Bula do Enalaprev para Cães

O Enalaprev^® é indicado no tratamento de cães com insuficiência cardíaca leve, moderada ou severa (classe II, III e IV – conforme NYHA modificada) devido à regurgitação da válvula mitral (doença valvular crônica) e/ou contratilidade ventricular reduzida (cardiomiopatia dilatada). Terapias associadas devem ser utilizadas com Enalaprev^® incluindo a furosemida com ou sem digoxina no tratamento da doença valvular crônica e furosemida com digoxina no tratamento de cardiomiopatia dilatada.

Enalaprev^® é indicado para o tratamento de todos os graus de insuficiência cardíaca em cães. A insuficiência cardíaca é classificada em 3 classes de acordo com a NYHA (Classificação funcional da New York Heart Association).

• Classe II – O cão apresenta fadiga, dificuldade de respiração, tosse que se torna evidente após exercícios físicos moderados.
• Classe III – O cão não apresenta sintomatologia clínica em repouso, mas sua capacidade de exercício é mínima, apresentando sinais clínicos ao menor esforço.
• Classe IV – O cão não tem capacidade de se exercitar e a sintomatologia clínica se apresenta mesmo em repouso.

O maleato de enalapril age mais no sentido de melhorar e controlar os sinais clínicos associados com a insuficiência cardíaca, do que para reverter a degeneração das válvulas átrio-ventriculares ou de resolver as causas correlatas da doença miocárdica na cardiomiopatia dilatada. A eficácia do produto na insuficiência cardíaca causada por etiologias diferentes daquelas citadas acima não foram demonstradas. 

Enalaprev^® é indicado no tratamento da hipertensão essencial em todos os graus, de hipertensão renovascular e em todos graus de insuficiência cardíaca. Em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática é indicado para aumentar a sobrevida, retardar a progressão e reduzir a hospitalização por insuficiência cardíaca.

A segurança do maleato de enalapril em cães reprodutores ainda não foi estabelecida. O uso em cadelas gestantes e em lactação não é recomendado.

Hipersensibilidade aos componentes da fórmula.

O produto deve ser administrado por via oral, puro ou misturado no alimento. A dosagem inicial recomendada em cães é de 0,5 mg de maleato de enalapril/kg de peso corporal, administrado por via oral uma vez ao dia com ou sem alimento. Na ausência de uma resposta clínica adequada dentro de duas semanas, a frequência de administração deve ser aumentada para duas vezes ao dia com uma dose total diária de 1 mg/kg.

A resposta clínica deve ser avaliada com base em critérios que incluem exame físico, nível da congestão pulmonar e/ou edema demonstrado por radiografia torácica, nível de atividade do paciente e tolerância a exercícios físicos. O início do aumento da dosagem pode ser antecipado, caso haja sinais de piora dos sintomas clínicos na insuficiência cardíaca.

Os cães devem ser monitorados cuidadosamente durante as primeiras 48 horas após o início do tratamento ou após o aumento da dosagem e para verificação de sinais clínicos consistentes com hipotensão tais como:

• Fraqueza ou depressão. Além disso, a função renal deve ser monitorada antes do início do tratamento, 2 e 7 dias após o início do tratamento com maleato de enalapril.

Os cães devem estar recebendo doses adequadas da furosemida pelo menos 2 dias antes do tratamento com Enalaprev^® e caso seja necessário, doses adequadas de digoxina devem estar sendo administradas pelo menos 4 dias antes do início da terapia com o produto.

A síndrome da insuficiência cardíaca congestiva é complexa e usualmente requer múltiplas terapias, sendo importante estabelecer um diagnóstico preciso.

O diagnóstico é baseado num exame clínico completo, auscutação, eletrocardiografia, radiografia, ecocardiografia e testes laboratorias pertinentes que incluem hematologia, bioquímica e urinálise. A observação por parte do proprietário é fundamental para o sucesso da monitoração do paciente.

Durante a terapia de longa duração os cães devem ser avaliados aproximadamente a cada 3 meses, a não ser que necessitem uma avaliação mais frequente. Para cães que recebem terapia com digoxina, a concentração sérica desta droga deve ser monitorada durante as avaliações de rotina ou quando houver sintomas de inapetência, vômitos e diarréia.

Podem ocorrer hipotensão, insuficiência renal aguda e raramente hipercalemia.

Como o tratamento de insuficiência cardíaca envolve 3 drogas, torna-se difícil relacionar efeitos adversos a uma droga individualmente. Foi observada ocorrência de azotemia em 20% a 30% dos animais recebendo tratamento.

Outros efeitos observados foram atribuídos ao tratamento com furosemida e digoxina e ao processo da doença e redução da atividade. Vômitos e outros sinais associados com o trato gastrointestinal podem ser encarados como resultado de toxicidade da associação digoxina e furosemida ou furosemida e maleato de enalapril.

Comprimido 5mg e 20 mg

Cartuchos contendo blister com 10, 20 ou 30 comprimidos.

Uso oral.

Uso veterinário.

Cada comprimido de 230mg contém:

Maleato de enalapril	5,0 mg
Excipiente q.s.p.	230,0 mg

Animais que receberam maleato de enalapril na dose de 15 mg/kg/dia (15 vezes a dose recomendada) durante cerca de 1 ano, não demonstraram efeitos adversos. Em estudos de toxicidade subaguda, foram administrados em cães, doses de 10 mg, 30 mg, 90 mg, 100 mg e 200 mg/kg/dia por períodos mais curtos. Em estudo de toxicidade oral aguda, foi observada morte com a dose de 200 mg/kg/dia mas isso não ocorreu com a dosagem de 100 mg/kg/dia. Em estudos com duração de 1 a 3 meses, foi observada morte em cães que receberam doses muito altas de 30 mg a 90 mg/kg/dia.

Os sinais registrados nesses animais foram vômitos, anorexia, perda de peso, redução da atividade, desidratação e tremores. Na dose mais alta de 90 mg/kg/dia, foi observada nefrose, caracterizada por danos aos túbulos, cristais e mineralização, vacuolização citoplasmática e lipídios difusamente distribuídos nos túbulos renais. Alterações secundárias consistiram em aumento da ureia e do potássio sérico, com redução de íons cloro no sangue. Não foram verificadas alterações causadas pela droga nas eletrocardiografias.

Enalaprev^® pode ser utilizado concomitantemente com outras terapias que podem incluir a furosemida, digoxina, antiarrítmicos, beta bloqueadores, broncodilatadores e antitussígenos utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca em cães. O Enalaprev^® pode ser utilizado em combinação com dietas com baixos teores de sódio. A segurança do produto utilizado com outras drogas cardiovasculares, por exemplo: vasodilatadores, ainda não foi estabelecida.

O uso de diuréticos é considerado parte importante da terapia da insuficiência cardíaca. O resultado é que alguns cães são mantidos ligeiramente desidratados para controlar a doença. Se a função cardíaca é deficiente, o volume de sangue que atinge os rins é reduzido, levando a azotemia pré-renal. Se o fluxo renal já prejudicado pela deficiência cardíaca é ainda comprometido pela redução do volume, a azotemia pré-renal é exacerbada.

Em cães normais, a azotemia pré-renal é confirmada pelo exame da densidade da urina. Porém, a administração de diuréticos torna o diagnóstico inválido. Ensaios clínicos indicaram que os cães com insuficiência cardíaca recebendo terapia com furosemida podem ter elevações nos níveis de ureia e creatinina. As manifestações clínicas das síndromes da insuficiência cardíaca podem concluir azotemia pré-renal, que é definida como uma elevação nos níveis da ureia e da creatinina no sangue com urinálise normal. Isso normalmente é resultado de uma redução do fluxo renal induzido por uma performance cardiovascular deficitária.

Compostos que causam depleção de volume, como diuréticos e inibidores de enzimas conversoras de angiotensina, podem baixar a pressão sanguínea sistêmica, o que pode mais tarde diminuir a perfusão renal e levar ao desenvolvimento de azotemia. Cães com doença renal não detectável, podem desenvolver aumentos menores ou transitórios de nitrogênio uréico no sangue ou creatinina sérica, quando o produto é administrado concomitantemente com a furosemida.

• Caso se desenvolvam sinais de hipotensão ou de azotemia, a dose de furosemida deverá ser previamente reduzida.
• Caso não seja verificada melhora dos sinais clínicos, a dose de Enalaprev^® deverá ser diminuída para a frequência de 1 vez ao dia se estiver sendo dado 2 vezes por dia, ou descontinuado.
• A função renal (ureia e creatinina) deverá ser monitorada periodicamente até retornar aos níveis pré-tratamento.
• Uma fluidoterapia apropriada, cuidadosamente monitorada, deverá ser considerada se as medidas acima não reverterem a azotemia.

Resultados de Eficácia

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Um estudo multicêntrico, duplo-cego e controlado com placebo sobre disfunção ventricular esquerda (Studies of Left Ventricular Dysfunction, SOLVD) avaliou os efeitos de Maleato de Enalapril em 6.797 pacientes; destes, 2.569 pacientes com todos os graus de insuficiência cardíaca sintomática (principalmente leve a moderada, classes II e III da New York Heart Association – NYHA) foram distribuídos de modo randômico para o braço de tratamento e 4.228 pacientes com disfunção assintomática do ventrículo esquerdo, para o braço de prevenção. Os resultados combinados demonstraram redução do risco global dos principais eventos isquêmicos. Maleato de Enalapril reduziu a incidência de infarto do miocárdio e o número de hospitalizações decorrentes de angina instável em pacientes com disfunção ventricular esquerda.

Além disso, no braço de prevenção, Maleato de Enalapril preveniu de forma significativa o desenvolvimento da insuficiência cardíaca sintomática e reduziu o número de hospitalizações por insuficiência cardíaca. No braço de tratamento, Maleato de Enalapril, como adjuvante ao tratamento convencional, reduziu significativamente a taxa global de mortalidade e hospitalização por insuficiência cardíaca e melhorou a classificação funcional de acordo com os critérios da NYHA.

Em um estudo semelhante que envolveu 253 pacientes com insuficiência cardíaca grave (classe IV da NYHA), demonstrou-se que Maleato de Enalapril melhorou os sintomas e reduziu a mortalidade significativamente.

As propriedades cardioprotetoras de Maleato de Enalapril foram demonstradas nesses estudos pelos efeitos benéficos na sobrevida e no retardamento da progressão da insuficiência cardíaca em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática, no retardamento do desenvolvimento de insuficiência cardíaca sintomática em pacientes assintomáticos com disfunção ventricular esquerda e na prevenção de eventos isquêmicos coronarianos em pacientes com disfunção ventricular esquerda, especificamente na redução da incidência de infarto do miocárdio e de hospitalização por angina instável.

Características Farmacológicas

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O sal maleato de enalapril, um derivado de dois aminoácidos (L-alanina e L-prolina). Após administração por via oral, o enalapril é rapidamente absorvido e, a seguir, hidrolisado a enalaprilato, um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ECA) não sulfidrílico, de longa ação e altamente específico.

Maleato de Enalapril é indicado para o tratamento de todos os graus de hipertensão essencial e para tratamento da hipertensão renovascular. Pode ser usado isoladamente, como terapia inicial, ou simultaneamente com outros anti-hipertensivos (particularmente diuréticos).

Maleato de Enalapril também é indicado para o tratamento e a prevenção de insuficiência cardíaca.

Mecanismo de ação

A enzima conversora da angiotensina (ECA) é uma peptidil-dipeptidase que catalisa a conversão da angiotensina I à substância pressora angiotensina II. Depois da absorção, o enalapril é hidrolisado a enalaprilato, o qual inibe a enzima conversora da angiotensina. A inibição da ECA resulta na diminuição da angiotensina II plasmática, o que aumenta a atividade da renina plasmática (em razão da remoção do feedback negativo da liberação de renina) e diminui a secreção de aldosterona.

A enzima conversora da angiotensina é idêntica à cininase II, portanto o enalapril pode também bloquear a degradação de bradicinina, um potente vasopressor peptídico. Entretanto, ainda não foi esclarecido como isso gera o efeito terapêutico. Apesar de se acreditar que o mecanismo pelo qual o enalapril diminui a pressão arterial seja essencialmente pela supressão do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o qual desempenha importante papel na regulação da pressão arterial, o enalapril é anti-hipertensivo mesmo em pacientes hipertensos com renina baixa.

Farmacocinética

O maleato de enalapril oral é rapidamente absorvido e as concentrações máximas plasmáticas de enalapril ocorrem em uma hora. Com base na recuperação na urina, a taxa de absorção do maleato de enalapril oral é de aproximadamente 60%.

Após a absorção, o enalapril oral é rápida e extensivamente hidrolisado a enalaprilato, um potente inibidor da enzima conversora de angiotensina. As concentrações máximas plasmáticas do enalaprilato ocorrem 3 a 4 horas depois de uma dose oral de maleato de enalapril. A excreção do enalapril é principalmente renal. Os principais componentes na urina são: enalaprilato, que contribui com 40% da dose, e enalapril intacto.

Exceto pela conversão a enalaprilato, não há evidência de metabolismo significante do enalapril. O perfil de concentração sérica do enalaprilato exibe uma fase terminal prolongada, aparentemente associado à ligação com a ECA. Em indivíduos com função renal normal, as concentrações séricas em estado de equilíbrio do enalaprilato foram atingidas por volta do quarto dia da administração do maleato de enalapril.

A meia-vida efetiva para acúmulo do enalaprilato após múltiplas doses de maleato de enalapril oral é de 11 horas. A absorção do maleato de enalapril oral não é influenciada pela presença de alimentos no trato gastrintestinal. A extensão da absorção e a hidrólise do enalapril são semelhantes para as diversas doses na faixa terapêutica recomendada.

Farmacodinâmica

A administração do maleato de enalapril a pacientes hipertensos resulta na redução da pressão arterial tanto na posição supina como de pé sem aumento significativo da frequência cardíaca.

Hipotensão sintomática postural não é frequente. Em alguns pacientes, a redução ideal da pressão arterial pode requerer várias semanas de tratamento. A retirada abrupta de maleato de enalapril não foi associada ao rápido aumento da pressão arterial.

A inibição efetiva da atividade da ECA usualmente ocorre 2 a 4 horas depois da administração oral de uma única dose de enalapril. O início da atividade anti-hipertensiva geralmente foi observado em uma hora e as reduções máximas, 4 a 6 horas após a administração. A duração do efeito é relacionada à dose. Entretanto, nas doses recomendadas, demonstrou-se que os efeitos anti-hipertensivo e hemodinâmico mantêm-se durante 24 horas, no mínimo.

O tratamento anti-hipertensivo com enalapril induz regressão significativa da hipertrofia ventricular esquerda, preservando o desempenho sistólico do ventrículo esquerdo.

Em estudos hemodinâmicos que envolveram pacientes com hipertensão essencial, a redução da pressão arterial foi acompanhada de redução da resistência arterial periférica e aumento do débito cardíaco, bem como pequena ou nenhuma alteração da frequência cardíaca. Após a administração do maleato de enalapril, o fluxo sanguíneo renal aumentou e a taxa de filtração glomerular não se alterou. Entretanto, em pacientes cujas taxas de filtração glomerular eram baixas antes do tratamento, geralmente ocorreu aumento.

A administração crônica de Maleato de Enalapril para pacientes com hipertensão essencial e insuficiência renal pode estar associada à melhora da função renal, evidenciada pelo aumento da taxa de filtração glomerular.

Em estudos clínicos de curta duração que envolveram pacientes nefropatas com e sem diabetes, foram observadas reduções da albuminúria, da excreção de IgG e das proteínas totais na urina após a administração de enalapril.

Quando administrado com diuréticos tiazídicos, os efeitos redutores da pressão arterial de Maleato de Enalapril são, no mínimo, aditivos.Maleato de Enalapril pode reduzir ou evitar o desenvolvimento da hipocalemia induzida pelos tiazídicos.

O tratamento com Maleato de Enalapril geralmente não está associado a reações adversas no ácido úrico plasmático.

O tratamento com Maleato de Enalapril foi associado a efeitos favoráveis nas frações lipoproteicas no plasma e favorável ou sem efeito nos níveis totais de colesterol.

Em pacientes com insuficiência cardíaca sob tratamento com digitálicos e diuréticos, o tratamento com Maleato de Enalapril foi associado à redução da resistência periférica e da pressão arterial. O débito cardíaco aumentou, enquanto a frequência cardíaca (geralmente elevada em pacientes com insuficiência cardíaca) diminuiu. A pressão capilar pulmonar também foi reduzida. A tolerância ao exercício e a gravidade da insuficiência cardíaca, de acordo com os critérios da New York Heart Association, melhoraram. Esses efeitos mantiveram-se durante o tratamento crônico.

Em pacientes com insuficiência cardíaca leve a moderada, o enalapril retardou a dilatação/aumento e insuficiência progressivos, como evidenciado pelos volumes finais diastólico e sistólico do ventrículo esquerdo e pela melhora da fração de ejeção.

Os dados clínicos demonstraram que o enalapril reduziu a frequência de arritmia ventricular em pacientes com insuficiência cardíaca, embora os mecanismos subjacentes e a relevância clínica não sejam conhecidos.

Conservar em local fresco e seco (entre 15ºC e 30ºC), ao abrigo da luz solar direta, fora do alcance de crianças e animais domésticos.

Responsável Técnico:
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