitável.

Quando Dalinvi^® SC é administrado juntamente com outros medicamentos, o seu médico deve seguir o tempo entre as doses recomendadas em cada combinação, bem como a quantidade de doses que você irá receber.

Medicamentos administrados durante o tratamento com Dalinvi^® SC

Você pode receber medicamentos para diminuir a chance de reativação do vírus herpes zoster.

Antes de cada injeção de Dalinvi^® SC, você receberá medicamentos que ajudam a diminuir a chance de reações relacionadas à infusão.

Estes podem incluir:

• Medicamentos para uma reação alérgica (anti-histamínicos).
• Medicamentos para inflamação (corticosteroides).
• Medicamentos para febre (como paracetamol/acetaminofeno).

Após cada injeção de Dalinvi^® SC, você receberá medicamentos (como corticosteroides) para diminuir a chance de reações relacionadas à infusão.

Pessoas com problemas respiratórios

Se você tiver algum problema respiratório, como asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), você receberá medicamentos para inalar que auxiliam o seu problema respiratório:

• Medicamentos que ajudam as vias aéreas do pulmão a se manterem abertas (broncodilatadores), medicamentos que diminuem o edema e a irritação no seu pulmão (corticosteroides).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Siga corretamente o modo de usar. Em caso de dúvidas sobre este medicamento, procure orientação do farmacêutico. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação de seu médico ou cirurgião-dentista.

É muito importante que você receba todas as doses de Dalinvi^® SC como programado. Se você esquecer da consulta para receber alguma aplicação de Dalinvi^® SC, marque outra consulta o quanto antes.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Fale com o seu médico ou enfermeira antes de usar Dalinvi^® SC.

Reações relacionadas à infusão

Dalinvi^® SC é administrado como uma injeção subcutânea usando uma pequena agulha para injetar o medicamento sob a pele. Antes e após cada injeção, você receberá medicamentos que ajudam a diminuir a chance de reações relacionadas à infusão.

É possível que essas reações ocorram durante a primeira injeção e a maioria das reações ocorre no dia da injeção. Se você teve uma reação relacionada à infusão uma vez, é menos provável que isso aconteça novamente. No entanto, reações tardias podem ocorrer até 3-4 dias após a injeção. O seu médico pode decidir não usar Dalinvi^® SC se você tiver uma reação grave após a injeção.

Em alguns casos, você pode ter uma reação alérgica grave que pode incluir face, lábios, boca, língua ou garganta inchada, dificuldade em engolir ou respirar ou uma erupção cutânea com comichão (urticária).

Informe imediatamente o seu médico ou enfermeiro se tiver alguma das reações relacionadas à infusão listadas na parte superior da seção “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Dalinvi SC?”.

Se você apresentar reações relacionadas à infusão, pode precisar de outros medicamentos para tratar seus sintomas ou pode ser necessário interromper as injeções. Quando essas reações desaparecem ou melhoram, a injeção pode ser iniciada novamente.

Transfusões de sangue

Se você precisar receber transfusões de sangue, você fará um exame de sangue para determinar se seu sangue é compatível com o doador. Dalinvi^® SC pode afetar os resultados deste exame de sangue. Informe para a pessoa que é responsável pela transfusão de sangue que você está recebendo Dalinvi^® SC.

Hemólise (destruição de glóbulos vermelhos)

Existe um risco baixo de hemólise. O monitoramento contínuo desse sinal de segurança está sendo realizado em estudos clínicos e dados de segurança pós-comercialização.

Diminuição na contagem de neutrófilos e plaquetas

Dalinvi^® SC pode diminuir a contagem de glóbulos brancos, o que ajuda a combater infecções, e plaquetas, que ajudam a coagular o sangue. Seu médico deve ser informado caso você apresente febre ou sinais de hematomas ou hemorragias, pois pode ser um sinal da diminuição de neutrófilos e plaquetas.

Hepatite B

Informe o seu médico se alguma vez você teve ou se agora tem a possibilidade de ter uma infecção por hepatite B. Isso ocorre porque o Dalinvi^® SC pode causar a reativação do vírus da hepatite B . O seu médico deve verificar os sinais desta infecção antes, durante e por algum tempo após o tratamento com Dalinvi^® SC. Informe imediatamente o seu médico se tiver uma piora do cansaço ou se sua pele ou a parte branca dos seus olhos ficar amarelada.

Crianças e pessoas jovens

Dalinvi^® SC não deve ser administrado em crianças ou jovens com menos de 18 anos de idade, pois não se sabe qual será o seu efeito nessa população.

Gravidez

Antes de receber Dalinvi^® SC informe ao médico ou à enfermeira se você está grávida, suspeita que possa estar grávida ou estiver planejando ficar grávida.

Se você engravidar durante o tratamento com Dalinvi^® SC, informe ao médico ou à enfermeira imediatamente. Você e seu médico decidirão se o benefício de receber o medicamento é maior que o risco para o seu bebê. Este produto pode causar redução das células progenitoras fetais e diminuição da densidade óssea. Adie a administração de vacinas vivas a recém-nascidos e bebês expostos ao daratumumabe no útero até que uma avaliação hematológica seja concluída.

A combinação de Dalinvi^® SC com lenalidomida, talidomida ou pomalidomida é contraindicada em mulheres grávidas, uma vez que lenalidomida, talidomida e pomalidomida podem causar problemas na má formação fetal e inclusive a morte. Consulte as informações da bula da lenalidomida, talidomida ou pomalidomida sobre o seu uso durante a gravidez.

Prevenção da gravidez

As mulheres que estão em tratamento com Dalinvi^® SC devem usar métodos efetivos para evitar a gravidez durante o tratamento e por 3 meses após o fim do tratamento.

Amamentação

Você e seu médico decidirão se o benefício de receber o medicamento é maior que o risco para o seu bebê, pois o medicamento pode passar para o leite da mãe e não é conhecido o efeito no bebê.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Você pode se sentir cansado após o uso de Dalinvi^® SC, o que pode afetar a sua habilidade de dirigir ou operar máquinas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Medicamentos imunossupressores podem ativar focos primários de tuberculose. Os médicos que acompanham pacientes sob imunossupressão devem estar alertas quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando, assim, todos os cuidados para o diagnóstico precoce e tratamento.

Como todos os medicamentos, Dalinvi^® SC pode causar efeitos colaterais embora não em todas as pessoas.

Reações relacionadas à infusão

• Informe imediatamente o seu médico ou enfermeiro se tiver algum dos seguintes sinais de uma reação relacionada à infusão até 3-4 dias após a injeção. Você pode precisar de outros medicamentos ou a injeção pode precisar ser interrompida.

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Calafrios; dor de garganta; tosse; enjoo (náusea); vômito; coceira; coriza ou nariz entupido; falta de ar ou outros problemas respiratórios.

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Desconforto no peito; tonturas ou vertigens (hipotensão); coceira e chiado no peito.

Reação Rara (ocorre em até 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Reação alérgica grave que pode incluir rosto, lábios, boca, língua ou garganta inchados, dificuldade em engolir ou respirar ou erupção cutânea com coceira; dor nos olhos; visão turva (visão embaçada).

Se você tiver alguma das reações relacionadas à infusão acima, informe seu médico ou enfermeiro imediatamente.

Reações no local da injeção

• Reações cutâneas no local da injeção ou nas proximidades, podem ocorrer com Dalinvi^® SC. Essas reações são comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento). Sintomas no local da injeção podem incluir: vermelhidão da pele, coceira, inchaço, dor, hematoma, erupção cutânea, sangramento.

Outras Reações Adversas

Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Febre.
• Cansaço.
• Diarreia.
• Prisão de ventre.
• Diminuição do apetite.
• Insônia.
• Dor de cabeça.
• Lesão no nervo que pode causar formigamento, dormência ou dor.
• Espasmos musculares.
• Dor nas articulações.
• Erupção cutânea.
• Mãos, tornozelos ou pés inchado.
• Fraqueza.
• Dor nas costas.
• Infecção pulmonar (pneumonia).
• Bronquite.
• Infecções das vias aéreas - como nariz, seios nasais ou garganta.
• Baixo número de glóbulos vermelhos que transportam oxigênio no sangue (anemia).
• Baixo número de glóbulos brancos que ajudam a combater infecções (neutropenia, linfopenia, leucopenia).
• Baixo número de plaquetas que ajuda a coagular o sangue (trombocitopenia).

Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Batimento cardíaco irregular (fibrilação atrial).
• Acúmulo de líquido nos pulmões.
• Infecção do trato urinário.
• Sepse (infecção severa em todo o corpo).
• Desidratação.
• Alto nível de açúcar no sangue.
• Baixo nível de cálcio no sangue.
• Baixo nível de anticorpos chamados “imunoglobulinas” no sangue, os quais ajudam no combate contra infecções (hipogamaglobulinemia).
• Tontura.
• Desmaio.
• Dor muscular no peito.
• Gripe.
• Arrepios.
• Coceira.
• Sensação incomum na pele (formigamento).
• Pâncreas inflamado.
• Pressão alta.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Infecção por citomegalovírus (um tipo de infecção pelo vírus da herpes).
• Fígado inflamado (hepatite).
• Covid-19.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova via de administração e nova formulação no país, e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

Solução Injetável 120 mg/mL

Embalagem com 1 frasco-ampola de 15 mL.

Uso subcutâneo.

Uso adulto.

Cada frasco-ampola contém:

1.800 mg de daratumumabe em 15 mL de solução.

Excipientes: hialuronidase humana recombinante, histidina, cloridrato de histidina monoidratado, levometionina, polissorbato 20, sorbitol, água para injetáveis.

Este medicamento contém hialuronidase humana recombinante (rHuPH20), um intensificador de permeação. A rHuPH20 degrada o ácido hialurônico em condições fisiológicas e atua como fator de disseminação in vivo. Assim, quando combinada ou co-formulada com certos medicamentos injetáveis, a rHuPH20 facilita a absorção e dispersão desses medicamentos, facilitando temporariamente a permeabilidade através do tecido conjuntivo no espaço subcutâneo.

Este medicamento será administrado pelo médico ou enfermeiro. Na improvável situação de você receber acima do recomendado (superdose), a equipe médica que o acompanha tem informações de como proceder.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao profissional da saúde quais medicamentos você toma, incluindo medicamentos de venda sob prescrição e sem prescrição, vitaminas e fitoterápicos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Mieloma Múltiplo recém diagnosticado

Terapia de combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona (VMP) para pacientes inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco

O estudo clínico MMY3007, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com Daratumumabe em combinação com bortezomibe, melfalana e prednisona (D-VMP) ao tratamento com VMP em pacientes com mieloma múltiplo recém diagnosticado. Daratumumabe foi administrado na dose de 16 mg/kg IV 1 vez por semana no ciclo 1 (total de 6 doses), em seguida, a cada 3 semanas do ciclo 2 a 9 (total de 16 doses) e, em seguida, a cada 4 semanas, até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. O bortezomibe foi administrado através de injeção subcutânea a uma dose de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal duas vezes por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 no primeiro ciclo de 6 semanas (ciclo 1; 8 doses), seguido de uma vez por semana nas semanas 1, 2, 4 e 5 por mais 8 ciclos de 6 semanas (ciclos 2-9; 4 doses por ciclo). A melfalana na dose de 9 mg/m2 e prednisona 60 mg/m2 foram administrados oralmente nos dias 1 a 4 de cada um dos 9 ciclos de 6 semanas (ciclos 1-9). No braço de D-VMP, em todas as infusões de Daratumumabe, a dexametasona foi administrada como pré-medicação.

Nos dias em que a administração de prednisona coincidia com Daratumumabe(dia 1 do ciclo), aprednisona foi substituída por dexametasona.

Um total de 706 pacientes foram randomizados, sendo 350 pacientes no braço D VMP e 356 no braço VMP. As características basais demográficas e da doença eram semelhantes entre os dois grupos de tratamento. A mediana de idade dos pacientes foi de 71 anos (variação de 40 a 93 anos), com 30% dos pacientes ≥75 anos de idade. A maioria era branca (85%), do sexo feminino (54%), 25% dos pacientes tinham performance status de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 50% dos pacientes tinham ECOG de 1 e 25% tinham um ECOG de 2.

Os pacientes tinham mieloma do tipo IgG/IgA/cadeia leve em 64%/22%/10% das instâncias, 19% tinham estágio ISS I, 42% tinham estágio ISS II e 38% tinham estágio ISS III da doença. A eficácia foi avaliada pela sobrevida livre de progressão (SLP) com base no critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG). O estudo MMY3007 demonstrou uma melhora na sobrevida livre de progressão no braço D-VMP em comparação ao braço VMP; a mediana de sobrevida livre de progressão não foi alcançada no braço D-VMP e foi de 18,1 meses no braço VMP (hazard ratio [HR]=0,5; IC 95%: 0,38-0,65, valor de p < 0,0001), representando uma redução de 50% no risco de progressão da doença ou morte para os pacientes tratados com D-VMP.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão no Estudo MMY3007

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3007 são apresentados na Tabela 1, a seguir.

Tabela 1: Resultados de eficácia adicionais do Estudo MMY3007^a

	D-VMP (n=350)	VMP (n=356)
Resposta global (RCr+RC+RPMB+RP); n(%)	318 (90,9)	263 (73,9)
Valor de pb	< 0,0001	-
Resposta completa rigorosa (RCr) n(%)	63 (18,0)	25 (7,0)
Resposta completa (RC) n(%)	86 (24,6)	62 (17,4)
Resposta parcial muito boa (RPMB) n(%)	100 (28,6)	90 (25,3)
Resposta parcial (RP) n(%)	69 (19,7)	86 (24,2)
Taxa de DRM negativa (IC 95%)c (%)	22,3 (18,0-27,0)	6,2 (3,9-9,2)
Odds ratio (IC 95%)d	4,36 (2,64-7,21)	-
Valor de pe	< 0,0001	-

D-VMP = daratumumabe-bortezomibe-melfalana-prednisona; VMP = bortezomibe melfalana-prednisona; DRM = doença residual mínima; IC = intervalo de confiança.
^a Baseado na população com intenção de tratar.
^b Valor de p a partir do teste Qui-quadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
^c Baseado no limite de 10-5.
^d É utilizada uma estimativa de Mantel-Haenszel do odds ratio comum para tabelas estratificadas. Um odds ratio > 1 indica um vantagem para D-VMP.
^e Valor de p calculado a partir do teste exato de Fisher.

Nos respondedores, o tempo mediano para resposta foi de 0,79 meses (intervalo: 0,4 a 15,5 meses) no grupo DVMP e 0,82 meses (intervalo: 0,7 a 12,6 meses) no grupo VMP. A mediana de duração da resposta não foi alcançada no grupo D-VMP e foi de 21,3 meses (intervalo: 18,4; não estimável) no grupo VMP.

Mieloma Múltiplo recidivado / refratário

Terapia de combinação com bortezomibe

O estudo clínico MMY3004, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com 16 mg/kg de Daratumumabe em combinação com o bortezomibe e dexametasona (DVd) ao tratamento com bortezomibe e dexametasona (Vd) em pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos um tratamento prévio. O bortezomibe foi administrado através de injeção subcutânea ou infusão intravenosa em uma dose de 1,3 mg/m2 de área de superfície corporal, duas vezes por semana por duas semanas (Dias 1, 4, 8 e 11) em ciclos de tratamento repetidos de 21 dias (3 semanas), por um total de 8 ciclos. A dexametasona foi administrada por via oral a uma dose de 20 mg nos Dias 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 dos 8 ciclos de bortezomibe (80 mg/semana para 2 de cada 3 semanas de cada ciclo de bortezomibe) ou uma dose reduzida de 20mg/semana para pacientes > 75 anos, IMC < 18,5, com diabetes melitus mal controlada ou intolerância prévia ao tratamento com esteroides. Nos dias de infusão de Daratumumabe, a dose de 20 mg de dexametasona foi administrada como uma medicação pré-infusão. Para os pacientes em dose reduzida de dexametasona, a dose completa de 20 mg foi administrada como uma medicação pré-infusão de Daratumumabe.

Ajustes de dose para bortezomibe e dexametasona foram feitos conforme orientações presentes nas bulas desses produtos.

Um total de 498 pacientes foram randomizados, sendo 251 pacientes no braço DVd e 247 no braço Vd. As características basais demográficas e da doença eram semelhantes entre os braços de Daratumumabe e do grupo controle. A mediana de idade dos pacientes foi de 64 anos (variação de 30 a 88 anos), 12% tinham ≥ 75 anos de idade, 57% eram homens; 87% caucasianos, 5% asiáticos e 4% afro-americanos.

Os pacientes haviam recebido uma mediana de 2 linhas de tratamentos prévios e 61% dos pacientes tinham recebido transplante autólogo de células tronco (TACT). Sessenta e nove porcento (69%) dos pacientes haviam recebido previamente inibidores de proteassoma (66% receberam bortezomibe) e 76% dos pacientes receberam agentes imunomoduladores (42% receberam lenalidomida). No nível basal, 32% dos pacientes eram refratários a última linha de tratamento e as proporções de pacientes refratários a qualquer tratamento específico prévio estavam bem equilibradas entre os grupos de tratamento. Trinta e três porcento (33%) dos pacientes eram refratários somente aos agentes imunomoduladores e 28% eram refratários a lenalidomida. A eficácia foi avaliada pela sobrevida livre de progressão (SLP) com base no critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG).

O estudo MMY3004 demonstrou uma melhora na sobrevida livre de progressão no braço DVd em comparação ao braço Vd. A mediana de sobrevida livre de progressão não foi alcançada no braço DVd e foi de 7,2 meses no braço Vd [HR (IC de 95%): 0,39 (0,28; 0,53); valor de p < 0,0001], representando uma redução de 61% no risco de progressão da doença ou morte para os pacientes tratados com DVd versus Vd.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão no Estudo MMY3004

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3004 são apresentados na Tabela 2, a seguir.

Tabela 2: Resultados de eficácia adicionais do Estudo MMY3004

Número de pacientes com resposta avaliável	DVd (n=240)	Vd (n=234)
Resposta global (RCr+RC+RPMB+RP) n(%)	199 (82,9)	148 (63,2)
Valor de pa	< 0,0001	-
Resposta completa rigorosa (RCr)	11 (4,6)	5 (2,1)
Resposta completa (RC)	35 (14,6)	16 (6,8)
Resposta parcial muito boa (RPMB)	96 (40,0)	47 (20,1)
Resposta parcial (RP)	57 (23,8)	80 (34,2)
Mediana de tempo para resposta [meses (variação)]	0,9 (0,8-1,4)	1.6 (1,5-2,1)
Mediana de duração de resposta [meses (IC de 95%)]	NE (11,5-NE)	7,9 (6,7-11,3)
Taxa de DRM negativa (IC de 95%)b (%)	13,5 (9,6-18,4)	2,8 (1,1-5,8)
Odds ratio (IC de 95%)c	5,37 (2,33-12,37)	-
Valor de pd	0,000006	-

DVd = Daratumumabe- bortezomibe-dexametasona; Vd = bortezomibe dexametasona; DRM= doença residual mínima; IC = intervalo de confiança; NE = inestimável.
^a Valor de p calculado a partir do teste Qui-quadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
^b Baseado na população com Intenção de Tratar e limite de 10-4.
^c Foi usada uma estimativa Qui-quadrado das razões de probabilidade comuns. Uma razão de probabilidade > 1 indica uma vantagem favorável ao DVd.
^d Valor de p calculado a partir de teste Qui-quadrado de razão de semelhança.

A mediana de Sobrevida Global (SG) não foi atingida para ambos os grupos de tratamento. Com uma mediana global de acompanhamento de 7,4 meses (IC de 95%: 0,0; 14,9), o hazard ratio para SG foi de 0,77 (IC de 95%: 0,47; 1,26; p = 0,2975).

Monoterapia

A eficácia e a segurança de Daratumumabe em monoterapia para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado, para os quais a terapia prévia incluiu um inibidor de proteassoma e agente imunomodulador, foram demonstradas em dois estudos abertos.

No estudo MMY2002, 106 pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado receberam 16 mg/kg de Daratumumabe até a progressão da doença. A idade mediana dos pacientes era 63,5 anos (variação de 31 a 84 anos), 49% eram do sexo masculino e 79% eram caucasianos. Os pacientes haviam recebido uma mediana de 5 linhas anteriores de tratamento. Oitenta por cento (80%) dos pacientes haviam recebido previamente um transplante autólogo de células tronco (TACT). Os tratamentos anteriores incluíram bortezomibe (99%), lenalidomida (99%), pomalidomida (63%) e carfilzomibe (50%). No momento basal, 97% dos pacientes eram refratários à última linha de tratamento, 95% eram refratários a ambos, um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador, 77% aos agentes alquilantes, 63% à pomalidomida e 48% ao carfilzomibe. Os resultados de eficácia baseados na avaliação do Comitê de Revisão Independente (CRI) são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3: Resultados de Eficácia Avaliados pelo CRI no estudo MMY2002

Desfecho de Eficácia	Daratumumabe 16 mg/kg N=106
Taxa de resposta global1 (TRG: RCr+RC+RPMB+RP) [n(%)] IC de 95% (%)	31 (29,2) (20,8-38,9)
Resposta completa rigorosa (RCr) [n (%)]	3 (2,8)
Resposta completa (RC) [n]	0
Resposta parcial muito boa (RPMB) [n (%)]	10 (9,4)
Resposta parcial (RP) [n (%)]	18 (17,0)
Taxa de Benefício Clínico (TRG+RM) [n(%)]	36 (34,0)
Mediana da duração da resposta [meses (IC de 95%)]	7,4 (5,5-NE)
Mediana do tempo para resposta [meses (intervalo)]	1 (0,9-5,6)

¹ Desfecho primário de eficácia (critérios do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma).
IC = intervalo de confiança; NE = não estimável; RM = resposta mínima.

A taxa de resposta global (TRG) no estudo MMY2002 foi similar independentemente do tipo de tratamento antimieloma anterior. Com uma mediana de seguimento de 9 meses, a sobrevida global (SG) não foi alcançada. A taxa de sobrevida global em 12 meses foi de 65% (IC de 95%: 51,2-75,5).

No estudo GEN501, 42 pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado receberam 16 mg/kg de Daratumumabe até a progressão da doença. A mediana da idade dos pacientes era 64 anos (intervalo de 44 a 76 anos), 64% eram do sexo masculino e 76% eram caucasianos. Os pacientes no estudo haviam recebido uma mediana de 4 linhas anteriores de tratamento. Setenta e quatro por cento dos pacientes havia recebido TACT anteriormente. Os tratamentos anteriores incluíram bortezomibe (100%), lenalidomida (95%), pomalidomida (36%) e carfilzomibe (19%). No momento basal 76% dos pacientes eram refratários a última linha de tratamento, 64% eram refratários a um inibidor de proteassoma e um agente imunomodulador, 60% eram refratários aos agentes alquilantes, 36% à pomalidomida e 17% ao carfilzomibe.

O tratamento com 16 mg/kg de Daratumumabe resultou em taxa de resposta global de 36%, com 5% de resposta completa e 5% de resposta parcial muito boa. A mediana do tempo para resposta foi de 1 mês (variação: 0,5 a 3,2 meses). A mediana da duração da resposta não foi alcançada (IC de 95%: 5,6 meses, não estimável). Com uma mediana de seguimento de 10 meses, a mediana da sobrevida global não foi atingida. A taxa de sobrevida global de 12 meses foi de 77% (IC de 95%: 58,0-88,2).

Terapia de combinação com lenalidomida

O estudo clínico MMY3003, um estudo aberto, randomizado, controlado por ativo, de Fase 3, comparou o tratamento com 16 mg/kg de Daratumumabe em combinação com lenalidomida e baixa dose de dexametasona (DRd), ao tratamento com lenalidomida e baixa dose de dexametasona (Rd), em pacientes com mieloma múltiplo que haviam recebido pelo menos um tratamento prévio. A lenalidomida [25 mg, uma vez ao dia, nos Dias 1-21 em ciclos repetidos de 28 dias (4 semanas)] foi administrada com baixa dose de dexametasona oral ou 40 mg/semana por via intravenosa [ou uma dose reduzida de 20 mg/semana para pacientes com mais de 75 anos de idade ou índice de massa corpórea (IMC) < 18,5]. Nos dias de infusão de Daratumumabe, 20 mg de dexametasona foram administradas como medicação pré-infusão. Os ajustes de dose para a lenalidomida e dexametasona foram feitos conforme orientações descritas em bula desses medicamentos. O tratamento continuou em ambos os braços até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Um total de 569 pacientes foram randomizados, sendo 286 para o braço DRd e 283 para o braço Rd. A demografia basal da população e características da doença foram semelhantes entre os braços de Daratumumabe e do grupo controle. A idade mediana do paciente foi de 65 anos (variação de 34 a 89 anos), 11% tinham ≥ 75 anos, 59% eram homens; 69% caucasianos, 18% asiáticos e 3% afro-americanos. Os pacientes haviam recebido uma mediana de 1 linha de tratamento prévio. Sessenta e três porcento (63%) dos pacientes tinham recebido transplante autólogo de células tronco (TACT). A maioria dos pacientes (86%) receberam previamente um inibidor de proteassoma (IP), 55% dos pacientes haviam recebido previamente um agente imunomodulador (IMiD), incluindo 18% dos pacientes que tinham recebido lenalidomida previamente e 44% dos pacientes haviam recebido tratamento prévio com inibidores de proteassoma e agentes imunomoduladoes. No nível basal, 27% dos pacientes eram refratários a última linha de tratamento. Dezoito porcento (18%) dos pacientes eram refratários somente a inibidor de proteassoma e 21% eram refratários ao bortezomibe. A eficácia foi avaliada pela sobrevida livre de progressão (PFS) com base no critério do Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG).

O estudo MMY3003 demonstrou uma melhora na PFS no braço DRd, quando comparado ao braço Rd. A mediana de PFS não foi atingida no braço DRd e foi de 18,4 meses no braço Rd [hazard ratio (HR) = 0,37; IC de 95%: 0,27; 0,52; p < 0,0001] representando 63% de redução no risco de progressão da doença ou morte nos pacientes tratados com DRd.

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão no Estudo MMY3003

Os resultados de eficácia adicionais do estudo MMY3003 são apresentados na Tabela 4, a seguir.

Tabela 4: Resultados de eficácia adicionais do Estudo MMY3003

Número de pacientes com resposta avaliável	DRd (n=281)	Rd (n=276)
Resposta global (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)	261 (92,9)	211 (76,4)
Valor de pa	< 0,0001	-
Resposta completa rigorosa (sCR)	51 (18,1)	20 (7,2)
Resposta completa (CR)	70 (24,9)	33 (12,0)
Resposta parcial muito boa (VGPR)	92 (32,7)	69 (25,0)
Resposta parcial (PR)	48 (17,1)	89 (32,2)
Mediana de tempo para a resposta [meses (IC de 95%)]	1,0 (1,0; 1,1)	1,3 (1,1; 1,9)
Mediana de duração da resposta [meses (IC de 95%)]	NE (NE, NE)	17,4 (17,4; NE)
Taxa de MRD negativa (IC de 95%)b (%)	29,0 (23,8; 34,7)	7,8 (4,9; 11,5)
Razão de probabilidade com IC de 95%c	4,85 (2,93; 8,03)	-
Valor de pd	<0,000001	-

DRd = Daratumumabe-lenalidomida-dexametasona; Rd = lenalidomida dexametasona; MRD= doença residual mínima; IC = intervalo de confiança; NE = não estimável.
^a Valor de p a partir do teste Qui-quadrado de Cochran Mantel-Haenszel.
^b Baseado na população com Intenção de Tratar (ITT) e limite de 10-4.
^c Foi usada uma estimativa Qui-quadrado das razões de probabilidade comuns. Uma razão de probabilidade > 1 indica uma vantagem favorável ao DRd.
^d Valor de p é a partir de teste Qui-quadrado de razão de semelhança.

Com uma mediana global de acompanhamento de 13,5 meses, a razão de risco para a Sobrevida Global (OS) foi de 0,64 (IC de 95%: 0,40; 1,01; p = 0,0534). A taxa de OS de 18 meses foi de 86% (IC de 95%: 79,9; 90,5) para os pacientes no braço DRd versus 76% (IC de 95%: 79,9; 90,5) no grupo Rd.

Referências:

1. Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016 Aug 25;375(8):754-66.
2. Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373(13):1207-1219.
3. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10027):1551-1560.
4. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al. Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016 Oct 6;375(14):1319-1331.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O Daratumumabe é um anticorpo monoclonal (mAb) humano IgG1κ que se liga à proteína CD38 expressa em nível alto na superfície de células em diversas doenças hematológicas malignas, incluindo células tumorais de mieloma múltiplo, assim como outros tipos de células e tecidos em vários níveis. A proteína CD38 tem várias funções tais como adesão mediada por receptor, sinalização e atividade enzimática.

O Daratumumabe mostrou ser um inibidor potente do crescimento in vitro de células tumorais que expressam CD38.

Com base nos estudos in vitro, o Daratumumabe pode utilizar várias funções efetoras, resultando em morte de células tumorais mediada imunologicamente. Estes estudos sugerem que o Daratumumabe pode induzir a lise de células tumorais através de citotoxicidade dependente do complemento (CDC), citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC) e fagocitose celular dependente de anticorpo (ADCP) em neoplasias que expressam CD38. Um conjunto de células supressoras derivadas da linhagem mieloide (CD38+MDSCs), células T reguladoras (CD38+T_regs) e célula B (CD38+B_regs) são diminuídas por Daratumumabe. As células T (CD3+, CD4+ e CD8+) são também conhecidas por expressar CD38 dependendo do estágio de desenvolvimento e do nível de ativação. Aumentos significativos na contagem absoluta de células T CD4+ e CD8+ e as porcentagens de linfócitos também foram observadas no tratamento com Daratumumabe no sangue periférico total e medula óssea. O sequenciamento de DNA da célula T-receptora verificou que a clonalidade de células T estava aumentada no tratamento com Daratumumabe, indicando um efeito imunomodulador, o que pode contribuir com a resposta clínica.

O Daratumumabe induziu apoptose in vitro após ligação cruzada mediada por Fc. Além disso, Daratumumabe modulou a atividade enzimática por CD38, inibindo a atividade da enzima ciclase e simulando a atividade da hidrolase. A significância desses efeitos in vitro no cenário clínico e as implicações para o crescimento tumoral não são bem compreendidas.

Efeitos farmacodinâmicos

Célula natural killer (NK) e contagem de células T:

As células NK são conhecidas por expressarem níveis altos de CD38 e são sensíveis à lise celular mediada pelo Daratumumabe. Reduções nas contagens absolutas e nas porcentagens do total de células NK (CD16+CD56+) e células NK ativadas (CD16+CD56^dim) no sangue total periférico e na medula óssea foram observadas com o tratamento com Daratumumabe. No entanto, níveis basais de células NK não mostraram uma associação com a resposta clínica.

Eletrofisiologia cardíaca:

Daratumumabe, como toda proteína grande, possui baixa probabilidade de interações diretas em canais de íons. Não há evidências nos estudos pré-clínicos ou estudos clínicos sugerindo que Daratumumabe possui potencial para atrasar a repolarização ventricular.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do Daratumumabe após a administração intravenosa de Daratumumabe em monoterapia foi avaliada em pacientes com mieloma múltiplo refratário ou recidivado em doses de 0,1 mg/kg a 24 mg/kg. Um modelo de farmacocinética da população do Daratumumabe foi desenvolvido para descrever as características farmacocinéticas do Daratumumabe e avaliar a influência de covariáveis na disposição do Daratumumabe em pacientes com mieloma múltiplo. A análise da farmacocinética populacional incluiu 223 pacientes recebendo Daratumumabe em monoterapia em dois estudos clínicos (150 pacientes receberam 16 mg/kg).

Nos coortes de 1 mg/kg a 24 mg/kg, as concentrações séricas de pico (C_máx) após a primeira dose aumentaram aproximadamente em proporção à dose e o volume de distribuição foi consistente com a distribuição inicial no compartimento plasmático. Os aumentos da ASC foram mais que proporcionais à dose e a depuração diminuiu com o aumento da dose. Estas observações sugerem que o CD38 pode sofrer saturação com doses mais altas, depois do que o impacto na depuração da ligação alvo é minimizado e a depuração do Daratumumabe se aproxima da depuração linear da IgG1 endógena. A depuração também diminuiu com doses múltiplas, o que pode estar relacionado a redução da carga do tumor.

A meia-vida terminal aumenta com o aumento da dose e com a administração repetida. A meia-vida terminal média [desvio padrão (DP)] estimada do Daratumumabe após a primeira dose de 16 mg/kg foi de 9 (4,3) dias. Com base na análise da farmacocinética populacional, a meia-vida média (DP) associada com a eliminação linear não específica foi aproximadamente 18 (9) dias; esta é a meia-vida terminal que pode ser esperada com depuração mediada pela saturação completa do alvo e a administração repetida do Daratumumabe.

Ao final da administração semanal para o esquema de monoterapia e a dose de 16 mg/kg recomendados, a C_máx sérica média (DP) foi de 915 (410,3) mcg/mL, aproximadamente 2,9 vezes maior que após a primeira infusão. A concentração sérica média (DP) pré-dose (mínima) ao final da administração semanal foi de 573 (331,5) mcg/mL.

Com base na análise da farmacocinética populacional de Daratumumabe em monoterapia, o Daratumumabe atinge o estado de equilíbrio em aproximadamente 5 meses em cada período de 4 semanas de tratamento (por volta da 21ª infusão) e a razão média (DP) da C_máx no estado de equilíbrio para a C_máx após a primeira dose foi 1,6 (0,5). O volume central médio (DP) de distribuição é 56,98 (18,07) mL/kg.

Duas análises adicionais de farmacocinética populacional foram conduzidas em pacientes com mieloma múltiplo que receberam Daratumumabe em vários esquemas de combinação (n= 1035). Os perfis de concentração versus tempo de Daratumumabe foram semelhantes seguindo a monoterapia e a terapia de combinação. A meia-vida terminal média estimada associada a uma depuração linear na terapia de combinação foi de aproximadamente 22-23 dias.

Com base na análise da farmacocinética populacional, o peso corpóreo foi identificado como uma covariável estatisticamente significante para a depuração do Daratumumabe. Portanto, o tratamento de acordo com o peso corpóreo é uma estratégia posológica apropriada para os pacientes com mieloma múltiplo.

A simulação da farmacocinética de Daratumumabe foi realizada para todos os esquemas de dosagem recomendados, utilizando parâmetros individuais de farmacocinética de pacientes com mieloma múltiplo (n=1309). Os resultados da simulação confirmaram que a dose única e a dose dividida para a primeira dose fornecem farmacocinética similar, com exceção do perfil farmacocinético no primeiro dia do tratamento.

Populações especiais

Idade e gênero

Com base nas análises da farmacocinética populacional em pacientes recebendo monoterapia ou várias terapias de combinação, a idade (variação: 31 a 93 anos) não teve efeito clinicamente importante na farmacocinética do Daratumumabe e a exposição do Daratumumabe foi similar entre os pacientes mais novos (idade < 65 anos, n=515) e mais velhos (idade ≥65 anos até <75 anos, n=562; idade ≥ 75 anos, n= 181 pacientes).

Nas análises da farmacocinética populacional, o gênero não afetou a exposição ao Daratumumabe em um grau de relevância clínica.

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos formais de Daratumumabe em pacientes com insuficiência renal. Análises de farmacocinética populacional foram realizadas com base em dados preexistentes da função renal em pacientes recebendo Daratumumabe em monoterapia ou várias terapias de combinação, incluindo 381 pacientes com função renal normal [depuração da creatinina (DC) ≥ 90 mL/min], 480 com insuficiência renal leve (DC <90 mL/min e ≥ 60 mL/min), 376 com insuficiência renal moderada (DC <60 mL/min e ≥ 30 mL/min) e 20 com insuficiência renal grave ou no estágio final da doença renal (DC <30 mL/min). Não foram observadas diferenças clinicamente importantes na exposição ao Daratumumabe entre os pacientes com insuficiência renal e aqueles com função renal normal.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais de Daratumumabe em pacientes com insuficiência hepática. Foram realizadas análises da farmacocinética populacional dos pacientes tratados com Daratumumabe em monoterapia ou várias terapias de combinação, incluiu 1081 pacientes com função hepática normal [bilirrubina total (BT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ o limite superior da normalidade (LSN)] e 159 pacientes com insuficiência hepática leve (BT 1,0x a 1,5x LSN ou AST > LSN) e 7 pacientes com insuficiência hepática moderada (BT > 1,5x a 3,0x LSN; n=6), oua grave (BT > 3,0x LSN; n=1). Nenhuma diferença clinicamente significativa na exposição ao Daratumumabe foi observada entre os pacientes com insuficiência hepática e aqueles com função hepática normal.

Raça

Com base nas análises da farmacocinética populacional de Daratumumabe em monoterapia ou várias terapias de combinação, a exposição ao Daratumumabe foi semelhante entre os indivíduos brancos (n=1046) e não-brancos (n=212).

Informação não clínica

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Não foram realizados estudos em animais para estabelecer o potencial carcinogênico do Daratumumabe. Em geral, estudos rotineiros de genotoxicidade e carcinogenicidade não são aplicáveis a medicamentos biológicos, pois proteínas grandes não se difundem para o interior das células e não podem interagir com o DNA ou o material cromossômico.

Toxicologia reprodutiva

Não foram realizados estudos em animais para avaliar os potenciais efeitos do Daratumumabe sobre a reprodução ou o desenvolvimento.

Fertilidade

Não foram realizados estudos em animais para determinar os potenciais efeitos sobre a fertilidade em machos ou fêmeas.

Armazenar Dalinvi^® SC em uma geladeira (2 °C – 8 °C) e antes de usar, deixar atingir temperatura ambiente (15 °C – 30 °C). O frasco não perfurado pode ser armazenado à temperatura ambiente e na presença de luz por um período máximo de 24 horas. Proteger da luz. Não agitar.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.​​​​​​​

Prazo de validade da seringa preparada

Se a seringa contendo Dalinvi^® SC não for usada imediatamente, a solução de Dalinvi^® SC deve ser armazenada por até 24 horas na geladeira seguido por até 7 horas na temperatura de 15ºC-30°C e luz ambiente. A solução deve ser descartada se armazenada por mais de 24 horas na geladeira ou mais de 7 horas na temperatura de 15°C-30°C, se não utilizada. Caso armazenada na geladeira, a solução deve alcançar a temperatura ambiente antes de ser administrada.

Aspecto físico

Dalinvi^® SC é uma solução incolor a amarela, transparente a opalescente, sem conservante.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Atenção: As informações contidas nesta bula se aplicam exclusivamente ao medicamento Dalinvi^® SC.

MS - 1.1236.3414

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Erika Diago Rufino
CRF/SP n° 57.310

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Venda sob prescrição médica.