Fabrazyme 35mg, caixa com 1 frasco-ampola com pó para solução de uso intravenoso (frasco com capacidade de 20mL)

Não use Fabrazyme se tiver sofrido qualquer reação alérgica, com risco de morte, à beta-agalsidase ou a qualquer componente do medicamento. Verifique com o seu médico, antes de usar Fabrazyme, se você tem alergia à substância beta-agalsidase ou a qualquer outro componente da fórmula.

Fabrazyme é administrado através de um equipamento para dispensação gota a gota em um vaso sanguíneo (por infusão intravenosa).

Fabrazyme somente é usado sob a supervisão de um médico com conhecimento do tratamento da doença de Fabry.

Seu médico pode aconselhar que você possa ser tratado em casa, desde que atenda a certos critérios. Favor contatar seu médico caso você queira ser tratado em casa. O tratamento com Fabrazyme deve ser efetuado sob a supervisão de um médico com experiência no tratamento e cuidados de doentes com a doença de Fabry ou com outras doenças metabólicas hereditárias.

A infusão de Fabrazyme em casa pode ser considerada para os pacientes que toleraram bem as infusões. A decisão de transferir o paciente para infusão em casa deve ser feita após avaliação e recomendação médica. O paciente que apresentar eventos adversos durante a infusão deve parar imediatamente o processo de infusão e buscar a ajuda de um profissional de saúde. As infusões subsequentes podem precisar ocorrer em instalações clínicas apropriadas. A dose e a velocidade de infusão devem permanecer constantes nas infusões domiciliares, e não podem ser alteradas sem a supervisão de um profissional de saúde.

Reconstituição e diluição

• O seu médico determinará o número de frascos baseado no seu peso corporal e na dose recomendada de 1,0 mg/kg administrada a cada 2 semanas. Os frascos de Fabrazyme e de diluente devem ser deixados à temperatura ambiente (23ºC a 27ºC) antes da reconstituição (aproximadamente 30 minutos).
• Seu médico deverá reconstituir cada frasco de Fabrazyme 35 mg injetando lentamente 7,2 mL de água estéril para injeção, USP/EP, deixando a água cair pela parede interior de cada frasco e não diretamente sobre o pó liofilizado. Os frascos devem ser girados e inclinados suavemente. Não inverter ou agitar o frasco. Cada frasco produzirá uma solução límpida e incolor de 5,0 mg/mL.
• Os frascos reconstituídos devem ser inspecionados visualmente pelo seu médico quanto à presença de partículas e alteração de cor. A solução reconstituída não deve ser utilizada se houver partículas em suspensão ou alteração de cor.
• Após a reconstituição, seu médico deve diluir prontamente os frascos. Se os frascos não forem diluídos prontamente poderá ocorrer a formação de partículas.
• Fabrazyme reconstituído deverá ser diluído em solução para infusão de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%), imediatamente após a reconstituição, para uma concentração final entre 0,05 mg/mL e 0,7 mg/mL. Seu médico irá determinar o volume total de solução para infusão de cloreto de sódio 0,9% (entre 50 e 500 mL), com base na dose individual. Para doses menores que 35 mg deverá ser usado um mínimo de 50 mL, para doses de 35 a 70 mg utilizar um mínimo de 100 mL, para doses de 70 a 100 mg utilizar um mínimo de 250 mL e para doses maiores que 100 mg utilizar apenas 500 mL. Para minimizar a interface ar / líquido, o espaço de ar dentro da bolsa de infusão deverá ser eliminado, antes de adicionar Fabrazyme reconstituído. Seu médico deve certificar-se de que a solução reconstituída de Fabrazyme foi injetada diretamente na solução de cloreto de sódio 0,9%. Qualquer frasco com solução reconstituída não utilizada deverá ser descartado pelo seu médico.
• A bolsa de infusão deverá ser invertida suavemente ou massageada levemente para misturar a solução, evitando agitação vigorosa.
• Fabrazyme não deve ser administrado na mesma linha intravenosa com outros produtos.
• A solução diluída pode ser filtrada durante a administração através de um filtro em linha de 0,2 μm de baixa ligação proteica.

Posologia do Fabrazyme

A dose recomendada de Fabrazyme é de 1,0 mg / kg de peso corporal, administrada uma vez a cada 2 semanas como uma infusão intravenosa (IV).

Não são necessárias alterações de doses em pacientes pediátricos. Não são necessárias alterações na dose para pacientes com insuficiência renal.

Seu médico saberá informar a duração do tratamento com Fabrazyme.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você perdeu a infusão de Fabrazyme converse com o seu médico. A próxima dose não será dobrada para compensar a dose perdida ou parcialmente administrada.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Como com qualquer medicamento como Fabrazyme, pacientes podem desenvolver anticorpos após a terapia de reposição enzimática. A maioria dos pacientes desenvolve anticorpo contra a beta-agalsidase. Se você desenvolver anticorpos contra a beta-agalsidase, você terá um risco maior de reações alérgicas. Os anticorpos podem diminuir com o tempo e é improvável que impeçam a ação de Fabrazyme.

Se você tiver uma reação alérgica durante a administração de Fabrazyme o seu médico poderá diminuir a velocidade de infusão, parar temporariamente a infusão e / ou tratar os sintomas com outros medicamentos (antihistamínicos, ibuprofeno, paracetamol e /ou corticosteroides) para ajudar a reduzir alguns dos efeitos colaterais.

Se reações alérgicas graves ou com risco de morte ocorrerem, a administração de Fabrazyme deve ser interrompida imediatamente e um tratamento adequado terá que ser iniciado pelo seu médico. Os riscos e benefícios da readministração de Fabrazyme devem ser considerados após uma reação alérgica grave ou com risco de morte.

Seu médico poderá coletar amostras de sangue para realizar exames complementares em caso de ocorrência de eventos adversos graves.

Os perfis gerais de segurança foram semelhantes entre a população pediátrica e a população geral (todas as idades combinadas) na experiência de segurança pós-comercialização. As proporções de eventos de hipersensibilidade relatados e reações associadas à infusão foram maiores na população pediátrica do que na população geral.

A segurança e eficácia de Fabrazyme não foram estabelecidas em pacientes com menos de 8 anos e com mais de 65 anos sendo assim, não se pode recomendar um regime posológico para esses pacientes.

Não são necessárias alterações de doses em pacientes pediátricos. Não são necessárias alterações na dose para pacientes com insuficiência renal. Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática.

Imunogenicidade

Há potencial para imunogenicidade assim como toda proteína terapêutica. A maioria dos pacientes adultos e pediátricos tratados com beta-agalsidase alcançaram a normalização dos níveis plasmáticos de globotriaosilceramida (GL-3), independentemente do desenvolvimento de anticorpos, enquanto os demais pacientes também obtiveram redução nos níveis de GL-3.

Aproximadamente 83% (110 de 133) dos pacientes adultos que receberam beta-agalsidase desenvolveram anticorpos. Para os pacientes pediátricos com doença de Fabry entre 8 e <16 anos de idade que receberam a dose recomendada, os anticorpos contra a beta-agalsidase foram detectados em aproximadamente 69% dos pacientes no estudo.

Para a maioria dos pacientes que desenvolveram anticorpos, o desenvolvimento se deu dentro dos primeiros 3 meses de exposição. Os títulos de anticorpos diminuíram com o tempo e os pacientes tolerantes voltaram a se tornar negativos para anticorpos.

Não foram realizados estudos sobre a capacidade de dirigir veículos ou utilizar maquinaria pesada com Fabrazyme. 

Não há experiência do uso de Fabrazyme em mulheres grávidas. No entanto, os dados disponíveis de estudos pós-comercialização com uso de beta-agalsidase em mulheres grávidas não identificaram um risco associado ao medicamento de defeitos congênitos graves, aborto espontâneo ou eventos adversos maternos ou fetais. Fabrazyme deve ser usado durante a gravidez apenas se claramente necessário.

Há dados limitados que sugerem que Fabrazyme está presente no leite humano. Os dados disponíveis em banco de dados de farmacovigilância global, literatura científica publicada e em um estudo clínico são insuficientes para determinar os efeitos do medicamento no bebê amamentado ou na produção de leite. Converse com o seu médico antes de tomar este medicamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Até o momento não há informações de que Fabrazyme possa causar doping.

Não há relatos de uso abusivo ou dependência com Fabrazyme. Consulte seu médico para maiores informações.

Como todos os medicamentos, Fabrazyme pode causar efeitos colaterais, embora não ocorram em todas as pessoas. Nos estudos clínicos, os eventos adversos mais frequentemente relatados ocorreram durante ou no dia da infusão. Se você sentir quaisquer efeitos colaterais graves ou efeitos colaterais não mencionados, informe ao seu médico imediatamente.

Em estudos clínicos, os efeitos colaterais mencionados a seguir foram relatados como estando relacionados com a administração de Fabrazyme. A maioria destes eventos adversos relacionados ao medicamento foi considerada como sendo de intensidade leve ou moderada.

Reações muito comuns (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Estômago e intestinos - náuseas, vômitos.
• Distúrbios gerais e condições do local de administração - calafrios, febre, sensação de frio.
• Sistema nervoso - dor de cabeça, sensação de formigamento.

Reações comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Coração - batimento acelerado do coração, batimento irregular do coração.
• Olhos - produção aumentada de lágrima;
• Estômago e intestinos - dor abdominal, desconforto abdominal, desconforto no estômago, perda da sensibilidade oral;
• Distúrbios gerais e condições do local de administração - fadiga, desconforto no peito, sensação de calor, inchaço nas extremidades, dor, fraqueza, dor no peito, inchaço facial, aumento da temperatura corporal e mal-estar;
• Exames - aumento da pressão sanguínea, aumento da temperatura corporal, aumento dos batimentos do coração, diminuição da pressão sanguínea;
• Músculos, ossos e tecido conjuntivo - dor nas extremidades, dor nos músculos, dor nas costas, contrações musculares, dor nas juntas, tensão muscular, rigidez muscular e nas juntas;
• Sistema nervoso - tonturas, sonolência, perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do organismo, ardência, cansaço;
• Sistema respiratório – falta de ar, congestão nasal, aperto na garganta, chiado, tosse, dificuldade respiratória aumentada;
• Pele e tecido subcutâneo - coceira, doença da pele (urticária), erupção cutânea, vermelhidão da pele, coceira generalizada, inchaço repentino da face e garganta, inchaço facial;
• Sistema vascular – sensação de calor, pressão sanguínea alta, palidez, pressão sanguínea baixa e ondas de calor.

O perfil de segurança do tratamento com Fabrazyme em pacientes pediátricos com 8 anos ou mais, em um estudo de Fase 2, foi consistente com o observado em adultos.

Desde que Fabrazyme foi lançado no mercado, os efeitos colaterais que foram observados incluem:

• Sensação de calor e frio, mal-estar, dores musculares e nas juntas, inchaço, congestão e corrimento nasal e baixos níveis de oxigênio. Uma vez que Fabrazyme é administrado em uma veia (via intravenosa), alguns pacientes tiveram reações no local onde Fabrazyme foi aplicado. Houve um relato de reação na pele devido à inflamação dos pequenos vasos sanguíneos. Foi relatado um caso de glomerulonefrite membranosa (acometimento inflamatório dos glomérulos renais com padrão membranoso).
• Um pequeno número de pacientes apresentou reações alérgicas graves que, em alguns casos foram consideradas potencialmente fatais. Os sinais e sintomas de possíveis reações alérgicas graves incluem inchaço localizado na face ou pescoço, urticária generalizada estreitamento das vias aéreas e pressão sanguínea baixa.

Os perfis gerais de segurança foram semelhantes entre a população pediátrica e a população geral (todas as idades combinadas) na experiência de segurança pós-comercialização. As proporções de eventos de hipersensibilidade relatados e reações associadas à infusão foram maiores na população pediátrica que na população geral.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Pó liofilizado para solução injetável 35 mg

Frasco-ampola contendo 37 mg de beta-agalsidase, com uma dose extraível de 35 mg após a reconstituição.

Uso intravenoso.

Uso adulto e pediátrico acima de 8 anos.

Cada frasco-ampola de Fabrazyme 35 mg contém:

37 mg de beta-agalsidase, com uma dose extraível de 35 mg após a reconstituição.

Excipientes: manitol, fosfato de sódio monobásico monoidratado e fosfato de sódio dibásico heptaidratado.

Não há relatos de superdose com Fabrazyme. Doses de até 3,0 mg / kg de peso corporal foram testadas em estudos clínicos.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentosa e interação com plantas medicinais. Informe o seu médico se você estiver usando quaisquer outros medicamentos ou plantas medicinais, devido ao risco potencial de interferência com beta-agalsidase.

Interações com alimentos e bebidas são improváveis. Não foram realizados estudos formais de interação com alimento.

Fabrazyme não deve ser misturado com outros medicamentos na mesma infusão.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-substância química (álcool e nicotina).

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-exame laboratorial e não laboratorial.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamentos-doenças.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Interações com alimentos e bebidas são improváveis. Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-alimento.

Não foram realizados estudos formais de interação medicamento-substância química (álcool e nicotina).

Resultados de Eficácia

A eficácia de Betagalsidase foi avaliada em sete estudos clínicos (Fase I/II, Extensão de Fase I/II, Fase III Duplo-Cego, Extensão de Fase III, Fase II no Japão, Fase IV Duplo-Cego e Extensão de Fase IV), envolvendo um total de 165 pacientes únicos.

A eficácia de Betagalsidase foi avaliada em um estudo de determinação de dose em 15 pacientes analisados em cinco regimes de dose: 0,3, 1,0 ou 3,0 mg/kg a cada duas semanas e 1,0 ou 3,0 mg / kg a cada dois dias. A administração de Betagalsidase conseguiu uma rápida e acentuada redução de globotriaosilceramida (GL-3) no plasma e tecidos, observada bioquimicamente e histologicamente por microscopia óptica e eletrônica, nas doses de 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg. Os pacientes relataram diminuição da dor, aumento da capacidade de perspirar e melhoria da qualidade de vida. A dose de 1,0 mg/kg a cada duas semanas mostrou o perfil de segurança e eficácia mais favorável ao final deste estudo de determinação de dose. Quatorze pacientes que participaram do estudo de determinação de dose foram incluídos em um estudo aberto de extensão com Betagalsidase para receber a dose de 1,0 mg/kg a cada duas semanas.

A eficácia de Betagalsidase foi ainda avaliada em um estudo fase III, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, em 58 pacientes com doença de Fabry (56 homens e 2 mulheres). Os pacientes receberam a dose de 1,0 mg/kg de Betagalsidase ou placebo a cada 2 semanas durante cinco meses (20 semanas). O objetivo principal de eficácia foi a depuração das inclusões de GL-3 nas células capilares endoteliais intersticiais renais. Uma pontuação 0 (normal ou próximo do normal) de inclusão de GL-3 foi alcançada em 20 dos 29 (69%) pacientes tratados com Betagalsidase comparado a 0 (nenhum) de 29 pacientes tratados com placebo (p<0,001). Reduções similares de GL-3 foram observadas no endotélio capilar do coração e da pele.

Todos os 58 pacientes do estudo de Fase III randomizado participaram da extensão do estudo de fase III aberto de Betagalsidase na dose de 1,0 mg/kg a cada duas semanas, que continuou por mais 54 meses. Ao final de seis meses de tratamento do estudo aberto, a maioria dos pacientes obteve uma pontuação 0 de inclusão de GL-3 no endotélio capilar intersticial renal (Ver tabela a seguir). A GL-3 foi reduzida para níveis normais ou quase normais em células mesangiais, endotélio glomerular, células intersticiais e endotélio não-capilar. A deposição de GL-3 ainda ficou presente nas células do músculo liso vascular, epitélio tubular e podócitos, em níveis reduzidos de forma variável. Em 54 meses, uma pontuação zero foi atingida no endotélio capilar, células mesangiais, endotélio glomerular, endotélio não-capilar e túbulos convolutos distais (epitélio tubular) em todos os pacientes testados.

Redução das Inclusões de GL-3 a níveis normais ou quase normais (Pontuação 0) no endotélio capilar do rim, coração e pele

* Resultados relatados quando as biópsias eram disponíveis.
** As biópsias após os 54 meses de estudo foram opcionais.

A função renal, medida através da taxa de filtração glomerular estimada e a creatinina sérica, mantiveram-se estáveis e normais até 54 meses, na maioria dos pacientes. No entanto, o efeito do tratamento com Betagalsidase sobre a função renal foi limitado em alguns pacientes com doença renal avançada. Os níveis plasmáticos médios de GL-3 mostraram uma rápida diminuição e retorno aos níveis normais (ou seja, ≤ 7,03 µg / mL) dentro de 6 meses (ou seja, primeiro período testado) de tratamento com Betagalsidase. Importante ressaltar que os níveis plasmáticos médios de GL-3 permaneceram normais por 54 meses.

A eficácia de Betagalsidase também foi avaliada em um estudo aberto de fase II com 13 pacientes japoneses que foram tratados com 1 mg / kg de Betagalsidase a cada duas semanas por 20 semanas. Os resultados do estudo de Fase II no Japão foram semelhantes aos resultados do estudo duplo-cego de fase III.

A eficácia clínica de Betagalsidase foi avaliada em um estudo randomizado (2:1), de fase IV, duplocego e controlado por placebo, de 82 pacientes com doença de Fabry (72 homens e 10 mulheres). Os pacientes receberam 1,0 mg / kg de Betagalsidase ou placebo a cada duas semanas por até um máximo de 35 meses. O parâmetro principal de eficácia foi o tempo para a progressão clinicamente significativa da combinação de resultados renais, cardíacos e doença vascular cerebral e/ou de morte e foi avaliado por um teste log-rank comparando os grupos tratados com Betagalsidase e placebo. Entre os 82 pacientes incluídos, 13 pacientes (42%) do grupo placebo e 14 pacientes (27%) do grupo Betagalsidase satisfizeram o ponto final clínico pré-definido (progressão dos sintomas clínicos).

Para corrigir um desequilíbrio na proteinúria basal entre os grupos Betagalsidase e placebo, um modelo de riscos proporcionais de Cox foi utilizado, com o grupo de tratamento e a proteinúria basal como covariável no modelo. Esta análise demonstrou uma redução do risco de 53% para a população com intenção de tratar (ITT) (Risco relativo 0,47, IC 95% 0,21, 1,03, p = 0,0577) (ver a Figura 1). Na população por protocolo (PP) (n = 74), Betagalsidase demonstrou uma redução de risco de 61% (Risco relativo 0,39; IC 95% 0,16, 0,93, p = 0,0341).

Figura 1: Proporção de Proteinúria - Probabilidade Prevista Ajustada de um Ponto Final Principal: População com intenção de tratar

Os resultados deste estudo demonstram que a terapia com Betagalsidase administrada na dose de 1mg/kg diminui a taxa de progressão clínica da doença de Fabry, conforme evidenciado pelos resultados renais, cardíacos e cerebrovasculares. Um total de 67 pacientes que participaram do estudo duplo-cego de Fase IV foram incluídos em uma extensão de estudo aberto de Betagalsidase, para receber 1,0 mg/kg a cada duas semanas por mais 18 meses. Embora tenha sido demonstrado benefício em pacientes com diferentes gravidades da doença, o benefício mais pronunciado foi observado entre os pacientes que apresentam doença renal menos grave no início do estudo.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

A doença de Fabry é caracterizada pela deficiência da α-galactosidase A, uma hidrolase lisossômica que catalisa a hidrólise dos glicoesfingolipídeos, especialmente do globotriaosilceramida (GL-3), em galactose terminal e ceramida di-hexosídeo. A atividade reduzida ou ausente da α-galactosidase resulta no acúmulo de GL-3 em muitos tipos de células, incluindo as células endoteliais e parenquimais. A base racional para a terapêutica de reposição enzimática é restabelecer um nível de atividade enzimática suficiente para hidrolisar o substrato acumulado. Após a infusão intravenosa, Betagalsidase é rapidamente removido da circulação e captado pelo endotélio vascular e pelas células parenquimais para o interior dos lisossomos, provavelmente através dos receptores da manose- 6-fosfato, da manose e da asialoglicoproteína.

Propriedades farmacocinéticas

Os perfis plasmáticos de Betagalsidase foram estudados nas doses de 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg em 15 pacientes adultos com doença de Fabry. A área sob a curva (AUC) de tempo versus concentração plasmática e a depuração (clearance) não aumentaram proporcionalmente com o aumento das doses, demonstrando que a enzima segue um padrão farmacocinético não-linear. A meia-vida terminal foi independente da dose e variou entre 45 e 102 minutos.

A farmacocinética de Betagalsidase foi avaliada em 11 pacientes adultos com doença de Fabry na Europa. Após uma infusão intravenosa de 1 mg/kg de Betagalsidase por um período médio de 280 a 300 minutos, as médias das concentrações plasmáticas máximas (C_max) variaram de 2,09 a 3,49 µg/mL. A AUC média variou de 372 a 784 µg/mL•min. O volume médio de distribuição (Vz) foi de 0,23 a 0,49 L/kg e o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio (steady state - Vss) variou 6 de 0,12 a 0,57 L/kg. A depuração plasmática média variou de 1,75 a 4,87 mL/min/kg e a meia-vida de eliminação média (t ½) variou de 82,3 a 119 minutos.

A farmacocinética de Betagalsidase também foi avaliada em 13 pacientes com a doença de Fabry no Japão. Os resultados desta avaliação mostraram que a farmacocinética de Betagalsidase é comparável em pacientes caucasianos e japoneses com doença de Fabry.

Conservar Fabrazyme sob refrigeração, em temperatura entre 2° a 8°C.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

A solução de Fabrazyme reconstituída e diluída deve ser utilizada imediatamente. Este produto não contém conservantes. Se o uso imediato não for possível, a solução reconstituída e diluída pode ser armazenada por até 24 horas a 2° a 8°C.

Características do medicamento

Fabrazyme é um pó ou sólido compactado liofilizado estéril branco a quase branco, para reconstituição com água estéril para injeção. A solução resultante é límpida, livre de partículas estranhas.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS 1.8326.0331

Farm. Resp.:
Ricardo Jonsson
CRF-SP 40.796

Registrado e importado por:
Sanofi Medley Farmacêutica Ltda.
Rua Conde Domingos Papaiz, 413 – Suzano – SP
CNPJ 10.588.595/0010-92
Indústria Brasileira.

^®Marca Registrada.

Fabricado por:
Genzyme Ireland Ltd.
Waterford, Irlanda

Embalado por:
Genzyme Corporation.
Northborough, MA, EUA

Venda sob prescrição médica.