Bula do Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno é indicado para:

O tratamento dos sintomas de deficiência de estrogénios em mulheres pós-menopáusicas com útero (pelo menos 12 meses após a última menstruação) para as quais o tratamento com progesteronas não é apropriado.

A experiência no tratamento de mulheres com idade superior a 65 anos é limitada.

• Hipersensibilidade às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes.
• Conhecimento, suspeita ou antecedentes de cancro da mama.
• Conhecimento, antecedentes ou suspeita de tumores malignos estrogénio-dependentes (por exemplo, cancro do endométrio).
• Hemorragia genital não diagnosticada.
• Hiperplasia do endométrio não tratada.
• História ativa ou passada de tromboembolismo venoso (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar e trombose da veias retinianas).
• Doenças trombofílicas conhecidas (por exemplo, deficiência da proteína C, proteína S ou antitrombina).
• História ativa ou passada de doença tromboembólica arterial (por exemplo, enfarte do miocárdio, AVC).
• Doença hepática aguda ou história de doença hepática em que os testes da função hepática não voltaram ao normal.
• Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno apenas está indicado para utilização em mulheres pós-menopáusicas e não deve ser tomado por mulheres com potencial para engravidar.
• Porfíria.

Para início e continuação do tratamento de sintomas pós-menopáusicos, deve ser utilizada a menor dose eficaz durante o menor período de tempo.

A dose recomendada de Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno é de 0,45 mg de estrogénios conjugados (EC) e 20 mg de bazedoxifeno num único comprimido tomado por via oral, uma vez por dia.

Em caso de esquecimento de tomar um comprimido, este deve ser tomado assim que a doente se lembrar. A terapêutica deverá ser continuada como anteriormente.

Em caso de esquecimento de tomar mais do que um comprimido, a doente apenas deverá tomar o comprimido mais recente.

A doente não deve tomar o dobro da dose habitual para compensar os comprimidos esquecidos.

Modo de administração via oral.

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno pode ser tomado a qualquer hora do dia, independentemente das refeições.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros.

Populações especiais

População idosa

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno não foi estudado em mulheres com idade superior a 75 anos. De acordo com os dados disponíveis, não é necessário efetuar um ajuste da dosagem em função da idade. A experiência no tratamento de mulheres com idade superior a 65 anos é limitada.

Compromisso renal

A farmacocinética dos EC/bazedoxifeno não foi avaliada em doentes com compromisso renal. Por conseguinte, não se recomenda a utilização nesta população (ver secções 4.4 e 5.2).

Compromisso hepático

A segurança e a eficácia dos EC/bazedoxifeno não foram avaliadas em doentes com compromisso hepático. A utilização nesta população está contraindicada (ver secções 4.3, 4.4 e 5.2).

População pediátrica

Não existe utilização relevante de Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno na população pediátrica.

Resumo do perfil de segurança

A segurança de EC/bazedoxifeno foi avaliada em 4.868 mulheres pós-menopáusicas que participaram em 5 ensaios de fase 3. Destas, 1 585 mulheres foram tratadas com EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg e 1241 receberam placebo.

Foi avaliada a exposição de longa duração a EC/bazedoxifeno até 2 anos; 3 322 mulheres foram expostas a EC/bazedoxifeno durante, pelo menos, 1 ano e 1999 mulheres foram expostas durante 2 anos.

O acontecimento adverso mais frequentemente notificado é dor abdominal, tendo ocorrido em mais de 10% das doentes em ensaios clínicos. Os eventos tromboembólicos venosos graves podem ocorrer raramente (menos de 1 caso em cada 1000 doentes).

Lista tabelar de reações adversas

A tabela que se segue enumera as reações adversas observadas com EC/bazedoxifeno (n = 3 168) em ensaios clínicos controlados por placebo. As reações adversas foram categorizadas como muito frequentes ( ≥ 1/10), frequentes ( ≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes ( ≥ 1/1000 a < 1/100) ou raras ( ≥ 1/10000 a < 1/1000).

Descrição de reações adversas selecionadas

Risco de cancro da mama

Vários estudos apontam para o risco de cancro da mama associado à utilização de estrogénios isolados. Qualquer risco acrescido para utilizadoras de terapêutica com estrogénio isolado é substancialmente inferior ao observado em utilizadoras de combinações de estrogénio e progestagénio. O nível de risco depende da duração da utilização. São apresentados, de seguida, os resultados do maior ensaio aleatório controlado por placebo (estudo WHI) e do maior estudo epidemiológico (MWS).

Braço com estrogénio isolado (ET) do WHI dos EUA – risco acrescido de cancro da mama após 5 anos de utilização

*Estudo WHI em mulheres sem útero que não demonstraram um aumento do risco de cancro da mama.

Million Women Study (braço com estradiol isolado) – risco adicional estimado de cancro da mama após 5 anos de utilização

* Retirados das taxas de incidência basal em países desenvolvidos.
#Razão do risco global. A razão do risco não é constante, mas aumenta com o aumento da duração da utilização.

Risco de cancro do endométrio

Mulheres pós-menopáusicas com útero

O risco de cancro do endométrio é de cerca de 5 em cada 1000 mulheres com útero que não estejam a fazer THS. Em mulheres com útero, não se recomenda a realização de THS com estrogénio isolado, uma vez que aumenta o risco de cancro do endométrio. Consoante a duração da utilização de estrogénio isolado e a dose de estrogénio, o aumento do risco de cancro do endométrio em estudos epidemiológicos varia entre 5 e 55 casos adicionais diagnosticados por cada 1000 mulheres de idades compreendidas entre os 50 e os 65 anos. Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno contém bazedoxifeno, que reduz o risco de hiperplasia do endométrio que pode ocorrer com a utilização de estrogénio isolado. A hiperplasia do endométrio pode ser precursora do cancro do endométrio.

Cancro do ovário

A utilização de THS apenas com estrogénios foi associada a um ligeiro aumento do risco de ter cancro do ovário diagnosticado. Uma meta-análise de 52 estudos epidemiológicos indicou um aumento do risco de cancro do ovário nas mulheres que utilizam atualmente THS em comparação com as mulheres que nunca usaram THS (RR 1.43, IC 95% 1.31-1.56). Nas mulheres com idades entre 50 e 54 anos que tomam THS há 5 anos resulta em cerca de 1 caso adicional por cada 2000 utilizadoras. Nas mulheres com idades entre 50 e 54 anos que não tomam THS, cerca de 2 em cada 2000 mulheres serão diagnosticadas com cancro do ovário ao longo de um período de 5 anos.

Risco de tromboembolismo venoso

No ensaio de tratamento da osteoporose com bazedoxifeno (média de idades = 66,5 anos), a taxa de TEV por 1000 mulheres-anos durante o período de estudo de 3 anos foi de 2,86 no grupo do bazedoxifeno (20 mg) e 1,76 no grupo do placebo e durante o período de estudo de 5 anos foi de 2,34 no grupo do bazedoxifeno 20 mg e 1,56 no grupo do placebo. Após 7 anos, a taxa de TEV por 1000 mulheres-anos foi de 2,06 no grupo do bazedoxifeno 20 mg e de 1,36 no grupo do placebo.

É sabido que os estrogénios aumentam o risco de TEV.

A ocorrência deste tipo de reação é mais provável no primeiro ano do tratamento. Abaixo, estão resumidos os dados do maior ensaio aleatório.

Braço com estrogénio isolado dos estudos WHI – risco adicional de TEV ao longo de 5 anos de utilização

*Estudo em mulheres sem útero.

Risco de AVC isquémico

A terapêutica com estrogénio isolado está associada a um risco relativo 1,5 vezes superior de AVC isquémico. Este risco relativo não varia em função da idade nem da duração da utilização, mas uma vez que o risco de base é fortemente dependente da idade, o risco global de AVC em mulheres sob terapêutica com estrogénio isolado aumentará com a idade. O risco adicional de AVC isquémico durante cinco anos de utilização foi avaliado no maior ensaio aleatório em mulheres sem útero (WHI) com idades compreendidas entre os 50-59 anos.

Estudos WHI combinados – risco adicional de AVC isquémico* durante 5 anos de utilização

*Não foi feita diferenciação entre AVC isquémico e hemorrágico.

Reações adversas notificadas com EC e/ou bazedoxifeno em monoterapia

As reações adversas foram categorizadas como muito frequentes (( ≥ 1/10), frequentes ( ≥ 1/100 a < 1/10), pouco frequentes ( ≥ 1/1000 a < 1/100), raras ( ≥ 1/10000 a < 1/1000), muito raras (< 1/10000) ou desconhecidas (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis). Reações adversas observadas com EC em monoterapia.

Reações adversas observadas com bazedoxifeno em monoterapia

*Em doentes em monoterapia com bazedoxifeno, houve notificações pós-comercialização de acontecimentos oculares para além da trombose da veia da retina. Estas notificações incluem redução da acuidade visual, visão turva, fotopsia, defeito no campo visual, compromisso visual, olho seco, edema palpebral, blefarospasmo, dor nos olhos e inchaço dos olhos. A natureza subjacente a estes acontecimentos é incerta. Se ocorrerem sintomas oculares, as doentes devem procurar aconselhamento médico.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do Sistema nacional de notificação.

Os resultados de um estudo clínico de interação medicamentosa efetuado com Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno e de estudos de interação com EC ou bazedoxifeno em monoterapia estão resumidos abaixo.

Estrogénios conjugados

Estudos in vitro e in vivo demonstraram que os estrogénios são parcialmente metabolizados pelas enzimas do citocromo P450, incluindo a CYP3A4. Contudo, num estudo clínico de interação medicamentosa, a administração repetida de 200 mg de itraconazol, um potente inibidor da CYP3A4, teve um impacto mínimo na farmococinética dos EC (conforme quantificado pela estrona e a equilina) e do bazedoxifeno, quando administrado com uma dose única de 0,45 mg de EC/20 mg de bazedoxifeno. O metabolismo dos estrogénios pode aumentar através do uso concomitante de substâncias indutoras das enzimas metabolizadoras de medicamentos, tais como anticonvulsivantes (por exemplo: fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e anti-infecciosos (por exemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

O ritonavir e o nelfinavir, embora conhecidos como inibidores fortes, exibem, por contraste, propriedades indutoras quando usados concomitantemente com hormonas esteroides. Preparações à base de plantas que contenham erva de S. João (Hypericum perforatum) podem induzir o metabolismo de estrogénios. Clinicamente, um metabolismo aumentado de estrogénios pode originar um efeito diminuído e alterações no perfil de hemorragia uterina.

Bazedoxifeno

O bazedoxifeno é sujeito a metabolismo pelas enzimas uridina difosfato glucuronil transferase (UGT) no trato intestinal e no fígado. O metabolismo do bazedoxifeno pode ser aumentado pela utilização concomitante de substâncias conhecidas por induzir as UGT, como a rifampicina, o fenobarbital, a carbamazepina e a fenitoína, podendo conduzir a uma diminuição das concentrações sistémicas do bazedoxifeno. Uma redução da exposição ao bazedoxifeno pode estar associada a um aumento do risco de hiperplasia do endométrio. Caso surja hemorragia ou spotting (pequenas perdas de sangue) após algum tempo de terapêutica ou se continuarem após interrupção do tratamento, a causa deverá ser investigada, o que pode incluir uma biopsia ao endométrio para excluir malignidade no mesmo. O bazedoxifeno é sujeito a pouco, ou nenhum, metabolismo mediado pelo citocromo P450 (CYP). O bazedoxifeno não induz nem inibe as atividades das principais isoenzimas do CYP e é pouco provável que interaja com medicamentos coadministrados através do metabolismo mediado pelo CYP.

Não se verificaram interações farmacocinéticas significativas entre o bazedoxifeno e os seguintes medicamentos:

Ibuprofeno, atorvastatina e azitromicina ou antiácidos que contenham hidróxido magnésio e alumínio. Com base nas características de ligação às proteínas plasmáticas do bazedoxifeno in vitro, as interações com varfarina, digoxina ou diazepam são pouco prováveis.

Advertências e precauções especiais de utilização

Para o tratamento dos sintomas pós-menopáusicos, Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno apenas deve ser iniciado para sintomas que afetem adversamente a qualidade de vida. Em todos os casos, deverá ser realizada uma avaliação minuciosa dos riscos e benefícios pelo menos uma vez por ano, e o tratamento apenas deverá ser continuado enquanto os benefícios compensarem os riscos. As mulheres que estiverem a tomar Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno não devem tomar progesteronas, estrogénios adicionais ou moduladores seletivos dos recetores de estrogénio (SERM). Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno não foi estudado para o tratamento da menopausa prematura.

Exame médico/consultas de seguimento

Antes de iniciar ou retomar o tratamento com Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno, deve ser obtida a história clínica pessoal e familiar completa. Os exames físicos (incluindo os pélvicos e da mama) devem ser orientados pela historia clínica e pelas contraindicações e precauções de utilização. Durante o tratamento, são recomendadas avaliações periódicas com uma frequência e natureza adaptadas a cada mulher. As mulheres devem ser aconselhadas sobre que alterações na mama deverão notificar ao seu médico ou enfermeiro. Eventuais exames complementares de diagnóstico, incluindo exames de imagiologia apropriados, como as mamografias, devem ser efetuados de acordo com as práticas de rastreio atualmente aceites, modificadas consoante as necessidades clínicas individuais. Condições que exigem supervisão Caso alguma das seguintes condições estiver presente, tenha ocorrido anteriormente e/ou tenha agravado durante a gravidez ou terapêutica hormonal anterior, a doente deve ser cuidadosamente vigiada.

Deve ser tomado em consideração que estas condições podem recorrer ou agravar durante o tratamento com Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno, em particular:

• Leiomioma (fibrose uterina) ou endometriose.
• Fatores de risco para alterações tromboembólicas.
• Fatores de risco para tumores estrogénio-dependentes, como por exemplo hereditariedade de 1.º grau para cancro da mama.
• Hipertensão.
• Alterações hepáticas (por exemplo, adenoma hepático).
• Diabetes mellitus com ou sem envolvimento vascular.
• Colelitíase.
• Enxaquecas ou cefaleias (fortes).
• Lúpus eritematoso sistémico.
• História de hiperplasia endométrica.
• Epilepsia.
• Asma.
• Otosclerose.

Razões para descontinuação imediata da terapêutica

A terapêutica deverá ser descontinuada caso seja descoberta uma contraindicação (por exemplo, tromboembolismo venoso, AVC e gravidez) e nas seguintes situações:

• Icterícia ou deterioração da função hepática.
• Aumento significativo da pressão arterial.
• Despoletar de um novo episódio de cefaleias do tipo enxaqueca.

Hiperplasia endometrial e carcinoma

Em mulheres com o útero intacto, o risco de hiperplasia e carcinoma do endométrio aumenta quando os estrogénios são administrados isoladamente por períodos prolongados. O aumento do risco de cancro do endométrio notificado por utilizadoras de estrogénio isolado é 2 a 12 vezes maior em relação a não-utilizadoras, dependendo da duração do tratamento e a dose de estrogénio. Após interrupção do tratamento, o risco pode permanecer elevado durante pelo menos 10 anos. As mulheres que tomam Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno não devem tomar estrogénio adicional, uma vez que tal poderá aumentar o risco de hiperplasia e carcinoma do endométrio. A adição de bazedoxifeno ao Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno reduz o risco de hiperplasia do endométrio, que pode ser um precursor do carcinoma do endométrio.

Durante o tratamento, pode ocorrer hemorragia e spotting (pequenas perdas de sangue). Se surgirem após algum tempo de terapêutica ou se continuarem após interrupção do tratamento, a causa deve ser investigada, o que pode incluir uma biopsia do endométrio para excluir doença maligna do endométrio.

Cancro da mama

A evidência geral sugere um possível aumento do risco de cancro da mama em mulheres que estejam a fazer uma terapêutica com estrogénio isolado, que é dependente da duração da terapêutica. O ensaio Women’s Health Initiative (WHI) não encontrou aumento no risco de cancro da mama em mulheres histerectomizadas que estejam a fazer terapêutica com estrogénio isolado. Estudos observacionais comunicaram apenas um pequeno aumento do risco de cancro da mama que é substancialmente inferior ao observado em utilizadoras de combinações estrogénio-progestagénio. O risco acrescido torna-se aparente após alguns anos de utilização, mas regressa ao estado inicial alguns anos (no máximo cinco) depois da interrupção do tratamento. O efeito de Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno no risco de cancro da mama é desconhecido.

Cancro do ovário

O cancro do ovário é muito mais raro do que o cancro da mama. A evidência epidemiológica de uma grande meta-análise sugere um ligeiro aumento do risco em mulheres que tomam THS apenas com estrogénios, que se torna evidente no período de 5 anos de utilização e que diminui com o tempo após a interrupção do tratamento. Alguns outros estudos, incluindo o ensaio Women’s Health Initiative (WHI), sugerem que a utilização de THS combinadas pode estar associada a um risco semelhante ou ligeiramente menor.

O efeito de Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno no risco de cancro do ovário é desconhecido.

Tromboembolismo venoso (TEV)

Em ensaios clínicos com duração máxima de 2 anos em mulheres pós-menopáusicas com EC/bazedoxifeno, foram notificados casos de TEV (ver secções 4.8). Caso surja um evento de TEV ou haja suspeitas de tal, Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno deve ser imediatamente descontinuado. Os SERM (incluindo o bazedoxifeno) e os estrogénios aumentam, individualmente, o risco de TEV. A terapêutica hormonal está associada a um risco 1,3-3 vezes superior de desenvolvimento de TEV. A ocorrência de tal evento é mais provável no primeiro ano da THS do que mais tarde. As doentes com estados trombofílicos conhecidos possuem um risco acrescido de TEV, podendo a terapêutica hormonal aumentar este mesmo risco. Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno é contraindicado nestes doentes. Os fatores de risco geralmente associados à TEV incluem a utilização de estrogénios, idade avançada, grande cirurgia, imobilização prolongada, obesidade (IMC > 30 kg/m2 ), gravidez/período pós-parto, lúpus eritematoso sistémico (LES) e cancro. Não existe um consenso quanto ao possível papel das veias varicosas no TEV. Tal como em todos os doentes na fase pós-operatória, medidas profiláticas devem ser consideradas para prevenir a TEV após a cirurgia. Nos casos em que exista uma imobilização prolongada após cirurgia, recomenda-se uma interrupção temporária de Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno durante as 4 a 6 semanas que antecedem a cirurgia. O tratamento não deverá ser reiniciado até a mulher recuperar completamente a mobilidade. Além disso, as mulheres que estiverem a tomar Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno devem ser aconselhadas a mover-se periodicamente durante viagens que envolvam uma imobilização prolongada.

Em mulheres sem história pessoal de TEV, mas com um familiar de primeiro grau com história de trombose em idade jovem, pode ser proposto um rastreio após aconselhamento minucioso relativo às suas limitações (apenas uma percentagem dos defeitos trombofílicos são identificados no rastreio). Caso seja identificado um defeito trombofílico associado a trombose em familiares ou caso o defeito seja «grave» (por exemplo, deficiência de antitrombina, proteína S ou proteína C ou uma combinação de defeitos), a terapêutica hormonal é contraindicada. As mulheres que estejam a fazer tratamento crónico com anticoagulantes requerem uma ponderação cuidada do benefício/risco da utilização de terapêutica hormonal. Se se desenvolver TEV após o início da terapêutica ou se houver suspeitas de tal, Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno deverá ser descontinuado imediatamente. As mulheres deverão ser avisadas para entrarem imediatamente em contacto com os seus médicos caso se apercebam de um potencial sintoma tromboembólico (por exemplo, tumefação dolorosa da perna, dor súbita no peito, dispneia).

Doença coronária arterial (DCA)

Os ensaios clínicos controlados e aleatorizados não apresentaram evidências de proteção contra o enfarte do miocárdio em mulheres com ou sem DCA existente que tenham recebido terapêutica com estrogénio isolado. Os dados de ensaios clínicos controlados e aleatorizados não encontraram um risco acrescido de DCA em mulheres histerectomizadas sob terapêutica com estrogénio isolado.

AVC isquémico

A terapêutica com estrogénio isolado está associada a um aumento de 1,5 vezes do risco de AVC isquémico. O risco relativo não varia em função da idade ou do tempo passado desde a menopausa. No entanto, uma vez que o risco de base de AVC varia muito em função da idade, o risco global de AVC em mulheres sob terapêutica hormonal aumenta com a idade. O efeito de Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno no risco de AVC é desconhecido. Caso ocorra um AVC ou haja suspeitas de tal, Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno deve ser descontinuado imediatamente.

Outras condições

• Os estrogénios podem causar retenção de líquidos, pelo que as doentes com disfunção cardíaca ou renal devem ser monitorizadas atentamente durante o tratamento com Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno.
• As doentes com insuficiência renal terminal devem ser monitorizadas atentamente, uma vez que se prevê que os níveis de componentes de estrogénio do Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno em circulação aumentem. Não se recomenda a utilização nesta população (ver secções 4.2 e 5.2).
• Mulheres com hipertrigliceridemia preexistente devem ser atentamente seguidas durante o tratamento com estrogénios, uma vez que foram notificados casos raros de grandes aumentos nos níveis plasmáticos de triglicéridos que originaram pancreatite em situações de terapêutica estrogénica nestas condições. O EC/bazedoxifeno não foi estudado em mulheres com níveis base de triglicéridos >300 mg/dl (>3,4 mmol/l). Em ensaios clínicos com duração máxima de 2 anos, EC/bazedoxifeno foi associado a um aumento em relação ao estado inicial da concentração sérica de triglicéridos de aproximadamente 16% ao mês 12 e 20% ao mês 24. Deve considerar-se, portanto, a monitorização anual dos níveis séricos de triglicéridos. 
• O EC/bazedoxifeno não foi estudado em doentes com compromisso da função hepática (ver secções 4.2 e 5.2) ou com história de icterícia colestática. Os estrogénios podem não ser devidamente metabolizados em mulheres com compromisso da função hepática. Em mulheres com história de icterícia colestática associada a utilização passada de estrogénio ou a gravidez, recomenda-se cuidado e, em caso de recorrência, deverá descontinuar-se o tratamento com Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno.
• Foram notificados casos (<1%) de colecistite em ensaios clínicos com EC/bazedoxifeno. Foi notificado um aumento de 2 a 4 vezes do risco de doença da vesícula biliar exigindo cirurgia em mulheres pós-menopáusicas que estavam a receber estrogénios.
• Os estrogénios aumentam a globulina de ligação à tiroide (GLT), conduzindo ao aumento da hormona da tiroide total em circulação, medida pelo iodeto ligado às proteínas (ILP), níveis de T4 (por coluna ou por radioimunoensaio) ou níveis de T3 (por radioimunoensaio). A captação da T3 pela resina está diminuída, refletindo os níveis elevados de GLT. As concentrações de T4 e T3 livres permanecem inalteradas. Outras proteínas de ligação podem estar elevadas no soro, ou seja a globulina ligada ao corticoide (GLC), a globulina de ligação às hormonas sexuais (GLHS), conduzindo a níveis aumentados de corticosteroides e esteroides sexuais em circulação, respetivamente. As concentrações de hormonas biológicas ativas ou livres permanecem inalteradas. Outras proteínas plasmáticas poderão estar aumentadas (angiotensinogénio ou substrato da renina, alfa-1- antitripsina, ceruloplasmina).

A terapêutica com estrogénio não melhora a função cognitiva. Existem algumas evidências de risco acrescido de provável demência nas mulheres que começam a utilizar terapêutica contínua com estrogénio isolado após os 65 anos de idade. O efeito de Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno no risco de demência é desconhecido. Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno contém lactose, sacarose, glucose (em polidextrose e maltitol líquido) e sorbitol (em polidextrose).

As doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp, intolerância à frutose, má absorção de glucose-galactose ou insuficiência de sacaraseisomaltase não devem tomar este medicamento.

Fertilidade, gravidez e aleitamento

Gravidez

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno apenas é indicado para utilização em mulheres pós-menopáusicas e é contraindicado em mulheres que estão ou poderão vir a estar grávidas. Não existem dados relativos à utilização de Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno em mulheres grávidas. Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno, este deve ser suspenso imediatamente. Os resultados da maioria dos estudos epidemiológicos mais relevantes relativos à exposição inadvertida do feto a estrogénio não indicam existência de efeitos teratogénicos e fetotóxicos. Em estudos realizados em coelhos, o bazedoxifeno isolado demonstrou toxicidade reprodutiva. Desconhece-se o potencial risco para humanos.

Amamentação

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno é contraindicado durante a amamentação. Não se sabe se o bazedoxifeno é excretado no leite humano. Foram identificadas quantidades detetáveis de estrogénio no leite de mães que estavam a tomar EC. Foi demonstrado que a administração de estrogénio a mães a amamentar diminui a quantidade e a qualidade do leite.

Fertilidade

Não foram realizados estudos em animais para avaliar os efeitos da associação EC/bazedoxifeno na reprodução. Os estudos com bazedoxifeno em ratos demonstraram efeitos adversos na fertilidade. Desconhece-se o potencial risco para humanos.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno tem uma influência reduzida na capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Aparelho geniturinário e hormonas sexuais, estrogénio, associações com medicamentos; código ATC: G03CC07.

Mecanismo de ação

Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno alia estrogénios conjugados (EC) a um modulador seletivo dos recetores de estrogénio (SERM), o bazedoxifeno, que se define como um complexo de estrogénio seletivo de tecidos (TSEC). As substâncias ativas dos EC são essencialmente os ésteres de sulfato de estrona, os sulfatos de equilina e o 17α/β- estradiol. Estes compensam a perda de produção de estrogénios nas mulheres em menopausa e aliviam os sintomas da menopausa. Dado que os estrogénios promovem o crescimento do endométrio, os estrogénios aos quais não se oferece resistência aumentam o risco de hiperplasia e cancro do endométrio. O facto de se adicionar bazedoxifeno, que atua como antagonista dos recetores de estrogénio no útero, reduz bastante o risco de hiperplasia do endométrio induzido pelo estrogénio em mulheres não histerectomizadas.

Informações do ensaio clínico

Alívio dos sintomas da deficiência de estrogénio e padrões hemorrágicos

O alívio dos sintomas da menopausa foi alcançado durante as primeiras semanas do tratamento. Num estudo de 12 semanas, EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg reduziu significativamente o número e a gravidade dos afrontamentos quando comparados com o placebo nas semanas 4 e 12. Num estudo, foi observada amenorreia em 97% das mulheres que receberam EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg durante os meses 10 a 12. Foram notificadas hemorragias irregulares e/ou spotting no grupo de tratamento com EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg por 7% das mulheres durante os primeiros 3 meses de tratamento e por 3% das mulheres durante os meses 10 a 12. Noutro estudo, foi observada amenorreia em 95% das mulheres que receberam EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg durante os meses 10 a 12. Foram notificadas hemorragias irregulares e/ou spotting no grupo com EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg por 6% das mulheres durante os primeiros 3 meses de tratamento e por 5% das mulheres durante os meses 10 a 12.

Densidade mamária

EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg demonstrou alterações na densidade mamária avaliada por mamografia semelhantes às verificadas com o placebo durante 1 ano de tratamento.

Efeitos na densidade mineral óssea (DMO)

Num estudo de 1 ano, EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg mostrou uma diferença significativa em relação ao estado inicial na DMO da coluna lombar (+1,52%) no Mês 12, em comparação com o placebo. Esta alteração na DMO foi semelhante à ocorrida com bazedoxifeno 20 mg isolado (+1,35%) e inferior à observada com EC 0,45 mg/medroxiprogesterona 1,5 mg (+2,58%) no mesmo estudo.

População idosa

EC/bazedoxifeno não foi estudado em mulheres com idade igual ou superior a 75 anos. Do total de mulheres nos ensaios clínicos de fase 3 que receberam EC/bazedoxifeno 20 mg, 2,4% (n=77) tinham ≥65 anos de idade. Não se observaram diferenças globais em termos de segurança ou eficácia entre as mulheres com idade >65 anos e as mulheres mais novas, contudo a maior sensibilidade de algumas das mulheres mais velhas não pode ser excluída.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Estrogênios Conjugados + Acetato de Bazedoxifeno em todos os subgrupos da população pediátrica nas condições “tratamento de sintomas de deficiência de estrogénio em mulheres pós-menopáusicas”.

Propriedades farmacocinéticas

Os estudos farmacocinéticos para EC/bazedoxifeno foram realizados em mulheres pós-menopáusicas saudáveis, que eram naturalmente pós-menopáusicas ou que tinham sido submetidas a ooforectomia bilateral. Após a administração de doses múltiplas de EC 0,45 mg/bazedoxifeno 20 mg, as médias dos parâmetros farmacocinéticos do EC e bazedoxifeno no estado estacionário (estrona total ajustada ao estado inicial) estão resumidas abaixo.

Médias ± DP dos parâmetros farmacocinéticos no estado estacionário (n=24)

Absorção

Após uma dose única de EC/bazedoxifeno, o bazedoxifeno e a estrona total ajustada ao estado inicial foram absorvidos com um t_max de cerca de 2 horas e 8,5 horas, respetivamente. Quando foram administradas doses únicas de EC 0,625 mg/bazedoxifeno 20 mg juntamente com uma refeição com elevado teor de lípidos, a C_max do bazedoxifeno não foi afetada, mas a AUC aumentou aproximadamente 25%.

Os alimentos tiveram pouco ou nenhum efeito na exposição dos EC. EC/bazedoxifeno pode ser administrado com ou sem alimentos. Após a administração de bazedoxifeno isolado, observou-se um aumento linear das concentrações plasmáticas para doses únicas de 0,5 mg até 120 mg e doses diárias múltiplas de 1 mg até 80 mg. A biodisponibilidade absoluta do bazedoxifeno é de aproximadamente 6%.

Os EC são solúveis na água e são bem absorvidos no trato gastrointestinal após libertação da formulação do medicamento. A proporcionalidade da dose de estrogénio foi avaliada em dois estudos de EC. Foram observados aumentos da AUC e da C_max proporcionais à dose em todo o intervalo entre 0,3 mg e 0,625 mg de EC para a equilina total (conjugada e não conjugada), estrona total ajustada ao estado inicial e estrona não conjugada ajustada ao estado inicial.

Distribuição

A distribuição de EC e bazedoxifeno após a administração de EC/bazedoxifeno não foi estudada. Após a administração intravenosa de uma dose de 3 mg de bazedoxifeno isolado, o volume de distribuição é de 14,7 ± 3,9 l/kg. O bazedoxifeno liga-se fortemente (98%-99%) às proteínas plasmáticas in vitro, mas não se liga à globulina de ligação à hormona sexual (SHBG). A distribuição de estrogénios exógenos é semelhante à dos estrogénios endógenos. Os estrogénios estão amplamente distribuídos no organismo e encontram-se geralmente em concentrações mais elevadas nos órgãos alvo da hormona sexual. Os estrogénios circulam no sangue amplamente ligados à SHBG e à albumina.

Biotransformação

A disponibilidade metabólica de EC e bazedoxifeno após a administração de EC/bazedoxifeno não foi estudada. Os estrogénios exógenos são metabolizados da mesma forma que os estrogénios endógenos. O estrogénio circulante existe num equilíbrio dinâmico de interconversões metabólicas. O 17β-estradiol é convertido, reversivelmente, em estrona, e ambos podem ser convertidos em estriol, que é o principal metabolito urinário.

Em mulheres pós-menopáusicas, uma percentagem significativa de estrogénio circulante existe sob a forma de conjugados de sulfato, especialmente sulfato de estrona, que serve como um reservatório circulante para a formação de mais estrogénio ativo. Determinou-se a disponibilidade metabólica do bazedoxifeno em mulheres pós-menopáusicas após administração oral de 20 mg de bazedoxifeno marcado radioativamente.

O bazedoxifeno é extensamente metabolizado nas mulheres. A glucuronidação é a principal via metabólica. O metabolismo mediado pelo citocromo P450 não se evidencia ou é apenas ligeiro. O bazedoxifeno-5- glucuronido é o principal metabolito circulante. As concentrações plasmáticas deste glucuronido são aproximadamente 10 vezes mais elevadas do que as do bazedoxifeno inalterado.

Eliminação

Após uma dose única de EC/bazedoxifeno, a estrona total ajustada ao estado inicial (representando os EC) tem uma semivida de eliminação de aproximadamente 17 horas. A semivida de eliminação do bazedoxifeno é de aproximadamente 30 horas. As concentrações no estado estacionário são atingidas na segunda semana, tendo em conta uma administração de uma vez por dia. Os componentes dos EC, 17β-estradiol, estrona e estriol, são excretados na urina, juntamente com o glucuronido e os conjugados de sulfato.

A depuração do bazedoxifeno é de 0,4 ± 0,1 l/h/kg com base em administração endovenosa. A principal via de excreção do bazedoxifeno marcado radioativamente é através das fezes, e menos de 1% da dose é eliminada através da urina.

Populações especiais

Idosos

A farmacocinética do EC/bazedoxifeno não foi avaliada em mulheres com idade superior a 75 anos. A farmacocinética de uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno foi avaliada num estudo efetuado em 26 mulheres pós-menopáusicas saudáveis. Em média, comparativamente com mulheres com 51 a 64 anos de idade (n=8), as mulheres com 65 a 74 anos de idade (n=8) mostraram um aumento de 1,5 vezes da AUC, e mulheres >75 anos de idade (n=8) mostraram um aumento de 2,6 vezes da AUC. Este aumento é muito provavelmente atribuível a alterações da função hepática relacionadas com a idade.

Compromisso renal

A farmacocinética de EC/bazedoxifeno não foi avaliada em doentes com compromisso renal. Estão disponíveis dados clínicos limitados (n=5) relativos ao bazedoxifeno em mulheres com compromisso renal moderada (clearance da creatinina < 50 ml/min). Nestas mulheres foi administrada uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno. São eliminadas quantidades negligenciáveis (<1%) de bazedoxifeno na urina. O compromisso renal demonstrou ter uma influência mínima ou não ter influência na farmacocinética do bazedoxifeno.

Compromisso hepático

A farmacocinética de EC/bazedoxifeno não foi avaliada em mulheres com compromisso hepático. A disponibilidade de uma dose única de 20 mg de bazedoxifeno foi comparada em mulheres com compromisso hepático [Classe Child-Pugh A (n=6), B (n=6) e C (n=6)] e mulheres com função hepática normal (n=18). Em média, as mulheres com compromisso hepático tiveram um aumento de 4,3 vezes da AUC em comparação com os controlos. A segurança e a eficácia não foram avaliadas adicionalmente em mulheres com insuficiência hepática. A utilização de EC/bazedoxifeno nesta população está contraindicada (ver secções 4.2, 4.3 e 4.4).

Índice de massa corporal (IMC)

Num estudo farmacocinético (n=24), o IMC pareceu ter pouco impacto na exposição sistémica aos EC e ao bazedoxifeno.

Dados de segurança pré-clínica

Não foram realizados estudos sobre a carcinogenicidade, a mutagenicidade e o compromisso da fertilidade com EC/bazedoxifeno. Os dados seguintes baseiam-se nas conclusões de estudos realizados com bazedoxifeno. Nos estudos de carcinogenicidade de 6 meses em ratos transgénicos, observou-se um aumento da incidência de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratinhos fêmea que receberam 150 ou 500 mg/kg/dia. A exposição sistémica (AUC) ao bazedoxifeno nestes grupos foi de 35 e 69 vezes superior à de mulheres pós-menopáusicas a quem se administrou 20 mg/dia durante 14 dias. Num estudo de carcinogenicidade de 2 anos em ratos, observou-se um aumento da incidência de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratos fêmea com concentrações na dieta de 0,03% e 0,1%. A exposição sistémica (AUC) de bazedoxifeno nestes grupos foi de 2,6 e 6,6 vezes a observada em mulheres pós-menopáusicas que receberam 20 mg/dia durante 14 dias.

A observação de tumores benignos das células da granulosa do ovário em ratinhos e ratos fêmea que receberam bazedoxifeno é um efeito de classe dos SERM, relacionado com a sua farmacologia em roedores quando recebem tratamento durante a vida reprodutiva, enquanto os seus ovários estão funcionais e respondem à estimulação hormonal. O bazedoxifeno causou nefrocalcinose corticomedular e aumentou a nefropatia progressiva crónica espontânea (NPC) em ratos macho. Os parâmetros urinários alteraram-se patologicamente. Em estudos de longo prazo, observaram-se tumores renais (adenomas e carcinomas) em todas as doses testadas, muito provavelmente como consequência desta lesão renal crónica. Uma vez que a nefropatia progressiva crónica e a nefrocalcinose corticomedular são muito provavelmente nefropatias específicas dos ratos, estas observações são presumivelmente não relevantes para os seres humanos.

No estudo de carcinogenicidade de 2 anos, o bazedoxifeno administrado oralmente na dieta dos ratos nas doses de 0%, 0,003%, 0,01%, 0,03% ou 0,1% teve como resultado rácios de exposição de 0,05 a 4 vezes nos machos e 0,26 a 6,61 vezes nas fêmeas, respetivamente. Além disso, com base na área de superfície (mg/m2 ), os rácios de dose resultaram em aproximadamente 0,6 a 22 vezes e 1,0 a 29 vezes a dose clínica de 20 mg, respetivamente, em machos e fêmeas. Foram observados carcinomas das células renais num estudo de eficácia óssea de 18 meses em macacas cinomolgos idosas ooforectomizadas. Considera-se que estes tumores são carcinomas espontâneos das células renais que se sabe ocorrerem em primatas não humanos idosos, sendo pouco provável que sejam relevantes para os seres humanos.

O bazedoxifeno, administrado oralmente às macacas nas doses de 0; 0,2; 0,5, 1; 5 ou 25 mg/kg/dia, resultou em rácios de exposição, com base na área de superfície (mg/m2 ) de, aproximadamente, 0,2 a 24 vezes a dose clínica de 20 mg, respetivamente. O bazedoxifeno não foi genotóxico ou mutagénico numa bateria de testes, incluindo o ensaio in vitro de mutação reversa em bactérias, o teste in vitro de mutação para diante em células de mamíferos no locus da timidina quinase (TK+/-) em células L5178Y do linfoma do ratinho, o teste in vitro de aberração cromossómica em células do ovário do hamster chinês (CHO) e o teste in vivo dos micronúcleos em ratinhos. Não foram realizados estudos sobre a toxicidade reprodutiva e o compromisso da fertilidade com EC/bazedoxifeno.

Os dados seguintes baseiam-se nas conclusões de estudos realizados com bazedoxifeno. Em estudos realizados em coelhos com bazedoxifeno, observaram-se abortos e um aumento da incidência de anomalias do coração (defeitos do septo ventricular) e do sistema ósseo (atrasos na ossificação, ossos deformados ou desalinhados, principalmente da coluna e do crânio) nos fetos com doses maternas tóxicas de 0,5 mg/kg/dia (1,5 vezes a exposição humana). Os tratamentos de ratos com doses maternas tóxicas de bazedoxifeno ≥ 1 mg/kg/dia (≥ 0,4 vezes a dose humana baseada na área de superfície corporal) teve como resultado uma redução do número de fetos vivos e/ou reduções dos pesos corporais fetais. Não se observaram anomalias no desenvolvimento fetal. Os ratos fêmea receberam doses diárias de 0,3 a 30 mg/kg (0,15 a 14,6 vezes a dose humana com base na área de superfície corporal, mg/m2 [a dose de 20 mg/kg em humanos é de 12,3 mg/m 2 ]) antes e durante o acasalamento com machos não sujeito a tratamento.

Os ciclos éstricos e a fertilidade foram afetados adversamente em todos os grupos de fêmeas que receberam tratamento com bazedoxifeno.

Fonte: Bula do Profissional do Medicamento Duavive.