Bula do Etravirina

Adultos

Etravirina, em associação com inibidores de protease potencializados (IP boosted) e outros medicamentos antirretrovirais, é indicado para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1) em pacientes adultos expostos ao tratamento antirretroviral, com evidência de replicação viral, incluindo aqueles com resistência a inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (ITRNN) e resistência a inibidor de protease (IP).

Essa indicação baseia-se nas análises de 48 semanas de dois estudos de Fase 3 randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo em pacientes previamente expostos a tratamento e com resistência a ITRNN (presente na seleção e/ou arquivada) e a inibidores da protease (IP), onde o Etravirina administrado com um esquema de base (EB) foi estatisticamente superior ao placebo com um EB na proporção de pacientes que atingiram carga viral indetectável confirmada (carga viral <50 cópias/mL) e aumento da contagem de células CD4 em relação à linha de base.

O histórico do tratamento e, quando disponível, o teste de resistência, deve orientar o uso de Etravirina. Etravirina não é recomendado para uso em combinações contendo apenas ITRNs em pacientes que apresentaram falha virológica com um regime contendo um inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo (ITRNN) e inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo/nucleotídeo (ITRN).

Hipersensibilidade à Etravirina ou a qualquer um dos excipientes.

Etravirina deve sempre ser administrado em combinação com outros medicamentos antirretrovirais.

Posologia do Etravirina

---

Adultos

A dose recomendada da Etravirina é de 200 mg (um comprimido de 200 mg ou dois comprimidos de 100 mg) administrados por via oral duas vezes por dia (2x/dia), após uma refeição.

Populações especiais

Crianças (menos de 12 anos) e adolescentes (12 a 17 anos)

Não se recomenda o tratamento com Etravirina em crianças e adolescentes. A segurança e a eficácia de Etravirina nessas populações ainda estão em estudo.

Idosos

Estão disponíveis informações limitadas nessa população.

Gravidez

Nenhum ajuste de dose é necessário durante a gravidez e o pós-parto. Dado o aumento da exposição de Etravirina durante a gravidez, cuidados devem ser tomados para aquelas pacientes grávidas que necessitam de medicações concomitantes ou apresentam comorbidades que podem aumentar ainda mais a exposição à Etravirina.

Insuficiência hepática

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (pontuação A ou B de Child-Pugh). A farmacocinética de Etravirina ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação C de Child-Pugh).

Insuficiência renal

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência renal.

Se o paciente esquecer tomar a dose de Etravirina em até 6 horas do horário que geralmente deveria ter sido tomada, o paciente deve ser aconselhado a tomar Etravirina após uma refeição assim que possível e, depois, tomar a dose seguinte de Etravirina no horário regular programado. Se esquecer de tomar a dose da Etravirina mais de 6 horas depois do horário que geralmente deveria ter sido tomada, o paciente deve ser aconselhado a não tomar a dose esquecida e simplesmente voltar ao esquema de administração usual.

Os pacientes devem ser informados para engolir os comprimidos inteiros com um líquido, como água. Os pacientes incapazes de engolir os comprimidos de Etravirina inteiros podem dissolvê-los em um copo de água.

Uma vez que os comprimidos são dissolvidos, os pacientes devem agitar bem o conteúdo e bebê-lo imediatamente. Deve-se adicionar água ao copo várias vezes, e logo após, deve-se ingerir todo o conteúdo para assegurar que toda a dose seja consumida.

O uso de bebidas carbonatadas (por exemplo, refrigerantes) ou aquecidas (> 40°C) deve ser evitado.

Nessa seção são apresentadas as reações adversas. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados com o uso de etravirina baseado na avaliação compreensiva das informações de evento adverso disponíveis. Uma relação causal com etravirina não pode ser estabelecida com segurança em casos individuais. Ainda, como estudos clínicos são conduzidos sob condições amplamente variáveis, taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com taxas de estudos clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Reações Adversas ocorridas durante Estudos Clínicos em adultos

A avaliação de segurança baseia-se em todos os dados de 1.203 pacientes nos estudos DUET-1 e DUET-2, que são estudos de Fase 3 controlados por placebo em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 com experiência no tratamento antirretroviral, em que 599 deles receberam Etravirina (200 mg 2x/dia). Nesses estudos agrupados, a exposição mediana ao tratamento nos pacientes dos grupos Etravirina e placebo foi de 52,3 e 51,0 semanas, respectivamente.

As reações adversas a medicamentos relatadas (> 5%) com maior frequência de gravidade de no mínimo Grau 2 foram erupção cutânea (10,0% no grupo Etravirina e 3,5% no grupo placebo), diarreia (7,0% no grupo Etravirina e 11,3% no grupo placebo), hipertrigliceridemia (6,3% no grupo de Etravirina e 4,3% no grupo placebo) e náusea (5,2% no grupo Etravirina e 4,8% no grupo placebo).

A maioria das reações adversas medicamentosas relatadas durante o tratamento com Etravirina foi de Graus 1 a 2. Foram relatadas reações adversas medicamentosas de Grau 3 ou 4 em 22,2% e 17,2% dos pacientes tratados com Etravirina e placebo, respectivamente.

As reações adversas medicamentosas de Grau 3 ou 4 mais frequentemente relatadas foram hipertrigliceridemia (4,2% no grupo Etravirina e 2,3% no grupo placebo), hipercolesterolemia (2,2% no grupo Etravirina e 2,3% no grupo placebo), falência renal (2,0% no grupo Etravirina e 1,2% no grupo placebo) e anemia (1,7% no grupo Etravirina e 1,3% no grupo placebo).

Para anormalidades clínico-laboratoriais ocorridas durante o tratamento (Grau 3 ou 4) relatadas em > 2% dos pacientes tratados com Etravirina. Todas as outras reações adversas medicamentosas de Graus 3 e/ou 4 foram relatadas em menos de 1,5% dos pacientes tratados com Etravirina. 5,2% dos pacientes no grupo Etravirina descontinuaram o tratamento devido a reações adversas medicamentosas em comparação a 2,6% dos pacientes no grupo placebo. A reação adversa mais comum que resultou em descontinuação foi erupção cutânea (2,2% no grupo Etravirina versus 0% no grupo placebo).

Erupção cutânea foi mais frequentemente de graus leve a moderado, geralmente macular a maculopapular ou eritematosa, ocorrendo principalmente na segunda semana de tratamento não sendo frequente após a quarta semana. A erupção cutânea foi na maioria das vezes autolimitante e, em geral, apresentou resolução espontânea em 1-2 semanas de tratamento contínuo. A incidência de erupção cutânea foi maior em mulheres que em homens no grupo Etravirina nos estudos DUET (erupção cutânea Grau ≥ 2 foi relatada em 9/60 [15,0%] mulheres versus 51/539 [9,5%] homens; descontinuação de tratamento devido à erupção cutânea foi relatada em 3/60 [5,0%] mulheres versus 10/539 [1,9%] homens). Nos pacientes com história de erupção cutânea relacionada aos ITRNN, não houve aumento do risco aparente de desenvolvimento de erupção cutânea relacionada ao Etravirina em comparação aos pacientes sem história de erupção cutânea relacionada aos ITRNNs.

As reações adversas medicamentosas de intensidade moderada ou maior (Grau > 2) e relatadas em > 1% dos pacientes tratados com Etravirina estão resumidas na tabela a seguir. As reações adversas medicamentosas são apresentadas por classe de sistema/órgão (SOC) e frequência. As anormalidades laboratoriais consideradas reações adversas medicamentosas foram incluídas em uma tabela a seguir.

Reações adversas medicamentosas de intensidade moderada ou maior (Grau > 2) e relatadas em > 1% dos pacientes tratados com Etravirina

Estudos DUET-1 e DUET-2
Classe de Sistema / Órgão (SOC) - Reação Adversa Medicamentosa	Etravirina + EB - N=599	Placebo + EB - N=604
Distúrbios cardíacos
Infarto do miocárdio	1,3%	0,3%
Distúrbios no sangue e no sistema linfático
Anemia	4,0%	3,8%
Trombocitopenia	1,3%	1,5%
Distúrbios do sistema nervoso
Neuropatia periférica	3,8%	2,0%
Cefaleia	3,0%	4,5%
Distúrbios gastrintestinais
Diarreia	7,0%	11,3%
Náusea	5,2%	4,8%
Dor abdominal	3,5%	3,1%
Vômitos	2,8%	2,8%
Doença do refluxo gastroesofágico	1,8%	1,0%
Flatulência	1,5%	1,0%
Gastrite	1,5%	1,0%
Distúrbios renais e urinários
Insuficiência renal	2,7%	2,0%
Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo
Erupção cutânea	10,0%	3,5%
Lipoipertrofia	1,0%	0,3%
Sudoreses noturnas	1,0%	1,0%
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Hipertrigliceridemia	6,3%	4,3%
Hipercolesterolemia	4,3%	3,6%
Hiperlipidemia	2,5%	1,3%
Hiperglicemia	1,5%	0,7%
Diabetes mellitus	1,3%	0,2%
Distúrbios vasculares
Hipertensão	3,2%	2,5%
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Fadiga	3,5%	4,6%
Distúrbios psiquiátricos
Insônia	2,7%	2,8%
Ansiedade	1,7%	2,6%

EB: Esquema de Base.

As reações adversas medicamentosas de intensidade moderada ou maior (Grau > 2) ocorridas durante o tratamento em menos de 1% dos pacientes que receberam Etravirina foram:

Distúrbios cardíacos

Angina pectoris, fibrilação atrial.

Distúrbios do sistema nervoso

Parestesia, sonolência, convulsão, hipoestesia, amnésia, síncope, distúrbio de atenção, hipersonia, tremor.

Distúrbios oculares

Visão turva.

Distúrbios do ouvido e do labirinto

Vertigem.

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

Dispneia de esforço, broncoespasmo.

Distúrbios gastrintestinais

Distensão abdominal, pancreatite, constipação, boca seca, hematêmese, vômito, estomatite.

Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo

Prurido, hiperidrose, pele seca, inchaço facial.

Distúrbios metabólicos e nutricionais

Anorexia, dislipidemia.

Distúrbios gerais e condições do local da administração

Letargia.

Distúrbios do sistema imunológico

Hipersensibilidade a medicamento, síndrome da reconstituição imunológica.

Distúrbios hepatobiliares

Hepatomegalia, hepatite citolítica, esteatose hepática, hepatite.

Distúrbios do sistema reprodutor e nas mamas

Ginecomastia.

Transtornos psiquiátricos

Distúrbios do sono, sonhos anormais, estado confusional, desorientação, nervosismo, pesadelos.

Outras reações adversas medicamentosas de intensidade no mínimo moderada observadas em outros estudos foram lipodistrofia adquirida, edema angioneurótico, eritema multiforme e AVC hemorrágico, cada uma relatada em mais de 0,5% dos pacientes. Síndrome de Stevens-Johnson (rara; < 0,1%) e necrólise epidérmica tóxica (muito rara; < 0,01%) foram relatadas durante o desenvolvimento clínico com Etravirina.

Anormalidades laboratoriais

As anormalidades clínico-laboratoriais ocorridas durante o tratamento (Grau 3 ou 4), consideradas reações adversas à medicamentos, relatadas em > 2% dos pacientes tratados com Etravirina são apresentadas na tabela a seguir.

Anormalidades Laboratoriais de Graus 3 a 4 relatadas durante o tratamento em > 2% dos pacientes:

LSN: Limite Superior da Normalidade.
EB: esquema de base.

Lipodistrofia

A terapia antirretroviral combinada é associada à redistribuição da gordura corpórea (lipodistrofia) nos pacientes infectados pelo HIV, incluindo perda da gordura subcutânea periférica e facial, aumento da gordura intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acúmulo de gordura dorso-cervical (giba).

Síndrome de Reconstituição Imunológica

Nos pacientes infectados pelo HIV com deficiência imunológica grave na ocasião do início da terapia antirretroviral combinada, pode ocorrer reação inflamatória às infecções oportunistas assintomáticas ou residuais (síndrome de reconstituição imunológica). Doenças autoimunes, tais como a doença de Grave, também têm sido relatadas no contexto da Síndrome de Reconstituição Imunológica.

Informações adicionais sobre as populações especiais

Pacientes coinfectados pelo vírus da hepatite B e/ou da hepatite C

Entre os pacientes coinfectados (n = 139) nas análises agrupadas para DUET-1 e DUET-2, ocorreu o desenvolvimento de elevações de Grau 3 ou 4 da AST em 9,7% dos 72 pacientes do grupo Etravirina e 6,0% dos 67 do grupo placebo e elevações de Grau 3 ou 4 da ALT em 11,1% dos pacientes do grupo Etravirina e 7,5% dos pacientes do grupo placebo.

Entre os pacientes coinfectados, 1,4% dos tratados com Etravirina e 3,0% no grupo placebo descontinuaram devido a distúrbios do sistema hepático ou biliar. A monitoração clínica padrão dos pacientes com hepatite crônica é considerada adequada.

Reações Adversas ocorridas durante a experiência Pós-comercialização com Etravirina

Distúrbios do Sistema Imune

Reações de hipersensibilidade, incluindo DRESS (erupção cutânea ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos) foram relatadas e caracterizadas por erupção cutânea, sintomas constitucionais e, menos frequentemente, disfunções orgânicas, incluindo falência hepática (incidência desconhecida).

Distúrbios do Tecido Conectivo e Musculoesquelético

Rabdomiólise (incidência desconhecida).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Medicamentos que afetam a exposição à Etravirina

A Etravirina é metabolizada pelo citocromo P450 (CYP)3A, CYP2C9 e CYP2C19, seguida da glicuronidação dos metabólitos pela uridina difosfato glicuronosil transferase (UDPGT). Os medicamentos que induzem a CYP3A, a CYP2C9 ou a CYP2C19 podem aumentar a depuração da Etravirina que resulta na redução das concentrações plasmáticas da Etravirina. A administração concomitante de Etravirina e medicamentos que inibem a CYP3A, a CYP2C9 ou a CYP2C19 podem diminuir a depuração da Etravirina e podem resultar em aumento das concentrações plasmáticas da Etravirina.

Medicamentos que são afetados pelo uso da Etravirina

A Etravirina é um indutor fraco da CYP3A. A administração concomitante de Etravirina com medicamentos metabolizados principalmente pelo CYP3A pode resultar na redução das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que poderia diminuir ou encurtar os seus efeitos terapêuticos. A Etravirina é um inibidor fraco da CYP2C9 e da CYP2C19. A Etravirina é também um inibidor fraco da P-glicoproteína, mas não um substrato. A administração concomitante com medicamentos metabolizados principalmente pela CYP2C9 ou pela CYP2C19 ou transportados pela P-glicoproteína pode resultar no aumento das concentrações plasmáticas desses medicamentos, o que poderia aumentar ou prolongar os seus efeitos terapêuticos ou o perfil de eventos adversos.

As interações conhecidas e teóricas com alguns medicamentos antirretrovirais e não antirretrovirais são apresentadas nas tabelas a seguir. As tabelas não são definitivas.

Tabela de Interação*

As interações entre a Etravirina e os medicamentos administrados concomitantemente são apresentadas nas tabelas a seguir (aumento é indicado como “↑”, diminuição como “↓”, inalterado como “↔”, não realizado como “NR”, uma vez por dia como “1x/dia”, uma vez por dia pela manhã como “1x/dia/pela manhã” e duas vezes por dia como “2x/dia”). As tabelas não são definitivas.

Etravirina administrada concomitantemente a medicamentos antirretrovirais:

Etravirina administrada concomitantemente a medicamentos não antirretrovirais:

* Nos estudos de interação medicamentosa, foram usadas diferentes formulações e/ou doses de Etravirina que resultaram em exposições semelhantes e, portanto, interações relevantes para uma formulação são relevantes para a outra.

Interações com álcool

A interação entre Etravirina e álcool não foi avaliada. Não é esperado que a Etravirina afete as enzimas envolvidas no metabolismo do álcool (por exemplo, CYP2E1, álcool desidrogenase ou acetaldeído desidrogenase) ou altere suas propriedades farmacodinâmicas.

Não é esperado que o álcool afete a farmacocinética da Etravirina.

Os pacientes devem ser avisados de que a terapia antirretroviral atual não cura o HIV e de que ainda não se comprovou que ela previne a transmissão do HIV a outras pessoas através do sangue ou do contato sexual. As precauções adequadas devem continuar a ser utilizadas.

Reações cutâneas e de hipersensibilidade graves

Foram relatadas reações cutâneas graves, fatais e potencialmente fatais com o uso de Etravirina. Os relatos de Síndrome de Stevens Johnson e necrólise epidérmica tóxica foram raros (< 0,1%).

Reações de hipersensibilidade, incluindo DRESS (erupção ao medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos), também foram relatadas e caracterizadas como erupção cutânea, sintomas constitucionais e, em menor frequência, disfunção orgânica, incluindo falência hepática.

Interrompa o tratamento com Etravirina imediatamente, se sinais ou sintomas de reações cutâneas graves ou reações de hipersensibilidade se desenvolverem (incluindo, mas não limitado a, erupção cutânea grave ou erupção cutânea acompanhada de febre, mal-estar generalizado, fadiga, dores musculares ou nas articulações, bolhas, lesões orais, conjuntivite, hepatite e eosinofilia). A avaliação clínica, incluindo transaminases hepáticas, deve ser efetuada e o tratamento apropriado instituído. A demora na interrupção do tratamento com Etravirina após o início da reação cutânea grave pode resultar em reações que colocam a vida do paciente em risco.

Erupção Cutânea

Tem sido relatada erupção cutânea com uso de Etravirina. Mais frequentemente, a erupção cutânea foi de grau leve a moderado, ocorrendo na segunda semana de tratamento, sendo pouco frequente após a quarta semana. Na maioria das vezes a erupção cutânea foi autolimitada e, em geral, apresentou resolução dentro de 1 a 2 semanas de tratamento contínuo. A incidência da erupção cutânea foi maior em mulheres.

Idosos

A experiência em pacientes geriátricos é limitada. Nos estudos de Fase 3, 6 pacientes com 65 anos ou mais e 53 com idade entre 56 e 64 anos receberam Etravirina. O tipo e a incidência de eventos adversos nos pacientes acima de 55 anos foram semelhantes aos observados nos pacientes mais jovens.

Pacientes com condições coexistentes

Doença hepática

Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (pontuação A ou B de Child-Pugh). A farmacocinética de Etravirina ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação C de Child-Pugh).

Doença renal

Como a depuração renal da Etravirina é insignificante (< 1,2%), não é de se esperar a ocorrência de uma redução da depuração corpórea total em pacientes com insuficiência renal. Não são necessárias precauções especiais nem ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal. Como a Etravirina apresenta alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas, é improvável que seja significativamente removida por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Redistribuição da Gordura

A terapia antirretroviral combinada vem sendo associada à redistribuição da gordura do corpo (lipodistrofia) nos pacientes infectados pelo HIV. As consequências em longo prazo desses eventos são desconhecidas no momento. O conhecimento sobre o mecanismo é incompleto. Levantou-se a hipótese da conexão entre lipomatose visceral e IPs, e lipodistrofia e inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos (ITRNs). Um maior risco de lipodistrofia está associado a fatores individuais, tais como idade avançada, fatores relacionados ao medicamento, como duração mais prolongada do tratamento antirretroviral e distúrbios metabólicos associados. O exame clínico deve incluir a avaliação de sinais físicos da redistribuição da gordura.

Síndrome da reconstituição imunológica

Nos pacientes infectados com o HIV que apresentam deficiência imunológica grave na ocasião da instituição da terapia antirretroviral combinada, pode ocorrer uma reação inflamatória a patógenos oportunistas assintomáticos ou residuais que pode causar condições clínicas graves ou piora dos sintomas.

Caracteristicamente, essas reações foram observadas nas primeiras semanas ou meses do início da terapia antirretroviral combinada. Exemplos relevantes são retinite por citomegalovírus, infecções por micobactérias generalizadas e/ou focais e pneumonia por Pneumocystis jirovecii. Todos os sintomas inflamatórios devem ser avaliados e o tratamento deve ser instituído quando necessário.

Doenças autoimunes, tais como a doença de Grave, também têm sido relatadas durante a reconstituição imunológica. No entanto, o tempo de aparecimento é mais variável, e pode ocorrer muitos meses após o início do tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas

Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos de Etravirina sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas. Não há evidências de que Etravirina altere a capacidade do paciente de dirigir veículos e operar máquinas, no entanto, o perfil de reações adversas medicamentosas de Etravirina deve ser levado em consideração.

Gravidez (Categoria B)

Não há estudos adequados e bem-controlados com a Etravirina em mulheres grávidas. Os estudos em animais não demonstraram evidências de toxicidade ao desenvolvimento ou efeito sobre a função reprodutiva e a fertilidade.

Etravirina (200mg duas vezes ao dia), avaliado em combinação com outros agentes antirretrovirais em um estudo com 15 mulheres grávidas durante o segundo e terceiro trimestre de gravidez e pós-parto, demonstrou que a exposição à Etravirina total foi geralmente maior durante a gravidez comparado com o pós-parto, e menor para a exposição à Etravirina não ligada. Não houve achados clínicos relevantes nas mães ou nos recém-nascidos nesse estudo.

Etravirina deve ser usado durante a gravidez apenas se o benefício potencial justificar o risco potencial.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação

A Etravirina é excretada no leite humano. Devido ao potencial de transmissão do HIV e ao potencial de eventos adversos nos lactentes, as mães devem ser orientadas a não amamentar se estiverem tomando Etravirina.

Fertilidade

Não estão disponíveis dados do efeito da Etravirina sobre a fertilidade em humanos. Em ratos, não houve efeito sobre o acasalamento ou fertilidade no tratamento com Etravirina.

Resultados de Eficácia

---

Experiência clínica

Pacientes adultos previamente expostos a tratamento

As evidências de eficácia de Etravirina baseiam-se nas análises dos dados de 48 semanas de dois estudos em andamento de Fase 3 randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo (DUET-1 e DUET-2). Esses estudos tiveram desenhos idênticos e foi observada eficácia semelhante de Etravirina em cada estudo. Os resultados a seguir são os dados agrupados dos dois estudos.

Os pacientes infectados pelo HIV-1, previamente expostos a tratamento que apresentavam no plasma carga viral > 5000 cópias/mL e tinham uma ou mais mutações associadas à resistência a ITRNN na triagem ou em uma genotipagem prévia (ou seja, resistência arquivada) foram admitidos. Esses pacientes também apresentavam três ou mais das seguintes mutações primárias de IP: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S ou L90M na triagem e recebiam um esquema antirretroviral estável por pelo menos oito semanas. A randomização foi estratificada pelo possível uso da enfuvirtida (ENF) no esquema de base (EB), uso prévio de darunavir/ritonavir e pela carga viral na triagem. Essa análise incluiu 612 pacientes no DUET-1 e 591 no DUET-2 que haviam completado 48 semanas de tratamento ou descontinuado previamente.

Na semana 48, a taxa de resposta virológica foi avaliada em pacientes que receberam Etravirina (200 mg 2x/dia) adicionada ao esquema de base versus pacientes que receberam placebo adicionado ao esquema de base. O esquema de base consistiu de darunavir/ritonavir 600/100 mg 2x/dia e, no mínimo, dois outros agentes antirretrovirais selecionados pelo investigador (ITRN com ou sem a ENF). 45,6% dos pacientes no grupo Etravirina e 46,9% dos pacientes no grupo placebo utilizaram a ENF na terapia antirretroviral de base. 25,5% dos pacientes no grupo Etravirina utilizaram a ENF pela primeira vez (de novo) em comparação a 26,5% dos pacientes no grupo placebo. 20,0% dos pacientes no grupo Etravirina reutilizaram a ENF em comparação a 20,4% dos pacientes no grupo placebo. A resposta virológica foi definida como a obtenção de carga viral indetectável confirmada (carga viral <50 cópias/mL).

A tabela a seguir mostra os resultados de eficácia em 48 semanas dos pacientes no grupo Etravirina e dos pacientes no grupo placebo dos estudos agrupados DUET-1 e DUET-2:

EB: esquema de base.
¹ Imputações de acordo com o algoritmo TLOVR.
² Não completador é falha de imputação (NC = F): pacientes que descontinuaram prematuramente são imputados com uma alteração igual a zero em todos os pontos de tempo após a descontinuação.
³ As diferenças de tratamento baseiam-se nas médias dos Mínimos Quadrados de um modelo de ANCOVA incluindo os fatores de estratificação, valor de P < 0,0001 para redução média da carga viral; valor de P=0,0006 para alteração média da contagem de células CD4.
⁴ Intervalo de confiança em torno da diferença observada de taxas de resposta; valor de P < 0,0001 do modelo de regressão logística, incluindo fatores de estratificação.
⁵ Intervalo de confiança em torno da diferença observada de taxas de resposta, valor de P=0,0408.

Como houve um efeito de interação significativo entre o tratamento e a ENF, a análise primária foi realizada para dois estratos de ENF (pacientes em reuso ou não usando a ENF versus pacientes usando a ENF de novo).

Os resultados na análise agrupada do DUET-1 e do DUET-2 na semana 48 demonstraram que o grupo Etravirina foi superior ao grupo placebo independentemente se a ENF foi usada pela primeira vez ou não. Na população de pacientes em reuso ou não usando a ENF, a proporção de pacientes com carga viral < 50 cópias/mL foi de 57,0% no grupo Etravirina e 33,0% no grupo placebo (uma diferença de 24,0%, p<0,0001).

No grupo de pacientes que utilizaram a ENF pela primeira vez, 71,2% dos pacientes no grupo Etravirina atingiram carga viral < 50 cópias/mL em comparação a 58,5% no grupo placebo (uma diferença de 12,7%, p = 0,0199).

Na semana 48, significativamente menos pacientes no grupo Etravirina (35 pacientes, 5,8%) atingiram um desfecho clínico (doenças definidoras de AIDS ou morte) se comparado ao grupo placebo (59 pacientes, 9,8%) (p = 0,0408).

Resultados relatados pelo paciente

Nos dados agrupados dos estudos clínicos DUET, os pacientes no grupo Etravirina demonstraram em 48 semanas uma melhora estatisticamente significativa em relação à linha de base na subescala de Bem-Estar Físico do questionário FAHI (avaliação funcional da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana) relatado pelo paciente. Essa melhora foi estatisticamente maior nos pacientes do braço Etravirina comparado à pacientes no braço placebo. Para a subescala de Bem-Estar Funcional e Global, nenhuma diferença estatística foi encontrada.

Genótipo ou fenótipo na linha de base e análise dos resultados virológicos

No DUET-1 e no DUET-2, a presença na linha de base de três ou mais das seguintes mutações: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A e G190S (RAMs – mutações associadas à resistência de Etravirina) foi associada a uma diminuição da resposta virológica ao Etravirina.

Essas mutações individuais ocorreram na presença de outras RAMs de ITRNN.  A V179F nunca esteve presente sem a Y181C.

Proporção de Pacientes com carga viral < 50 cópias/mL na semana 48 por Número de Mutações Associadas à Resistência ao Etravirina na Linha de Base da População de Pacientes dos Estudos Agrupados DUET, excluídos os que descontinuaram por não falha virológica:

-	Pacientes em reuso ou não usando a enfuvirtida
Número de mutações associadas à resistência ao Etravirina	Etravirina + EB %; (n/N)	Placebo + EB %; (n/N)
0	74,1% (117/158)	42,7% (61/143)
1	61,3% (73/119)	38,6% (59/153)
2	64,1% (41/64)	26,2% (16/61)
≥ 3	38,3% (23/60)	28,2% (11/39)

EB: esquema de base.
n: número de pacientes com observações.
N: Número total de pacientes.

A população analisada foi composta de todos os pacientes exceto os que descontinuaram por razões diferentes de falha virológica (excluídos os que descontinuaram por não falha virológica).

A K103N, que foi a mutação do ITRNN mais prevalente no DUET-1 e no DUET 2 na linha de base, não foi identificada como uma mutação associada à resistência ao Etravirina. A presença dessa mutação não afetou a resposta no grupo Etravirina.

Demonstrou-se que o fenótipo da Etravirina na linha de base (alteração da sensibilidade em relação à referência) é um fator preditivo da resposta virológica. As taxas de resposta avaliadas de acordo com o fenótipo da Etravirina na linha de base são mostradas na tabela a seguir. Esses grupos de fenótipo na linha de base baseiam-se em algumas populações de pacientes do DUET-1 e do DUET-2 e não se destinam a representar pontos de corte de sensibilidade clínica definitivos para o Etravirina. Os dados são fornecidos para dar aos médicos informações sobre a probabilidade de sucesso virológico com base na sensibilidade à Etravirina pré-tratamento em pacientes previamente expostos a tratamento.

Resposta ao Etravirina segundo o Fenótipo da Etravirina na Linha de Base - População de Pacientes dos Estudos DUET Agrupados, excluídos os que descontinuaram por não falha virológica Pacientes em reuso ou não usando a ENF:

EB: esquema de base.
n: número de pacientes com observações.
N: Número total de pacientes.

A população analisada foi composta de todos os pacientes exceto os que descontinuaram por razões diferentes de falha virológica (excluídos os que descontinuaram por não falha virológica pacientes).

Para a carga viral indetectável (<50 cópias/mL), a redução absoluta do risco (RRA) é de aproximadamente 17,87, o que corresponde, portanto, ao número necessário para tratar (NNT) de aproximadamente 6.

Referências

1. Katlama C, Haubrich R, Lalezari J. Efficacy and safety of etravirine in treatment-experienced, HIV-1 patients: pooled 48 week analysis of two randomized, controlled trials. AIDS 2009; 23, 17: 2289-2300.

Características Farmacológicas

---

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A Etravirina é um ITRNN do vírus da imunodeficiência humana do tipo 1 (HIV-1). A Etravirina liga-se diretamente à transcriptase reversa (TR) e bloqueia as atividades da DNA polimerase RNA dependente e DNA-dependente através da quebra do sítio catalítico da enzima.

A Etravirina pode ligar-se à transcriptase reversa em pelo menos dois modos conformacionais distintos. Em um determinado modo de ligação, a flexibilidade de torsão da Etravirina permite o acesso a numerosas variantes conformacionais, enquanto o seu desenho compacto permite o reposicionamento e reorientação (translação e rotação) dentro do pocket. A Etravirina não inibe as DNA polimerases alfa, beta e gama humanas.

Atividade antiviral in vitro

A Etravirina apresenta atividade contra cepas de laboratório e de isolados clínicos do HIV-1 do tipo selvagem em linhagens de células T agudamente infectadas, células mononucleares do sangue periférico humano e monócitos/macrófagos humanos com valores medianos de CE50 variando de 0,9 a 5,5 nM (ou seja, 0,4 a 2,4 ng/mL).

A Etravirina demonstra atividade antiviral in vitro contra um amplo painel de vírus HIV-1 do grupo M (subtipos A, B, C, D, E, F, G) e isolados primários do grupo O com CE50 variando de 0,7 a 21,7 nM. Esses valores de CE50 ficam bem abaixo do intervalo de concentração de toxicidade celular de 50% de 15 a > 100 µM.

O valor de CE50 da Etravirina para o HIV-1 aumenta com um fator mediano de 5,8 na presença de soro humano.

Não se observa antagonismo entre a Etravirina e qualquer dos antirretrovirais estudados. A Etravirina demonstra atividade antiviral aditiva em combinação com os IPs amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, tipranavir e saquinavir; os ITRNs zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir e tenofovir; os ITRNNs efavirenz, delavirdina e nevirapina; o inibidor de fusão enfuvirtida; inibidor de integrase raltegravir e o antagonista de CCR5 maraviroque. A Etravirina demonstra atividade antiviral aditiva à sinérgica em combinação aos ITRNs entricitabina, lamivudina e zidovudina.

Resistência

Em um grupo de 65 cepas de HIV-1 com substituição da posição de um único aminoácido da transcriptase reversa associado à resistência ao ITRNN, incluindo a K103N e a Y181C que são as mais frequentemente observadas, a Etravirina demonstra atividade antiviral potente contra 56 dessas cepas. As substituições de aminoácidos, que resultam na maior resistência à Etravirina em cultura de células, são a Y181I (fold change de 13 - em valor de CE50) e a Y181V (fold change de 17 - em valor de CE50). A atividade antiviral da Etravirina em cultura de células contra 24 cepas de HIV-1 com múltiplas substituições de aminoácidos associada à resistência a ITRNs e/ou IPs é comparável à observada contra o HIV-1 do tipo selvagem.

A seleção in vitro de cepas resistentes à Etravirina originárias do HIV-1 do tipo selvagem de diferentes origens e subtipos, bem como do HIV-1 resistentes a ITRNN, foi feita com altos e baixos inóculos virais. No inóculo viral alto, o aparecimento de cepas resistentes do HIV-1 do tipo selvagem foi retardado ou prevenido nas concentrações de 40 nM ou 200 nM. O mesmo foi observado com cepas resistentes que apresentam as mutações únicas K103N e Y181C associadas à resistência a ITRNN. Independentemente do desenho experimental e da cepa do HIV-1 original, o desenvolvimento de resistência contra a Etravirina necessita caracteristicamente de múltiplas mutações na transcriptase reversa, entre as quais as seguintes foram observadas mais frequentemente: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C e M230I.

Nos estudos de Fase 3, DUET-1 e DUET-2, as mutações que se desenvolveram com maior frequência nos pacientes com falha virológica ao esquema contendo Etravirina foram V179F, V179I e Y181C, que geralmente apareceram no contexto de várias outras mutações associadas à resistência (RAMs) a ITRNN.

Em todos os estudos conduzidos com Etravirina em pacientes infectados pelo HIV-1, as seguintes mutações apareceram com maior frequência: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C e H221Y.

Resistência cruzada

Foi observada limitada resistência cruzada entre a Etravirina e o efavirenz in vitro em 3 das 65 cepas mutantes de HIV-1 contendo uma mutação associada à resistência a ITRNN. Para as outras cepas, as posições dos aminoácidos associadas à diminuição da sensibilidade à Etravirina e ao efavirenz foram diferentes. A Etravirina continua com valor de CE50 < 10 nM contra 83% dos 6.171 isolados clínicos resistentes a delavirdina, efavirenz e/ou nevirapina. Não se recomenda o tratamento de pacientes com delavirdina, efavirenz ou nevirapina após falha virológica de um regime contendo Etravirina.

O tempo médio para início da queda na carga viral com o uso de Etravirina é de 1 a 2 dias, baseando-se nos primeiros estudos clínicos de Etravirina (por exemplo: TMC125 C208).

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas da Etravirina foram avaliadas em adultos saudáveis e em pacientes adultos infectados pelo HIV-1 previamente expostos a tratamento. A exposição à Etravirina foi um pouco menor nos pacientes infectados pelo HIV-1 do que nos indivíduos saudáveis.

Estimativa populacional da farmacocinética de Etravirina 200 mg duas vezes ao dia em paciente adultos infectados por HIV-1- (dados integrados desde o estudo Fase 3 até a semana 48)*:

Parâmetro	Etravirina 200 mg duas vezes ao dia - N = 575
ASC12h (ng•h/mL)
Média geométrica ± desvio padrão	4522 ± 4710
Mediana (intervalo)	4380 (458 - 59084)
C0h (ng/mL)
Média geométrica ± desvio padrão	297 ± 391
Mediana (intervalo)	298 (2 - 4852)

* Todos os pacientes recrutados infectados por HIV-1 no estudo clínico Fase 3, receberam darunavir/ritonavir 600/100 mg duas vezes ao dia como parte do esquema de base. Portanto, a estimativa do parâmetro farmacocinético mostrado na tabela explica as reduções nos parâmetros farmacocinéticos de Etravirina devido à coadministração de Etravirina com darunavir/ritonavir.

Nota: A mediana de ligação de proteína EC50 ajustada para células infectadas MT4 com HIV-1/IIIB in vitro = 4 ng/mL.
ASC_12h: área sob a curva de concentração plasmática-tempo ao longo de 12 horas em estado estacionário.
C_0h: concentração de vale em estado estacionário.

Absorção

Não existe disponível uma formulação intravenosa da Etravirina, portanto, a biodisponibilidade absoluta de Etravirina é desconhecida. Após a administração oral com alimentos, a concentração plasmática máxima da Etravirina é geralmente alcançada em 4 horas. Em indivíduos saudáveis, a absorção da Etravirina não é afetada pela administração concomitante por via oral da ranitidina ou do omeprazol, que são medicamentos conhecidos por aumentarem o pH gástrico.

Efeito dos alimentos sobre a absorção

A exposição à Etravirina é semelhante quando administrada após uma refeição calórica normal padrão (561 kcal) ou uma refeição de alto teor calórico com alto teor de gordura (1.160 kcal). Em comparação à administração após uma refeição calórica normal padrão, as exposições diminuíram quando a Etravirina foi tomada antes de uma refeição calórica normal padrão (17%), após um croissant (20%) ou em jejum (51%). Portanto, para atingir a exposição ideal, Etravirina deve ser tomado após uma refeição.

Distribuição

A Etravirina apresenta taxa de ligação a proteínas plasmáticas de 99,9%, principalmente à albumina (99,6%) e à glicoproteína ácida alfa1 (97,66%-99,02%) in vitro. A distribuição da Etravirina em outros compartimentos além do plasma (por exemplo, fluido cerebroespinal, secreções do trato genital) ainda não foi avaliada em humanos.

Metabolismo

Os experimentos in vitro com microssomas hepáticos humanos (MHHs) indicam que a Etravirina sofre principalmente metabolismo oxidativo pelo sistema hepático do citocromo P450 (CYP) 3A e, em menor extensão, pela família da CYP2C seguido da glicuronidação.

Eliminação

Após a administração de uma dose de 14C-Etravirina radiomarcada, 93,7% e 1,2% da dose administrada da 14C-Etravirina puderam ser recuperadas nas fezes e na urina, respectivamente. A Etravirina inalterada representou nas fezes 81,2% a 86,4% da dose administrada. A Etravirina inalterada não foi detectada na urina.

A meia-vida de eliminação terminal da Etravirina foi de aproximadamente 30-40 horas.

Populações especiais

Crianças e adolescentes:

A farmacocinética da Etravirina em pacientes pediátricos ainda está em estudo. Não há dados suficientes neste momento para recomendar uma dose.

Idosos:

A análise de farmacocinética populacional em pacientes infectados pelo HIV demonstrou que a farmacocinética da Etravirina não é consideravelmente diferente na faixa etária avaliada (18 a 77 anos).

Sexo:

Não foram observadas diferenças farmacocinéticas significativas entre homens e mulheres. Um número limitado de mulheres foi incluído nos estudos.

Raça:

A análise de farmacocinética populacional da Etravirina em pacientes infectados pelo HIV indicou que a raça não teve efeito aparente sobre a exposição à Etravirina.

Insuficiência hepática:

A Etravirina é metabolizada e eliminada principalmente pelo fígado. Em um estudo que comparou 8 pacientes com insuficiência hepática leve (pontuação A de Child-Pugh) a 8 controles pareados e 8 pacientes com insuficiência hepática moderada (pontuação B de Child-Pugh) a 8 controles pareados, a disposição farmacocinética de doses múltiplas da Etravirina não sofreu alteração em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não é necessário ajustar a dose nos pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada. A farmacocinética de Etravirina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (pontuação C de Child-Pugh).

Coinfecção pelos vírus da hepatite B e/ou hepatite C:

A análise de farmacocinética populacional dos Estudos DUET-1 e DUET-2 mostrou depuração reduzida de Etravirina nos pacientes infectados pelo HIV-1 com coinfecção pelos vírus da hepatite B e/ou C. Com base no perfil de segurança, não é necessário ajustar a dose em pacientes coinfectados pelos vírus da hepatite B e/ou C.

Insuficiência renal:

A farmacocinética da Etravirina ainda não foi estudada em pacientes com insuficiência renal. Os resultados de um estudo de equilíbrio de massa com ¹⁴C-Etravirina radioativa mostraram que <1,2% da dose administrada da Etravirina é excretada na urina. O fármaco inalterado não foi detectado na urina, de forma que é de se esperar que o impacto da insuficiência renal sobre a eliminação da Etravirina seja mínimo.

Por apresentar alta taxa de ligação a proteínas plasmáticas, é improvável que a Etravirina seja significativamente removida por hemodiálise ou diálise peritoneal.

Gravidez e Pós-Parto:

A exposição total de Etravirina após a administração de Etravirina 200 mg duas vezes ao dia como parte de um regime antirretroviral foi geralmente maior durante a gravidez comparado com o pós-parto. As diferenças foram menos pronunciadas para a exposição de Etravirina não ligada.

Em mulheres recebendo Etravirina 200 mg duas vezes ao dia, valores de média maiores para C_max, AUC_12h e C_min foram observados durante a gravidez comparado com o pós-parto. Durante o segundo e terceiro trimestre da gravidez os valores médios desses parâmetros foram comparáveis.

Resultados de farmacocinética do total de Etravirina após a administração de Etravirina 200 mg duas vezes ao dia como parte de um regime antirretroviral, durante o segundo trimestre de gravidez, o terceiro trimestre de gravidez e o pós-parto:

^an: 9 para AUC_12h.

Cada paciente serviu como seu próprio controle, e com uma comparação intraindividual, os valores totais de Etravirina para C_min, C_max e AUC_12h foram 1,2; 1,4 e 1,4 vezes maiores, respectivamente, durante o segundo trimestre de gravidez quando comparado com o pós-parto, e 1,1; 1,4 e 1,2 vezes maiores, respectivamente, baseado no terceiro trimestre de gravidez quando comparado com o pós-parto.

Dados pré-clínicos de segurança

Foram conduzidos estudos de toxicologia em animais com a Etravirina em camundongos, ratos, coelhos e cães. Em camundongos, os principais órgãos-alvo identificados foram o fígado e o sistema de coagulação. A cardiomiopatia hemorrágica só foi observada em camundongos machos e foi considerada secundária à coagulopatia grave mediada pela via da vitamina K. Isso não é considerado relevante em humanos. Em ratos, os principais órgãos-alvo identificados foram o fígado, a tireóide e o sistema de coagulação. A exposição em camundongos foi equivalente à exposição em humanos, ao passo que em ratos foi abaixo da exposição clínica na dose recomendada. Em cães, foram observadas alterações no fígado e na vesícula biliar nas exposições aproximadamente oito vezes maiores que a exposição humana observada na dose recomendada (200 mg 2x/dia).

Em um estudo conduzido em ratos, não houve efeitos sobre o acasalamento ou a fertilidade com o tratamento com Etravirina até 500 mg/kg/dia e níveis de exposição equivalentes aos observados em humanos na dose clinicamente recomendada. Não houve teratogenicidade com a Etravirina em ratos (1.000 mg/kg) e coelhos (375 mg/kg) em exposições equivalentes às observadas em humanos na dose clínica recomendada. Em uma avaliação de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a Etravirina não teve efeito sobre o desenvolvimento dos filhotes durante a lactação ou após o desmame quando a mãe recebeu até 500 mg/kg e nas exposições equivalentes às observadas na dose clínica recomendada.

A Etravirina foi avaliada para o potencial carcinogênico pela administração oral por gavagem em camundongos e ratos até a semana 104. Doses diárias de 50, 200 e 400 mg/Kg foram administradas em camundongos e doses de 70, 200 e 600 mg/Kg foram administradas em ratos. A Etravirina não foi carcinogênica em ratos e em camundongos machos.

Um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares e carcinomas foi observado em camundongos fêmeas. A administração de Etravirina não causou um aumento estatisticamente significante na incidência de qualquer outra neoplasia benigna ou maligna em camundongos ou ratos. Os achados hepatocelulares observados em camundongos fêmeas são geralmente considerados para serem específicos de roedores, associados com indutor de enzima hepática e de relevância limitada aos humanos. Nas mais altas doses testadas, a exposição sistêmica (baseada na ASC) à Etravirina foi 0,6 vezes (camundongos) e entre 0,2 e 07 vezes (ratos), relativa àquela observada em humanos na dose terapêutica recomendada (200 mg 2x/dia).

A Etravirina foi negativa nos ensaios de mutação reversa de Ames in vitro, aberração cromossômica in vitro em linfócitos humanos e clastogenicidade in vitro em linfoma de camundongos, testada na ausência e na presença de um sistema de ativação metabólica. A Etravirina não induziu dano cromossômico no teste de micronúcleos in vivo em camundongos.

HIV, Infecção