Bula do Dovato

Dovato^® é uma combinação de dois medicamentos contendo dolutegravir (um inibidor de transferência da fita da integrase -INSTI-) e lamivudina (inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo -ITRN-) é indicado como um regime completo para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1) em adultos e adolescentes acima de 12 anos pesando pelo menos 40 kg sem histórico de tratamento antirretroviral prévio ou em substituição ao regime antirretroviral atual em pessoas com supressão virológica (RNA do HIV-1 inferior a 50 cópias por mL) em um regime antirretroviral estável, sem histórico de falha ao tratamento e nenhuma substituição conhecida associada à resistência aos componentes individuais de Dovato^®.

Dovato^® contém duas substâncias ativas que são usadas no tratamento da infecção pelo HIV:

• Dolutegravir e lamivudina. O dolutegravir pertence ao grupo de medicamentos antirretrovirais chamados inibidores de integrase (INs). A lamivudina pertence a um grupo de medicamentos antirretrovirais denominado inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs).

Dovato^® não cura a infecção pelo HIV, ele reduz a quantidade de HIV no organismo, mantendo-a em um nível baixo. Além disso, promove aumento na contagem das células CD4, tipo de glóbulo branco do sangue que exerce papel importante na manutenção de um sistema imune (de defesa) saudável, ajudando a combater as infecções. Nem todo paciente responde ao tratamento com Dovato^® da mesma forma. Seu médico monitorará a eficácia do seu tratamento.

É contraindicada a administração de Dovato^® a pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao dolutegravir ou a lamivudina ou a algum dos componentes da formulação.

Dovato^® é contraindicado em combinação com dofetilida ou pilsicainida, utilizadas no tratamento de doenças do coração e com fampridina (também conhecida como dalfampridina), utilizada no tratamento da esclerose múltipla.

Este medicamento é contraindicado para uso em combinação com dofetilida ou pilsicainida.

A terapia com Dovato^® deve ser iniciada por um médico com experiência no tratamento da infecção por HIV.

Engula o comprimido com água ou com outra bebida. Dovato^® pode ser tomado acompanhado ou não de alimentos.

Posologia do Dovato

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Adultos e Adolescentes

A dose recomendada de Dovato^® em adultos e adolescentes pesando pelo menos 40 kg é a de um comprimido, uma vez ao dia.

Crianças

Dovato^® não está atualmente recomendado para o tratamento de crianças com menos de 12 anos de idade, visto que não é possível realizar o ajuste necessário na dose.

Idosos

Existem dados limitados disponíveis sobre o uso de Dovato^® em pacientes com 65 anos de idade ou mais. No entanto, não existe evidência de que pacientes idosos necessitem de uma dose diferente de pacientes adultos mais jovens.

Disfunção renal

Caso você tenha alguma doença renal, converse com seu médico antes e durante o tratamento com Dovato^®.

Disfunção hepática

Não é necessário ajuste da dose de Dovato^® em pacientes com disfunção hepática leve ou moderada. Não há dados disponíveis em pacientes com disfunção hepática grave.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Se você se esquecer de tomar uma dose de Dovato^®, tome-o assim que lembrar. Entretanto, se a sua próxima dose for dentro de 4 horas, pule a dose que você perdeu e tome a próxima dose no horário habitual. Em seguida, continue seu tratamento como antes.

Não tome uma dose dupla para compensar uma dose esquecida. Apenas tome-a assim que você lembrar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

As advertências e precauções especiais relevantes ao dolutegravir e lamivudina estão incluídas nesta seção. Não existem precauções e advertências adicionais relevantes a Dovato^®.

Reações de hipersensibilidade (alergia)

Procure o seu médico imediatamente se você desenvolver uma erupção cutânea. Algumas pessoas que tomaram Dovato^® tiveram reações alérgicas. Os sintomas incluem, entre outros, erupção cutânea, febre, cansaço (fadiga), angioedema (inchaço às vezes na face ou boca, que pode dificultar a respiração), dor nos músculos ou articulações.

Seu médico poderá solicitar exames de sangue para monitorar seu estado de saúde e recomendar a interrupção do tratamento com Dovato^®.

Acidose láctica

Algumas pessoas que tomam Dovato^® ou outros medicamentos de sua classe (ITRNs) podem desenvolver uma condição chamada acidose láctica, juntamente com um aumento no fígado.

A acidose láctica é uma condição causada por um acúmulo de ácido láctico no corpo. Ela é rara; se isto ocorrer, ela geralmente se desenvolve após alguns meses de tratamento. Ela pode ser de risco à vida, causando a falência de órgãos internos.

A ocorrência de acidose láctica é mais provável em pessoas que têm alguma doença do fígado, especialmente em mulheres.

Os sinais de acidose láctica incluem respiração profunda, rápida e difícil, sonolência, dormência ou fraqueza nos membros, sensação de enjoo (náusea), vômito e dor de estômago.

Durante o seu tratamento, o seu médico o monitorará para sinais de acidose láctica. Se você apresentar algum dos sintomas listados acima ou algum outro sintoma que o preocupe, consulte o seu médico imediatamente.

Lipídeos séricos e glicose sanguínea

Os níveis de gorduras e açúcar no sangue podem aumentar durante a terapia antirretroviral. O controle da doença e alterações no estilo de vida são também fatores contribuintes. Seu médico irá solicitar exames de sangue para monitorar esses níveis. Caso alguma alteração seja observada, ele irá recomendar o tratamento adequado.

Síndrome de reconstituição imune/Infecções oportunistas

Pessoas com infecção pelo HIV (AIDS) avançada têm sistemas imunológicos enfraquecidos e têm maior probabilidade de desenvolver infecções graves (infecções oportunistas). Quando elas iniciam o tratamento, o sistema imunológico se fortalece e o corpo começa a combater as infecções.

Sintomas de infecção e inflamação podem se desenvolver, causados por:

• Infecções antigas, ocultas, que se manifestam novamente quando o corpo as combate;
• Sistema imunológico atacando o tecido corporal saudável (distúrbios autoimunes).

Os sintomas de distúrbios autoimunes podem se desenvolver muitos meses depois de você começar a tomar o medicamento para tratar sua infecção pelo HIV.

Os sintomas podem incluir:

• Fraqueza muscular e/ou dor muscular;
• Dor ou inchaço nas articulações;
• Fraqueza começando nas mãos e pés e subindo em direção ao tronco do corpo;
• Palpitações ou tremor;
• Hiperatividade (inquietação e movimento excessivos).

Se você tiver algum sintoma de infecção ou se notar algum dos sintomas acima, informe o seu médico imediatamente. Não tome outros medicamentos para a infecção sem a orientação do seu médico.

Coinfecção com hepatite B

Informe ao seu médico caso você tenha ou já tenha tido uma doença do fígado, incluindo hepatite B ou C.

Caso você seja portador do vírus da imunodeficiência humana (HIV-1) e do vírus da hepatite B (VHB), Dovato^® pode causar efeitos adversos graves, incluindo:

• Infecção por VHB resistente. Seu médico irá solicitar a realização de testes para a infecção por VHB antes do início do tratamento com Dovato^®. Caso você viva com HIV-1 e hepatite B, o vírus da hepatite B pode ser alterado (sofrer mutação) durante o tratamento com Dovato^® e se tornar mais difícil de ser tratado (resistente). Não é conhecido se Dovato^® é seguro e eficaz em pessoas com ambas as infecções por HIV-1 e VHB;
• Piora na infecção por VHB. Caso você tenha a infecção por HIV-1 e VHB, este pode piorar caso você interrompa o tratamento com Dovato^®. Esta piora é caracterizada por quando sua infecção por VHB retorna, repentinamente, de uma maneira mais grave que antes. Este agravamento da condição do fígado pode ser sério e levar à morte.

Informe seu médico se você tiver alguma doença hepática ou já tiver tido alguma doença hepática. Seu médico deverá fazer a testagem de hepatite B antes do início do tratamento com Dovato^®. Caso você seja portador do vírus da imunodeficiência humana (HIV-1) e do vírus da hepatite B (VHB), Dovato^® pode causar efeitos adversos graves. Você poderá necessitar de testes adicionais, incluindo exames de sangue, durante o tratamento.

Infecções oportunistas

Os pacientes que receberem Dovato^® ou qualquer outra terapia antirretroviral podem ainda desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção pelo HIV. Portanto, os pacientes devem permanecer sob observação clínica criteriosa por médicos com experiência no tratamento dessas doenças associadas ao HIV.

Acompanhamento Médico

Durante o tratamento, seu médico irá recomendar a realização de exames de sangue regulares, para avaliar seu tratamento e monitorar as possíveis reações adversas.

Mantenha contato regular com seu médico

Dovato^® ajuda a controlar sua infecção e retarda a progressão da doença, mas não cura a infecção por HIV. Você precisa tomar Dovato^® todos os dias para impedir a progressão da doença. Não pare de tomar a medicação, a não ser por orientação médica. Você ainda pode desenvolver infecções e doenças relacionadas à infecção pelo HIV. Não deixe de visitar seu médico regularmente.

Gravidez

Se você estiver grávida, ou achar que pode estar, ou se você estiver planejando engravidar, não tome Dovato^® sem consultar o seu médico. Ele considerará o benefício a você em contraposição ao risco para o seu bebê ao tomar Dovato^® durante a gravidez.

Em bebês expostos a medicamentos da classe de Dovato^® durante a gravidez ou no parto, foram observados pequenos aumentos temporários nos níveis sanguíneos de uma substância chamada lactato. Adicionalmente, houve relatos muito raros de doenças que afetam o sistema nervoso, como um atraso no desenvolvimento e convulsões.

Amamentação

É recomendado que mulheres vivendo com HIV não amamentem seus filhos, para evitar a transmissão do vírus. Uma quantidade pequena dos ingredientes de Dovato^® também pode passar para o leite materno.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Dovato^® pode causar tontura e outros efeitos que afetem sua atenção para dirigir ou operar máquinas. Não dirija ou opere máquinas a não ser que tenha certeza de que não está sob efeito do medicamento.

Durante o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), é difícil determinar se as reações adversas estão relacionadas ao uso de Dovato^®, aos outros medicamentos utilizados ou à própria doença. Por isso, é muito importante conversar com seu médico sobre quaisquer alterações em sua saúde.

Algumas reações adversas só podem ser observadas através de exames de sangue e podem não aparecer imediatamente após o início do tratamento com Dovato^®. Seu médico irá recomendar a realização de exames e, se achar necessário, interromper o tratamento.

Como todo medicamento, Dovato^® pode provocar efeitos indesejáveis.

As reações adversas a seguir foram identificadas em estudos clínicos realizados com Dovato^®:

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor de cabeça, diarreia, sensação de enjoo (náusea).
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): pensamentos suicidas (especialmente em pacientes com um histórico pré-existente de depressão ou doença psiquiátrica), depressão (sensação de tristeza profunda e baixa autoestima), ansiedade, dificuldade de dormir (insônia), sonhos anormais, tontura, vômito, gases (flatulência), dor ou desconforto abdominal, erupção cutânea, coceira (prurido), falta de energia (fadiga), dor de cabeça, enjoo, diarreia, sensação geral de desconforto (mal-estar), febre.
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): contagem baixa de células vermelhas do sangue (anemia), contagem baixa de células brancas no sangue (neutropenia), redução no número de células envolvidas na coagulação do sangue (trombocitopenia), aumento no nível de algumas enzimas hepáticas, hipersensibilidade (reação alérgica grave), síndrome de reconstituição imune, tentativa de suicídio (especialmente em pacientes com um histórico pré-existente de depressão ou doença psiquiátrica), inflamação do fígado (hepatite).
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): insuficiência hepática (sinais que podem incluir amarelamento da pele e da área branca dos olhos ou urina atipicamente escura).

Alterações bioquímicas laboratoriais (em exames de sangue)

• Outras reações adversas podem ocorrer em algumas pessoas, mas a frequência exata é desconhecida: aumento de bilirrubina (uma substância produzida pelo fígado) no sangue e aumento nos níveis de enzimas produzidas nos músculos, como creatinofosfoquinase e creatinina e aumento em um resultado do exame de sangue de função renal (creatinina).

População pediátrica

Não existem dados de estudos clínicos com Dovato^® na população pediátrica.

Com base nos dados limitados disponíveis com dolutegravir isolado usado em combinação com outros agentes antirretrovirais para tratar adolescentes (12 a menos de 18 anos de idade), não houve tipos adicionais de reações adversas além daquelas observadas na população adulta.

Dados pós-comercialização

Além das reações adversas incluídas a partir dos dados de estudos clínicos, as reações adversas listadas a seguir foram identificadas durante o uso pós-aprovação de dolutegravir e/ou lamivudina em uso com outros agentes antirretrovirais. Esses eventos foram escolhidos para inclusão devido a uma possível conexão causal com dolutegravir e/ou lamivudina.

• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento): hiperlactemia (aumento no ácido láctico no sangue que, em ocasiões raras, pode levar à acidose láctica), queda de cabelo (alopecia), dor na articulação (artralgia), distúrbios musculares e ganho de peso.
• Reações incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento): dor nas articulações e músculos.
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento): acidose láctica (acúmulo de ácido lático no sangue, com sintomas associados), aumento em uma enzima chamada amilase no sangue, inflamação do pâncreas (pancreatite), quebra do tecido muscular (rabdomiólise), falência aguda do fígado (os sintomas podem incluir: amarelamento da pele e da área branca dos olhos ou urina escura incomum).
• Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento): falha da medula óssea em produzir novas células vermelhas do sangue (aplasia eritroide pura), formigamento ou dormência das mãos e pés (parestesia), dormência, formigamento ou fraqueza dos braços e pernas (neuropatia periférica).

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimido revestido 300 mg + 50 mg

Embalagem com 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico (acima de 12 anos com peso mínimo de 40 kg).

Cada comprimido revestido de Dovato^® contém:

Dolutegravir	50 mg (equivalentes a 52,6 mg de dolutegravir sódico)
Lamivudina	300 mg
Excipientes q.s.p.	1 comprimido revestido

Excipientes: celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio, estearato de magnésio, manitol, povidona, estearilfumarato de sódio e Aquarius^TM Branco BP18237 ou Opadry^® Branco OY-S-28876 (hipromelose, dióxido de titânio e macrogol).

Sinais e sintomas

A experiência atual com a superdosagem de Dovato^®, ou de seus componentes individuais, dolutegravir e lamivudina é limitada.

Tratamento

Se acidentalmente você tomar medicamento demais, deve falar com seu médico ou farmacêutico ou entrar em contato com o departamento de emergência do hospital mais próximo para obter instruções.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se você estiver tomando algum outro medicamento, se você tomou algum recentemente ou se você começar a tomar novos medicamentos. Dovato^® também pode afetar como alguns medicamentos funcionam. Isto inclui medicamentos fitoterápicos e outros medicamentos adquiridos sem prescrição.

Não tome Dovato^® com dofetilida ou pilsicainida, medicamentos usados para o tratamento de doenças do coração ou fampridina (também conhecida como dalfampridina), utilizada no tratamento da esclerose múltipla.

Certos medicamentos podem interagir com Dovato^®, e pode ser que você não possa usá-los ou tenha que usá-los com cuidado, enquanto estiver em tratamento com Dovato^®. São exemplos:

• Entricitabina, utilizada no tratamento da infecção pelo HIV;
• Medicamentos contendo sorbitol (geralmente líquidos) usados regularmente;
• Metformina, utilizada no tratamento de diabetes;
• Medicamentos chamados antiácidos, utilizados para tratar indigestão e azia. Estes medicamentos podem impedir que o Dovato^® seja absorvido pelo seu corpo e o torne menos eficaz. Não tome um antiácido durante as 6 horas antes de você tomar Dovato^® ou por pelo menos 2 horas após você tomá-lo. Alguns medicamentos, como ranitidina e omeprazol, podem ser tomados ao mesmo tempo em que Dovato^®. Fale com o seu médico para aconselhamento adicional sobre a administração de medicamentos antiácidos com Dovato^®;
• Suplementos de cálcio e ferro. Estes medicamentos podem impedir que o Dovato^® seja absorvido pelo corpo e torná-lo menos eficaz. Não tome um suplemento de cálcio ou ferro durante as 6 horas antes de você tomar Dovato^® ou por pelo menos 2 horas após você tomá-lo. No entanto, desde que você tome Dovato^® com uma refeição, você pode tomar um suplemento de cálcio ou ferro ao mesmo tempo em que Dovato^®;
• Etravirina, efavirenz, nevirapina ou tipranavir/ritonavir, medicamentos utilizados no tratamento na infecção pelo HIV;
• Rifampicina, utilizada no tratamento da tuberculose e outras infecções bacterianas; 
• Trimetoprima/sulfametoxazol (cotrimoxazol), um antibiótico utilizado no tratamento da pneumonia por Pneumocystis jiroveci (geralmente referida como PCP) ou toxoplasmose;
• Fenitoína e fenobarbital, utilizados no tratamento da epilepsia;
• Carbamazepina, utilizado no tratamento de epilepsia e distúrbio bipolar;
• Erva de São João, (Hypericum perforatum), um medicamento fitoterápico, utilizado no tratamento da depressão.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamentos sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Indivíduos virgens de tratamento

A eficácia da associação em dose fixa de DTG/3TC é corroborada por dados de 2 estudos idênticos, de 148 semanas, de Fase III, randomizados, duplo-cegos, multicêntricos, de grupos paralelos, de não inferioridade, controlados (GEMINI-1 [204861] e GEMINI-2 [205543]). Um total de 1433 indivíduos adultos vivendo com HIV-1 virgens ao tratamento antirretroviral receberam tratamento nos estudos. Foram incluídos indivíduos que possuíam, no momento da triagem, HIV-1 RNA no plasma entre 1000 c/mL a ≤500.000 cópias/mL. Os indivíduos foram randomizados para um regime de dois fármacos com dolutegravir mais lamivudina administrados uma vez ao dia ou dolutegravir mais a associação em dose fixa de tenofovir/entricitabina administrados uma vez ao dia. O desfecho primário da eficácia para cada estudo GEMINI foi a proporção de indivíduos com HIV-1 RNA no plasma <50 cópias/mL na Semana 48 (algoritmo Snapshot para a população ITT-E).

No período basal, na análise agrupada, a idade mediana dos indivíduos foi de 33 anos, 15% eram do sexo feminino, 69% eram brancos, 9% eram de Estágio 3 de acordo com o CDC (AIDS), 20% tinham HIV-1 RNA >100.000 cópias/mL e 8% tinham contagem de células CD4+ de menos de 200 células por mm³; essas características foram semelhantes entre os estudos e braços de tratamento.

Na análise primária da semana 48, dolutegravir mais lamivudina foi não inferior a dolutegravir mais a associação em dose fixa de tenofovir/entricitabina nos estudos GEMINI-1 e GEMINI-2. Isto foi corroborado pela análise agrupada, ver Tabela 1.

Tabela 1 - Resultados Virológicos do Tratamento Randomizado do GEMINI na Semana 48 (algoritmo Snapshot)

-	Dados Agrupados de GEMINI-1 e GEMINI-2*
	DTG + 3TC N=716	DTG + TDF/FTC N=717
HIV-1 RNA <50 cópias/mL	91%	93%
Diferença de Tratamento† (intervalos de confiança de 95%)	-1,7 (-4,4, 1,1)
Sem resposta virológica	3%	2%
Dados na janela e ≥50 cópias/mL	1%	<1%
Descontinuou por falta de eficácia	<1%	<1%
Descontinuou por outros motivos e ≥50 cópias/mL	<1%	<1%
Alteração na TARV	<1%	<1%
Sem dados virológicos na janela da Semana 48	6%	5%
Descontinuou o estudo devido a evento adverso ou morte	1%	2%
Descontinuou o estudo por outros motivos	4%	3%
Dados ausentes durante a janela, porém no estudo	<1%	0%
HIV-1 RNA <50 cópias/mL por covariáveis basais	n/N (%)	n/N (%)
Carga Viral Basal no Plasma (cópias/mL)
≤100.000	526 / 576 (91%)	531 / 564 (94%)
>100.000	129 / 140 (92%)	138 / 153 (90%)
CD4+ Basal (células/ mm3)
≤200	50 / 63 (79%)	51 / 55 (93%)
>200	605 / 653 (93%)	618 / 662 (93%)
Gênero
Masculino	555 / 603 (92%)	580 / 619 (94%)
Feminino	100 / 113 (88%)	89 / 98 (91%)
Raça
Branco	451 / 484 (93%)	473 / 499 (95%)
Afro-Americano/Origem Africana/Outro	204 / 232 (88%)	196 / 218 (90%)
Idade (anos)
<50	597 / 651 (92%)	597 / 637 (94%)
≥50	58 / 65 (89%)	72 / 80 (90%)

*Os resultados da análise agrupada estão alinhados a aqueles dos estudos individuais, para os quais o desfecho primário (diferença na proporção <50 cópias/mL de HIV-1 RNA no plasma na Semana 48 com base no algoritmo Snapshot para dolutegravir mais lamivudina versus dolutegravir mais a associação em dose fixa de tenofovir/entricitabina) foi atendido. A diferença ajustada foi de -2,6 (IC 95%: -6,7; 1,5) para GEMINI-1 e -0,7 (IC 95%: -4,3; 2,9) para GEMINI-2 com uma margem de não inferioridade pré-especificada de 10%.
^†Baseado na análise estratificada por CMH com ajuste para os seguintes fatores de estratificação basais: HIV-1 RNA no plasma (≤100.000 c/mL vs. >100.000 c/mL) e contagem de células CD4+ (≤200 células/mm³ vs. >200 células/mm³). Análise agrupada também estratificada por estudo. Avaliado usando uma margem de não inferioridade de 10%.
N = Número de indivíduos em cada grupo de tratamento.

Na semana 96 dos estudos GEMINI-1 e GEMINI-2, o grupo dolutegravir mais lamivudina (86% com HIV-1 RNA plasmático < 50 cópias/mL [dados combinados]) permaneceu não inferior ao grupo de dolutegravir mais a associação em dose fixa de tenofovir/entricitabina (90% com HIV-1 RNA plasmático <50 cópias / mL [dados combinados]). A diferença ajustada em proporções e IC 95% foi de -3,4% (-6,7; 0,0). Os resultados da análise agrupada estavam alinhados com os dos estudos individuais, para os quais o desfecho secundário (diferença na proporção de HIV-1 RNA plasmático na semana 96 <50 cópias / mL, com base no algoritmo Snapshot para dolutegravir mais lamivudina versus dolutegravir mais a associação em dose fixa de tenofovir/entricitabina). As diferenças ajustadas de -4,9 (IC 95%: -9,8; 0,0) para o GEMINI-1 e -1,8 (IC 95%: -6,4; 2,7) para o GEMINI-2 estavam dentro da margem de não inferioridade pré-especificada de -10%.

O aumento médio na contagem de células T CD4 + foi de 269 células/nm³ no braço DTG + 3TC e 259 células/nm³ no braço DTG + FTC/TDF, na semana 96.

Na semana 144 dos estudos GEMINI 1 e GEMINI 2, o grupo dolutegravir mais lamivudina (82% com RNA do HIV 1 plasmático < 50 cópias/mL [dados agrupados]) permaneceu não inferior ao grupo dolutegravir mais tenofovir/emtricitabina FDC (84% com RNA do HIV 1 no plasma < 50 cópias/mL [dados agrupados]). Os resultados da análise agrupada estavam de acordo com os dos estudos individuais, para os quais o desfecho secundário (diferença na proporção <50 cópias/mL de RNA HIV 1 plasmático na Semana 144 com base no algoritmo Snapshot para dolutegravir mais lamivudina versus dolutegravir mais tenofovir /emtricitabina FDC) foi atendida. A diferença ajustada nas proporções e IC de 95% para os dados agrupados foi de -1,8% (-5,8, 2,1). As diferenças ajustadas de -3,6 (IC 95%: -9,4, 2,1) para GEMINI-1 e 0,0 (IC 95%: -5,3, 5,3) para GEMINI 2 estavam dentro da margem de não inferioridade pré-especificada de -10%.

O aumento médio na contagem de células T CD4+ foi de 302 células/mm³ no braço DTG+3TC e 300 células/mm³ no braço DTG+FTC/TDF, na Semana 144.

Indivíduos virologicamente suprimidos

A eficácia da associação em dose fixa de DTG/3TC em indivíduos vivendo com HIV, experientes à terapia antirretroviral e virologicamente suprimidos é apoiada por dados de 200 semanas de um estudo de Fase III controlado, de não inferioridade, randomizado, aberto, multicêntrico, de grupo paralelo, sem controle, (TANGO [204862]). Um total de 741 indivíduos adultos vivendo com HIV-1 que estavam em um regime supressivo estável contendo tenofovir alafenamida (TBR) receberam tratamento nos estudos. Os indivíduos foram randomizados em uma proporção de 1: 1 para receber a associação em dose fixa de DTG/3TC FDC uma vez ao dia ou continuar com TBR por até 200 semanas.

A randomização foi estratificada pela classe do terceiro agente na terapia de base (Inibidor da Protease [IP], Inibidor da Integrase [IN] ou Inibidor Não Nucleosídeo da Transcriptase Reversa [ITRNN]). O desfecho primário de eficácia foi a proporção de indivíduos com HIV-1 RNA plasmático ≥50 c/mL (não resposta virológica) conforme a categoria do Snapshot FDA na semana 48 (algoritmo de Snapshot que ajusta para o fator de estratificação da randomização: classe do terceiro agente de base [IN , IP, ITRNN]).

Na linha de base, a idade média dos indivíduos era de 39 anos, 8% eram do sexo feminino e 21% não brancos, 5% eram da classe C do CDC (AIDS) e 98% tinham a contagem de CD4 + basal ≥200 células/mm³; características semelhantes entre os braços de tratamento. Os indivíduos estavam em TARV por uma mediana de 2,8 anos antes do Dia 1 para o braço da associação em dose fixa DTG/3TC e 2,9 anos antes do Dia 1 para o braço TBR. A maioria dos indivíduos usava TBR baseado em INSTI, 78% e 80% nos braços da associação em dose fixa DTG/3TC e TBR, respectivamente.

Na análise primária da Semana 48a dose fixa de DTG/3TC FDC é não inferior ao TBR, com <1% dos indivíduos em ambos os braços experimentando falha virológica (HIV-1 RNA ≥50 c/mL) , com base no algoritmo Snapshot (Tabela 2).

Tabela 2 - Resultados Virológicos do Tratamento Randomizado do TANGO na Semana 48 (algoritmo Snapshot)

-	Associação em dose fixa de DTG/3TC N=369	TBR N=372
RNA HIV-1 <50 cópias/mL*	93%	93%
Sem resposta virológica (≥ 50 cópias/mL)**	<1%	<1%
Diferença de tratamento† (intervalo de confiança 95%)	-0.3 (-1,2; 0,7
Motivos para não-resposta virológica
Dados na janela e ≥50 cópias/mL	0%	0%
Descontinuou por falta de eficácia	0%	<1%
Descontinuou por outros motivos e ≥50 cópias/mL	<1%	0%
Alteração na TARV	0%	0%
Sem dados virológicos na janela da Semana 48	7%	6%
Descontinuou o estudo devido a evento adverso ou morte	3%	<1%
Descontinuou o estudo por outros motivos	3%	6%
Dados ausentes durante a janela, porém no estudo	0%	<1%
CD4+ Basal (células/ mm3)
<500	92 / 98 (94%)	68 / 74 (92%)
≥500	252 / 271 (93%)	278 / 298 (93%)
Classe do terceiro agente basal
ITRNN	49 / 51 (96%)	42 / 48 (88%)
IN	268 / 289 (93%)	276 / 296 (93%)
IP	27 / 29 (93%)	28 / 28 (100%)
Gênero
Masculino	323 / 344 (94%)	319 / 339 (94%)
Feminino	21 / 25 (84%)	27 / 33 (82%)
Raça
Branco	279 / 297 (94%)	272 / 289 (94%)
Afro-Americano/Origem Africana/Outro	65 / 72 (90%)	74 / 83 (89%)
Idade (anos)
<50	271 / 290 (93%)	260 / 280 (93%)
≥50	73 / 79 (92%)	86 / 92 (93%)

 *Com base na margem de não inferioridade de 8%, a associação em dose fixa de DTG/3TC é não inferior ao TBR na Semana 48 na análise secundária (proporção de indivíduos alcançando RNA HIV-1 plasmático <50 cópias/mL) uma vez que o limite inferior do IC 95% para a diferença de tratamento ajustada é maior que -8%, baseada no algoritmo Snapshot. Diferença ajustada (IC 95%) 0.,2 (-3,4; 3,9).
**Com base na margem de não inferioridade de 4%, a associação em dose fixa de DTG/3TC é não inferior ao TBR na Semana 48 na análise primária (proporção de indivíduos com RNA HIV-1 plasmático <50 cópias/mL) uma vez que o limite superior do IC 95% para a diferença de tratamento ajustada é menor que 4%.
^†Com base na análise estratificada CMH ajustada para a classe do terceiro agente basal (IP, ITRNN, IN).
N = Número de indivíduos em cada grupo de tratamento;
TBR = regime baseado em tenofovir alafenamida;
DTG/3TC = dolutegravir mais lamivudina em associação em dose fixa; IN = Inibidor da Integrase;
ITRNN = Inibidor Não Nucleosídeo da Transcriptase Reversa;
IP = Inibidor da Protease

Na Semana 96 do estudo TANGO, a proporção de indivíduos com HIV-1 RNA ≥50 c/mL (Snapshot) foi de 0,3% e 1,1% nos grupos DTG/3TC FDC e TBR, respectivamente. Com base em uma margem de não inferioridade de 4%, o DTG/3TC FDC permaneceu não inferior ao TBR, pois o limite superior do IC de 95% para a diferença de tratamento ajustada (-2,0%, 0,4%) foi inferior a 4% para a população ITT E.

A alteração mediana da linha de base nas contagens de células T CD4+ na Semana 96 foi de 61 células/mm³ no braço DTG+3TC FDC e 45 células/mm³ no braço TBR.

Antiretroviral Pregnancy Registry (APR)

O APR recebeu relatórios de mais de 600 exposições ao dolutegravir durante a gravidez, resultando em nascidos com vida, a partir de julho de 2019. Estes consistem em mais de 370 exposições durante o primeiro trimestre, mais de 230 exposições durante o segundo / terceiro trimestre e incluíram 12 e 9 defeitos congênitos, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de defeitos entre bebês nascidos com vida e expostos ao dolutegravir no primeiro trimestre foi de 3,2% (1,7%, 5,5%) e no segundo / terceiro trimestre, 3,8% (1,7%, 7,0%).

O APR recebeu relatórios de mais de 12.500 exposições à lamivudina durante a gravidez, resultando em nascidos com vida, em julho de 2019. Estes consistem em mais de 5.200 exposições durante o primeiro trimestre, mais de 7.400 exposições durante o segundo / terceiro trimestre e incluíram 161 e 216 defeitos de nascença, respectivamente. A prevalência (IC 95%) de defeitos entre bebês nascidos com vida expostos à lamivudina no primeiro trimestre foi de 3,1% (2,6, 3,6%) e no segundo / terceiro trimestre, 2,9% (2,5, 3,3%).

Os dados disponíveis do APR não mostram aumento significativo no risco de defeitos congênitos importantes para dolutegravir ou lamivudina em comparação com as taxas de fundo nos dois sistemas de vigilância [Programa de Defeitos Congênitos da área Metropolitana de Atlanta (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program) com 2,72 defeitos por 100 nascidos com vida e o Registro de Defeitos Congênitos do Texas (Texas Birth Defects Registry) com 4,17 por 100 nascidos com vida].

Crianças

Não existem dados de estudos clínicos com Dolutegravir Sódico + Lamivudina na população pediátrica.

Em um estudo de Fase I/II, de 48 semanas, multicêntrico, aberto (P1093/ING112578), os parâmetros farmacocinéticos, segurança, tolerabilidade e eficácia de dolutegravir foram avaliados em regimes de combinação em bebês, crianças e adolescentes vivendo com o HIV-1.

Com 24 semanas, 16 de 23 (69%) adolescentes (com 12 a menos de 18 anos de idade) tratados com dolutegravir, uma vez ao dia (35 mg n=4, 50 mg n=19) mais terapia de base otimizada atingiram carga viral de menos de 50 cópias/mL.

Referências Bibliográficas

Cahn P, Madero JS, Arribas J, Antinori, Ortiz R, Clarke A, et al. Dolutegravir plus lamivudine versus dolutegravir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in antiretroviral-naïve adults with HIV-1 infection (GEMINI-1 and GEMINI-2): week 48 results from two multicentre, double-blind, randomised, non-inferiority, phase 3 trials. Lancet 2019; 393: 143-155.
VIANI, RM. et al. Safety, Pharmacokinetics and Efficacy of Dolutegravir in Treatment-experienced HIV-1 Infected Adolescents: Forty-eight-week Results from IMPAACT P1093. Pediatr Infect Dis J, 34(11): 1207-13, 2015.
Study 204861 (GEMINI-1) and Study 205543 (GEMINI-2), A Phase III, randomized, double-blind, multicentre, parallelgroup, non-inferiority study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of dolutegravir plus lamivudine compared to dolutegravir plus tenofovir/emtricitabine in HIV-1-infected treatment-naïve adults – Week 96.
Study 204861 (GEMINI-1) and Study 205543 (GEMINI-2): A Phase III, randomized, double-blind, multicentre, parallelgroup, non-inferiority study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of dolutegravir plus lamivudine compared to dolutegravir plus tenofovir/emtricitabine in HIV-1-infected treatment-naïve adults – Week 48-addendum 01.
Study 204861 (GEMINI-1) and Study 205543 (GEMINI-2), A Phase III, randomized, double-blind, multicentre, parallelgroup, non-inferiority study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of dolutegravir plus lamivudine compared to dolutegravir plus tenofovir/emtricitabine in HIV-1-infected treatment-naïve adults – Week 96.
Study 204862 (TANGO): A Phase III, randomized, multicenter, parallel-group, non-inferiority study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of switching to dolutegravir plus lamivudine in HIV-1 infected adults who are virologically suppressed on a TAF-based regimen.

Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Antiviral para uso sistêmico. Antivirais para tratamento de infecções pelo HIV, combinações.
Código ATC: J05AR25.

Mecanismo de Ação

O dolutegravir inibe a integrase do HIV ligando-se ao sítio ativo da integrase e bloqueando a etapa de transferência da fita da integração do ácido desoxirribonucleico (DNA) retroviral, que é essencial para o ciclo de replicação do HIV. Os ensaios bioquímicos de transferência da fita usando DNA da integrase do HIV 1 purificado e do substrato pré-processado resultaram em valores de IC50 de 2,7 nM e 12,6 nM. In vitro, dolutegravir se dissocia lentamente do sítio ativo do complexo integrase-DNA do tipo selvagem (t½ de 71 horas).

A lamivudina é um inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRN) e é um inibidor potente e seletivo do HIV-1 e HIV-2. A lamivudina é metabolizada sequencialmente por quinases intracelulares para o respectivo trifosfato (TP) que é o componente ativo com uma meia-vida intracelular prolongada, corroborando a administração uma vez ao dia.

Lamivudina-TP é um substrato para e um inibidor competitivo da transcriptase reversa (TR) do HIV. No entanto, a sua principal atividade antiviral é por meio da incorporação da forma monofosfato na cadeia do DNA viral, resultando na terminação da cadeia. Lamivudina-TP mostra significativamente menos afinidade para as polimerases do DNA da célula hospedeira.

Efeitos Farmacodinâmicos

Em um estudo randomizado, de variação da dose, os indivíduos vivendo com HIV 1 tratados com a monoterapia de dolutegravir (ING111521) demonstraram atividade antiviral rápida e dose-dependente, com declínios médios desde o período basal até o dia 11 no HIV-1 RNA de 1,5, 2,0 e 2,5 log10 para dolutegravir 2 mg, 10 mg e 50 mg, uma vez ao dia, respectivamente. Esta resposta antiviral foi mantida por 3 a 4 dias após a última dose no grupo com 50 mg.

Atividade antiviral em cultura de células

O dolutegravir exibiu atividade antiviral contra cepas laboratoriais do HIV-1 do tipo selvagem com concentração média do fármaco necessária para efetuar a replicação viral em 50 por cento (EC50) em valores de 0,5 nM (0,21 ng por mL) a 2,1 nM (0,85 ng por mL) em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) e células MT-4.

Em um ensaio de suscetibilidade da integrase viral usando a região de codificação da integrase de 13 isolados clinicamente diversos do subtipo B, dolutegravir demonstrou potência antiviral semelhante às cepas laboratoriais de referência, com uma EC50 média de 0,52 nM. Quando testado em ensaios com PBMC contra um painel consistindo de 24 isolados clínicos do HIV-1 [grupo M (subtipos A, B, C, D, E, F e G) e grupo O] e 3 isolados clínicos do HIV-2, a média geométrica da EC50 foi de 0,20 nM e os valores de EC50 variaram de 0,02 a 2,14 nM para HIV-1, enquanto a média geométrica da EC50 foi de 0,18 nM e os valores de EC50 variaram de 0,09 a 0,61 nM para os isolados do HIV-2.

A atividade antiviral da lamivudina contra o HIV-1 foi avaliada em inúmeras linhas celulares incluindo monócitos e PBMCs usando ensaios de suscetibilidade padrão. Os valores de EC50 foram do intervalo de 0,003 a 0,17 μM. Os valores de EC50 da lamivudina contra subtipos diferentes do HIV-1 (A-G) variaram de 0,001 a 0,120 μM e contra isolados do HIV-2 de 0,003 a 0,120 μM em PBMCs.

Atividade antiviral em combinação com outros agentes antivirais

Nenhum fármaco com atividade anti-HIV inerente teve ação antagonista ao dolutegravir (avaliações in vitro foram realizadas em formato de checkerboard em combinação com estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroque, adefovir e raltegravir). Além disso, os antivirais sem atividade anti-HIV inerente (ribavirina) não tiveram efeito aparente na atividade do dolutegravir. Não foram observados efeitos antagonistas in vitro com lamivudina e outros antirretrovirais (agentes testados: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

Efeito do Soro Humano e das Proteínas Séricas

Os estudos in vitro sugeriram um deslocamento de 75 vezes na EC50 de dolutegravir na presença de soro humano a 100% (pelo método de extrapolação) e a EC90 ajustada para proteína (PA-EC90) em PBMCs foi estimada em 64 ng/mL. A concentração mínima do dolutegravir para uma dose única de 50 mg em indivíduos virgens de tratamento com inibidor de integrase foi de 1,20 µg/mL, 19 vezes mais alta do que a PAEC90 estimada. A lamivudina apresenta farmacocinética linear ao longo do intervalo da dose terapêutica e apresenta baixa ligação à proteína no plasma (menos de 36%).

Resistência in vitro e in vivo (dolutegravir)

Vírus altamente resistentes ao dolutegravir não foram observados durante a passagem de 112 dias da cepa IIIB, com um fold change (FC) máximo de 4,1 vezes observado para as populações de vírus resistentes à passagem com substituições nas posições IN conservadas, S153Y e S153F. A passagem da cepa NL432 do HIV-1 do tipo selvagem na presença de dolutegravir selecionou substituições E92Q (FC do vírus da população de passagem=3,1) e G193E (FC do vírus da população de passagem=3,2) no Dia 56. A passagem adicional de vírus selvagens dos subtipos B, C e A/G na presença de dolutegravir selecionou G118R (FC do mutante direcionado ao sítio=10), S153T e R263K (FC do mutante direcionado ao sítio=1,5).

Indivíduos vivendo com o HIV-1 virgens de tratamento que receberam dolutegravir

Nenhuma mutação resistente ao INI ou aos ITRN de base foi isolada com dolutegravir 50 mg, uma vez ao dia, nos estudos com pacientes sem tratamento prévio em estudos randomizados de fase III.

Resistência in vitro e in vivo (lamivudina)

A resistência do HIV-1 à lamivudina envolve o desenvolvimento de uma alteração no aminoácido M184I ou M184V próxima ao sítio ativo da TR viral. Esta variante surge durante a seleção in vitro e em pacientes vivendo com HIV-1 tratados com terapia antirretroviral contendo lamivudina. Os mutantes M184V apresentam suscetibilidade consideravelmente reduzida à lamivudina e mostram redução na capacidade de replicação viral in vitro.

Resistência in vivo (dolutegravir mais lamivudina)

Nenhum indivíduo que tenha atendido aos critérios de retirada virológica confirmada (CVW) definida pelo protocolo nos estudos GEMINI-1 e GEMINI-2 agrupados até a Semana 144 ou no estudo TANGO até a semana 96 teve substituições de resistência a InSTI ou ITRN emergentes.

Em pacientes com falha em terapias prévias, porém virgens de tratamento com a classe da integrase (estudo SAILING), as substituições do inibidor de integrase foram observadas em 4/354 pacientes (acompanhamento de 48 semanas) tratados com dolutegravir, que foi administrado em combinação com um regime de base selecionado pelo investigador. Desses quatro, dois indivíduos apresentaram uma substituição da integrase R263K exclusiva, com um fold change máximo de 1,93, um indivíduo teve uma substituição da integrase V151V/I polimórfica, com fold change de 0,92 e, um indivíduo tinha mutações na integrase pré-existentes e supõe-se que tenha tido experiência prévia a integrase ou sido infectado com vírus resistente à integrase por transmissão. Em pacientes virgens de tratamento com a classe da integrase e com falha no tratamento de primeira linha com ITRNN+ 2 ITRNs (estudo DAWNING) até a Semana 48, 2/314 indivíduos tratados com dolutegravir tiveram substituições da via G118R do inibidor de integrase conferindo fold changes do DTG de 15 e 30 com reduções respectivas na capacidade de replicação viral de 6,6 vezes e 18 vezes em comparação ao período basal. As mutações G118R e R263K também foram selecionadas in vitro.

Resistência cruzada

Vírus mutante a InSTI direcionado ao sítio

A atividade do dolutegravir foi determinada contra um painel de 60 vírus do HIV-1 mutante direcionado ao sítio resistente ao InSTI (28 com substituições únicas e 32 com 2 ou mais substituições). As únicas substituições de resistência ao InSTI T66K, I151L e S153Y conferiram uma redução de mais de 2 vezes na suscetibilidade ao dolutegravir (intervalo: 2,3 vezes a 3,6 vezes em relação à referência). As combinações de múltiplas substituições T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ou K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148, e substituições em E138/G140/Q148 mostraram uma redução de mais de 2 vezes na suscetibilidade ao dolutegravir (intervalo: 2,5 vezes a 21 vezes em relação à referência).

Isolados clínicos recombinantes

A atividade do dolutegravir foi mensurada para 705 isolados recombinantes resistentes ao raltegravir da prática clínica; 93,9% (662/705) dos isolados tiveram um FC de dolutegravir ≤10 e 1,8% tiveram um FC de DTG >25. Os mutantes com a via Y143 e N155 tiveram FCs médios de 1,2 e 1,5, respectivamente, enquanto que os FCs médios do mutante Q148 + 1 e mutantes Q148 + ≥2 foram de 4,8 e 6,0, respectivamente.

Resistência cruzada conferida pela transcriptase reversa M184V

A resistência cruzada é limitada dentro da classe do inibidor nucleosídeo dos agentes antirretrovirais. A zidovudina e a estavudina mantêm as suas atividades antirretrovirais contra HIV-1 resistente a lamivudina. O abacavir e o tenofovir mantêm a atividade antirretroviral contra o HIV-1 resistente a lamivudina portando apenas a mutação M184V.

Efeitos no Eletrocardiograma

Em um estudo randomizado, controlado por placebo, cruzado, 42 indivíduos sadios receberam administrações orais de dose única de placebo, dolutegravir 250 mg em suspensão (exposições aproximadamente 3 vezes da dose de 50 mg, uma vez ao dia em estado de equilíbrio) e moxifloxacino (400 mg, controle ativo) em sequência aleatória. O dolutegravir não prolongou o intervalo QTc por 24 horas após a dose. Após o ajuste para o período basal e placebo, a alteração média máxima no QTc com base no método de correção de Fridericia (QTcF) foi de 1,99 ms (IC 95% superior unilateral: 4,53 ms).

Estudos semelhantes não foram realizados com lamivudina.

Efeitos na Função Renal

O efeito do dolutegravir no clearance de creatinina sérica (ClCr), taxa de filtração glomerular (TFG) usando ioexol como marcador e fluxo plasmático renal efetivo (FPRE) com uso de para-aminoipurato (PAH) como marcador foi avaliado em um estudo aberto, randomizado, de 3 braços, paralelo, controlado por placebo em 37 indivíduos sadios, que receberam dolutegravir 50 mg, uma vez ao dia (n=12), 50 mg duas vezes ao dia (n=13) ou placebo, uma vez ao dia (n=12) por 14 dias. Foi observada uma pequena redução no ClCr com dolutegravir na primeira semana de tratamento, compatível com o observado em estudos clínicos. O dolutegravir, nas duas doses, não teve efeito relevante sobre a TFG ou ERPF. Esses dados corroboram os estudos in vitro que sugerem que pequenos aumentos na creatinina observados em estudos clínicos são devido à inibição não patológica do transportador de cátions orgânicos tipo 2 (OCT2) nos túbulos renais proximais, o que medeia a secreção tubular da creatinina.

Na análise agrupada dos estudos GEMINI-1 e GEMINI-2 em pacientes adultos virgens ao tratamento na análise da semana 144, dolutegravir mais lamivudina foi associado a impacto mais baixo nos parâmetros da segurança renal em comparação a dolutegravir mais a associação em dose fixa de tenofovir/entricitabina. O grupo dolutegravir mais lamivudina teve um aumento significativamente maior na TFG estimada usando a equação CKD-EPI ajustada para cistatina C, em comparação ao grupo dolutegravir mais associação em dose fixa de tenofovir/entricitabina (alteração média ajustada desde o período basal de 12,2 e 10,6 mL/min/1,73 m², respectivamente; p <0,008). A alteração desde a análise do período basal mostrou que as razões de albumina/creatinina urinária e proteína/creatinina foram mais baixas no grupo dolutegravir mais lamivudina em comparação ao grupo dolutegravir mais associação em dose fixa de tenofovir/entricitabina (razão de; a diferença foi estatisticamente significativa para a relação proteína/creatinina albumina/creatinina urinária da semana 144/período basal de 1,046 e 1,104, respectivamente; p = 0,261 e razão de proteína/creatinina da semana 144/período basal de 0,994 e 1,193, respectivamente; p <0,001). As retiradas do estudo devido a eventos adversos relacionados à função renal ou por atender aos critérios pré-definidos de toxicidade renal (TFG <50 mL/min/1,73m²) foram observadas com mais frequência em indivíduos no grupo dolutegravir mais associação em dose fixa de tenofovir/entricitabina em comparação ao grupo dolutegravir mais lamivudina.

Propriedades Farmacocinéticas

Quando administrado em jejum, a bioequivalência foi atingida para dolutegravir, ao comparar o comprimido da associação em dose fixa de DTG/3TC ao dolutegravir 50 mg coadministrado com lamivudina 300 mg, para AUC e Cmáx.

Quando administrado em jejum, a bioequivalência foi atingida para AUC de lamivudina, quando comparado o comprimido da associação em dose fixa de DTG/3TC à lamivudina 300 mg coadministrado com dolutegravir 50 mg. A Cmáx de lamivudina para o comprimido da associação em dose fixa de DTG/3TC foi 32% mais alta do que lamivudina 300 mg coadministrada com dolutegravir 50 mg. Após a administração de múltiplas doses orais de Dolutegravir Sódico + Lamivudina em indivíduos vivendo com HIV e experimentados ao tratamento no estudo de fase III TANGO, AUC e Cmáx de dolutegravir e lamivudina no estado de equilíbrio foram similares às exposições históricas.

Absorção

O dolutegravir e a lamivudina são rapidamente absorvidos após a administração oral. A biodisponibilidade absoluta de dolutegravir não foi estabelecida. A biodisponibilidade absoluta da lamivudina oral em adultos é de 80 a 85%. Para a associação em dose fixa de DTG/3TC, o tempo mediano até as concentrações máximas no plasma (Tmáx) é de 2,5 horas para dolutegravir e 1,0 hora para lamivudina, quando administrado em jejum.

Após doses orais múltiplas de dolutegravir 50 mg, uma vez ao dia, a média geométrica das estimativas dos parâmetros farmacocinéticos no estado de equilíbrio é de 53,6 microgramas.h/mL para AUC24, 3,67 microgramas/mL para Cmáx, e 1,11 microgramas/mL para C24. Após a administração de doses orais múltiplas de lamivudina 300 mg, uma vez ao dia, por sete dias, a Cmáx média no estado de equilíbrio é de 2,04 microgramas/mL e a AUC24 média é de 8,87 microgramas.h/mL.

Efeito do Alimento

A administração do comprimido da associação em dose fixa de DTG/3TC com uma refeição com alto teor de gordura aumentou a AUC e Cmáx de dolutegravir em 33% e 21%, respectivamente e reduziu a Cmáx de lamivudina em 30% em comparação à condição de jejum. A AUC de lamivudina não foi afetada por uma refeição com alto teor de gordura. Essas alterações não são clinicamente significativas. A associação em dose fixa de DTG/3TC pode ser administrada com ou sem alimento.

Distribuição

O volume aparente de distribuição do dolutegravir (após administração oral da formulação em suspensão, Vd/F) é estimada em 12,5 L. Estudos com doses intravenosas de lamivudina mostraram que o volume aparente de distribuição médio é de 1,3 L/kg.

O dolutegravir é altamente ligado (aproximadamente 99,3%) a proteínas no plasma humano com base nos dados in vitro. A ligação de dolutegravir a proteínas no plasma ocorreu independente da concentração. As razões de concentração da radioatividade relacionada ao medicamento no sangue total e no plasma foram, em média, entre 0,441 e 0,535, indicando associação mínima da radioatividade com componentes celulares do sangue. A fração livre de dolutegravir no plasma é estimada em aproximadamente 0,2 a 1,1% em indivíduos sadios, aproximadamente 0,4 a 0,5% em indivíduos com comprometimento hepático moderado, e de 0,8 a 1,0% em indivíduos com comprometimento renal grave e 0,5% em pacientes vivendo com HIV-1. A lamivudina apresenta farmacocinética linear ao longo do intervalo de dose terapêutico e apresenta baixa ligação à proteína no plasma (menos de 36%).

O dolutegravir e a lamivudina estão presentes no líquido cefalorraquidiano (LCR). Em 12 indivíduos virgens ao tratamento que receberam um regime de dolutegravir mais abacavir/lamivudina por 16 semanas, a concentração de dolutegravir no LCR foi, em média, de 15,4 ng/mL na Semana 2 e 12,6 ng/mL na Semana 16, variando de 3,7 a 23,2 ng/mL (comparável à concentração não ligada no plasma). A razão da concentração no LCR: plasma de dolutegravir variou de 0,11 a 2,04%. As concentrações de dolutegravir no LCR excederam a IC50, corroborando a redução mediana desde o período basal no HIV-1 RNA no LCR de 2,2 log após 2 semanas e 3,4 log após 16 semanas de terapia. A razão média das concentrações de lamivudina no LCR/soro 2 a 4 h após a administração oral foi aproximadamente de 12%. O verdadeiro grau de penetração no SNC de lamivudina e sua relação com qualquer eficácia clínica são desconhecidos.

O dolutegravir está presente no trato genital feminino e masculino. A AUC no líquido cercovaginal, tecido vertebral e tecido vaginal foi de 6 a 10% aquela correspondente ao plasma no estado de equilíbrio. A AUC foi de 7% no sêmen e de 17% no tecido retal, daquela correspondente ao plasma no estado de equilíbrio.

Metabolismo

O dolutegravir é principalmente metabolizado por meio da UGT1A1 com um componente de menor importância da CYP3A (9,7% da dose total administrada em um estudo de balanço de massa no ser humano). O dolutegravir é o composto circulante predominante no plasma; a eliminação renal do medicamento inalterado é baixa (<1% da dose). Cinquenta e três por cento da dose oral total é excretada de modo inalterado nas fezes. Não se sabe se toda ou parte dela deve-se ao medicamento não absorvido ou à excreção biliar do conjugado glicuronídeo, que pode ser adicionalmente degradado para formar o composto original no lúmen intestinal. Trinta e um por cento da dose oral total é excretado na urina, representado por glicuronídeo de dolutegravir (18,9% da dose total), metabólito da N-desalquilação (3,6% da dose total) e um metabólito formado por oxidação no carbono benzílico (3,0% da dose total).

O metabolismo da lamivudina é uma via de eliminação menor. A lamivudina é predominantemente eliminada inalterada por excreção renal. A probabilidade de interações metabólicas com lamivudina é baixa devido ao pequeno grau de metabolismo hepático (menos de 10%).

Eliminação

O dolutegravir possui uma meia-vida terminal de aproximadamente 14 horas e um clearance aparente (CL/F) de 0,56 L/h.

A meia-vida de eliminação observada para lamivudina é de 18 a 19 horas. Para pacientes que receberam lamivudina 300 mg, uma vez ao dia, a meia-vida terminal intracelular de lamivudina-TP foi de 16 a 19 horas. O clearance sistêmico médio da lamivudina é de aproximadamente 0,32 L/h/kg, predominantemente por clearance renal (maior que 70%) por meio do sistema de transporte catiônico orgânico.

Populações Especiais de Pacientes

Crianças

A associação em dose fixa de DTG/3TC não foi estudada na população pediátrica.

Em um estudo pediátrico incluindo 23 adolescentes de 12 a 18 anos de idade vivendo com HIV-1 com exposição prévia ao tratamento antirretroviral, a farmacocinética de dolutegravir foi avaliada em 10 adolescentes e mostrou que uma dose de dolutegravir 50 mg, uma vez ao dia, resultou em exposição de dolutegravir em indivíduos pediátricos comparável àquela observada em adultos que receberam dolutegravir 50 mg, uma vez ao dia (Tabela 3).

Tabela 3 - Parâmetros farmacocinéticos pediátricos (n=10)

Idade/peso	Dose de dolutegravir	Estimativas de Parâmetros Farmacocinéticos do dolutegravir Média Geométrica (CV%)
		AUC (0-24) µg.h/mL	Cmáx µg/mL	Cmáx µg/mL
12 a <18 anos	50 mg uma vez ao dia	46 (43)	3,49 (38)	0,90 (59)
≥ 40 kg*

* Um indivíduo pesando 37 kg recebeu 35 mg, uma vez ao dia.

Dados limitados estão disponíveis sobre adolescentes que receberam uma dose diária de 300 mg de lamivudina. Os parâmetros farmacocinéticos são comparáveis àqueles relatados em adultos.

Idosos

A análise farmacocinética da população de dolutegravir usando dados em adultos vivendo com HIV-1 mostrou que não houve efeito clinicamente relevante da idade na exposição do dolutegravir.

Os dados farmacocinéticos para dolutegravir e lamivudina em indivíduos com >65 anos de idade são limitados.

Disfunção renal

Dados farmacocinéticos foram obtidos para dolutegravir e lamivudina isoladamente. A associação em dose fixa de DTG/3TC não deve ser usada em pacientes com clearance de creatinina de menos de 50 mL/min porque, embora não seja necessário ajuste posológico de dolutegravir em pacientes com comprometimento renal, é necessária a redução na dose para o componente lamivudina.

Estudos com lamivudina mostram que as concentrações no plasma (AUC) estão aumentadas em pacientes com disfunção renal devido ao clearance reduzido.

O clearance renal do medicamento não alterado é uma via de eliminação de menor importância para o dolutegravir. Foi realizado um estudo da farmacocinética do dolutegravir em indivíduos com comprometimento renal grave (ClCr <30 mL/min). Não foram observadas diferenças farmacocinéticas clinicamente importantes entre indivíduos com comprometimento renal grave (ClCr <30 mL/min) e indivíduos sadios pareados.

Disfunção hepática

Os dados farmacocinéticos foram obtidos para dolutegravir e lamivudina individualmente.

Dados obtidos para lamivudina em pacientes com comprometimento hepático moderado a grave e para dolutegravir em pacientes com comprometimento hepático moderado mostram que a farmacocinética não é significativamente afetada pela disfunção hepática. O dolutegravir é principalmente metabolizado e eliminado pelo fígado. Em um estudo comparando 8 indivíduos com comprometimento hepático moderado (categoria B de acordo com Child-Pugh) a 8 controles adultos sadios pareados, a exposição à dose única de 50 mg de dolutegravir foi semelhante entre os dois grupos. O efeito do comprometimento hepático grave na farmacocinética de dolutegravir não foi estudado.

Polimorfismos em Enzimas Metabolizadoras do Medicamento

Não existe evidência de que polimorfismos comuns em enzimas metabolizadoras do fármaco alteram a farmacocinética do dolutegravir para um grau clinicamente significativo. Em uma metanálise usando amostras farmacogenômicas coletadas em estudos clínicos em indivíduos sadios, os indivíduos com genótipos UGT1A1 (n=7) conferindo baixo metabolismo do dolutegravir apresentaram um clearance 32% mais baixo de dolutegravir e AUC 46% mais alta em comparação aos indivíduos com genótipos associados ao metabolismo normal via UGT1A1 (n=41). Polimorfismos em CYP3A4, CYP3A5 e NR1I2 não foram associados a diferenças na farmacocinética do dolutegravir.

Gênero

As análises farmacocinéticas da população não revelaram efeito clinicamente relevante do gênero na exposição do dolutegravir.

Não foram observadas diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética de lamivudina entre homens e mulheres.

Raça

As análises farmacocinéticas da população usando dados farmacocinéticos agrupados dos estudos de Fase IIb e Fase III em adultos para dolutegravir não revelaram efeito clinicamente relevante da raça na exposição do dolutegravir. A farmacocinética do dolutegravir após administração de dose única oral a indivíduos japoneses parece ser semelhante aos parâmetros observados em ocidentais (EUA).

Não existe evidência de que seria necessário um ajuste na dose de dolutegravir ou lamivudina com base nos efeitos da raça nos parâmetros farmacocinéticos.

Coinfecção com Hepatite B ou C

A análise farmacocinética da população indicou que a coinfecção com o vírus da hepatite C não teve efeito clinicamente relevante na exposição ao dolutegravir. Existem dados farmacocinéticos limitados sobre indivíduos com coinfecção com hepatite B.

Gravidez

A farmacocinética da lamivudina durante a gravidez é semelhante a aquela de adultos não-grávidos. Em seres humanos, consistente com a transmissão passiva de lamivudina pela placenta, as concentrações de lamivudina no soro do bebê no nascimento foram semelhantes a aquelas no soro materno e do cordão umbilical no parto.

Não existem dados farmacocinéticos sobre o uso de dolutegravir na gravidez.

Mantenha o produto na embalagem original e em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamentos com o prazo de validade vencido. Guarde-os em sua embalagem original.

Aspectos físicos/Características organolépticas

Comprimido revestido branco, oval, biconvexo, gravado com ‘SV 137’em um lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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