Bula do Farmanguinhos Nevirapina

Farmanguinhos nevirapina é indicado para o tratamento de pacientes infectados pelo vírus HIV-1, sempre em associação com outros agentes antirretrovirais. É indicado também na prevenção da transmissão do vírus HIV-1 da mãe para o filho durante o parto, no caso de mulheres que não estejam recebendo tratamento antirretroviral.

Farmanguinhos nevirapina inibe a enzima responsável por copiar as informações genéticas do vírus HIV-1 e, portanto, inibe a multiplicação do vírus.

Você não deve utilizar Farmanguinhos nevirapina se tiver alergia a qualquer dos componentes da fórmula.

Você não deve usar Farmanguinhos nevirapina novamente se alguma vez tiver interrompido o tratamento em razão de reações na pele (como vermelhidão, descamação e coceira) com ou sem sintomas não específicos, reações alérgicas ou hepatite causada pelo medicamento.

Farmanguinhos nevirapina é contraindicado se você tiver grave problema de funcionamento do fígado ou estiver com os níveis das enzimas hepáticas (ALT e AST) elevados antes do tratamento, até que essas enzimas se estabilizem em níveis menores, sob rigoroso acompanhamento médico.

Você não deve usar Farmanguinhos nevirapina caso já tenha apresentado elevação nos níveis de enzimas hepáticas (ALT e AST) com o uso do medicamento; e se após voltar a usá-lo os níveis voltaram a se elevar. Para mais esclarecimentos, fale com seu médico.

Farmanguinhos nevirapina é ainda contraindicado no caso de intolerância à galactose.

Farmanguinhos nevirapina não deve ser usado junto com medicamento contendo Erva de São João (Hypericum perforatum), pois pode diminuir seu efeito.

Farmanguinhos nevirapina pode ser administrado com ou sem comida.

Tratamento da infecção pelo HIV-1

É importante tomar Farmanguinhos nevirapina todos os dias, conforme a prescrição do seu médico.

A dose total diária não deve exceder 400 mg para nenhum paciente.

Caso o tratamento seja interrompido por mais de 7 dias, será necessário repetir a fase de introdução.

O médico deve sempre acompanhar o tratamento.

Pacientes adultos

• Fase de introdução (primeiros 14 dias): 1 comprimido ao dia (200 mg).
• Após fase de introdução: 1 comprimido 2 x ao dia (400 mg/dia), em associação com no mínimo mais dois agentes antirretrovirais.

Pacientes pediátricos

Farmanguinhos nevirapina deve ser dosado pela área da superfície corporal (ASC) ou pelo peso corpóreo.

Pelo peso, a dose oral recomendada para pacientes pediátricos é de:

Menores de 8 anos de idade

• Fase de introdução (primeiros 14 dias): 4 mg/kg - 1 vez ao dia.
• Após fase de introdução: 7 mg/kg – 2 vezes ao dia.

A partir de 8 anos de idade

• Fase de introdução (primeiros 14 dias): 4 mg/kg – 1 vez ao dia.
• Após fase de introdução: 4 mg/kg – 2 vezes ao dia.

Pela área da superfície corporal (ASC) usando a fórmula Mosteller, a dose oral recomendada para pacientes pediátricos de todas as idades é:

• Fase de introdução (primeiros 14 dias): 150 mg/m² – 1 vez ao dia.
• Após fase de introdução: 150 mg/m² – 2 vezes ao dia.

Prevenção da transmissão do HIV-1 da mãe para o filho durante o parto

• Dose materna: uma dose oral única de 200 mg assim que possível após o início do trabalho de parto.
• Dose de Farmanguinhos nevirapina suspensão para o recém-nascido: uma dose oral única de 2 mg/kg dentro de 72 horas após o nascimento.

Se a mãe tiver recebido sua dose de Farmanguinhos nevirapina menos de 2 horas antes do parto, deve-se administrar ao recém-nascido uma dose oral única de 2 mg/kg de Farmanguinhos nevirapina suspensão imediatamente após o nascimento e a segunda dose de 2 mg/kg deve ser administrada dentro de 24-72 horas após a primeira dose.

Pacientes com disfunção renal

Em pacientes adultos com disfunção renal sob tratamento com diálise, sugere-se a suplementação com uma dose adicional de 200 mg de Farmanguinhos nevirapina após cada diálise.

Em pacientes pediátricos com disfunção renal sob tratamento com diálise, sugere-se a suplementação com uma dose adicional de Farmanguinhos nevirapina que represente 50% da dose diária recomendada de Farmanguinhos nevirapina.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem conhecimento do seu médico.

Não duplique a dose na próxima tomada, porém você deve tomar a próxima dose o mais rápido possível.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou de cirurgião-dentista.

As primeiras 18 semanas do tratamento com Farmanguinhos nevirapina são um período considerado crítico e exigem um monitoramento cuidadoso para detectar o surgimento de qualquer reação grave na pele, algumas das quais podem até causar a morte, toxicidade grave do fígado ou mau funcionamento do fígado.

O maior risco de reações na pele e no fígado ocorre nas 6 primeiras semanas do tratamento, mas o monitoramento médico deve ser mantido em intervalos frequentes, pois o risco de reações no fígado continua além desse período.

Mulheres estão sujeitas a maior risco de reações no fígado. Se você é do sexo feminino ou tem contagem de células CD4+ (um tipo de glóbulo branco) superior a 250 células/mm3, seu médico provavelmente avaliará se o potencial benefício supera os riscos.

Em alguns casos a lesão do fígado prosseguiu mesmo após a interrupção do tratamento.

Você deve interromper o uso de Farmanguinhos nevirapina e procurar orientação médica imediatamente no caso de qualquer sinal ou sintoma de hepatite (inflamação no fígado) como falta de apetite, dor abdominal, vômitos, enjoo, cor amarela nos olhos e/ou pele, reações na pele acompanhadas de febre, surgimento de bolhas, lesões na boca, conjuntivite, inchaço, dores musculares ou das articulações, mal-estar geral e reações alérgicas acompanhadas de inchaço dos gânglios (“íngua” ou nódulos mais perceptíveis nas virilhas, nas axilas e no pescoço) e mau funcionamento dos rins, ou ainda alterações no exame de sangue.

Você não deve voltar a usar Farmanguinhos nevirapina depois de ter ocorrido reações graves no fígado, na pele e alérgicas. Para as demais reações você não deve voltar a usar o medicamento sem orientação médica.

Você deve cumprir rigorosamente a prescrição de seu médico, principalmente nos primeiros 14 dias de tratamento.

Farmanguinhos nevirapina contém 636 mg de lactose por dose diária máxima recomendada do comprimido. Se você tiver condição hereditária rara de intolerância à galactose (como galactosemia), não deve tomar Farmanguinhos nevirapina.

Este medicamento contém lactose.

Síndrome de reativação imune

Caso você tenha grave imunodeficiência (falha do sistema imunológico), pode ser que algumas infecções estejam passando despercebidas. À medida que o tratamento com o antirretroviral fizer efeito, seu sistema imunológico irá se recuperar e podem ocorrer reações inflamatórias, provocando problemas graves de saúde. Doenças autoimunes, condições que ocorrem quando o sistema imunológico ataca e destrói tecidos saudáveis do corpo, também podem aparecer, mesmo que muitos meses após o início do tratamento. Assim, se você tiver qualquer inflamação, principalmente nos olhos ou pulmões, procure seu médico.

Outras precauções

O uso de Farmanguinhos nevirapina com outros medicamentos antirretrovirais pode resultar em pancreatite (inflamação do pâncreas), polineuropatia (inflamação de nervos principalmente das pernas e pés) e diminuição da quantidade de plaquetas no sangue, geralmente por causa dos medicamentos associados. Durante o tratamento com Farmanguinhos nevirapina ou outros medicamentos antirretrovirais, você pode continuar desenvolvendo doenças oportunistas (ocorrem devido à diminuição da capacidade do organismo em combatê-las). Portanto, é importante que você continue sob estrito controle médico em todo o tratamento. O tratamento com Farmanguinhos nevirapina não reduz o risco de transmissão do HIV-1 a outras pessoas.

Assim, mesmo com o tratamento com Farmanguinhos nevirapina, você deve tomar as devidas precauções para evitar a transmissão do vírus a outras pessoas. A eficácia de Farmanguinhos nevirapina pode estar reduzida em mulheres e crianças que, após usarem Farmanguinhos nevirapina para evitar a transmissão do vírus para o feto durante o parto, voltaram a usar este medicamento no seu tratamento. Farmanguinhos nevirapina pode diminuir o efeito dos anticoncepcionais hormonais de uso oral (exceto do depo-acetato de medroxiprogesterona – DMPA), portanto este não deve ser o único método utilizado para prevenir gravidez. A nevirapina pode diminuir os níveis plasmáticos desses medicamentos. Portanto, ao usar a terapia hormonal na pós-menopausa durante a administração de Farmanguinhos nevirapina, seu efeito terapêutico deve ser monitorado.

Efeito na habilidade de dirigir máquinas

Não há estudos específicos sobre a habilidade de dirigir veículos e operar máquinas. No entanto, se você sentir fadiga deve evitar tarefas potencialmente perigosas como dirigir ou operar máquinas.

Fertilidade, Gravidez e Amamentação

Estudos com mulheres grávidas não demonstraram risco de malformações ou toxicidade para o feto. No entanto, Farmanguinhos nevirapina somente deve ser usado na gravidez se os benefícios justificarem os riscos potenciais para o feto.

Farmanguinhos nevirapina demonstrou ser seguro e eficaz na prevenção da transmissão do vírus HIV-1 da mãe para o filho durante o parto.

Em estudos sobre efeitos tóxicos na reprodução em ratas, foram observadas evidências de prejuízo na fertilidade com doses que forneceram exposição do organismo aproximadamente equivalentes às recomendadas em doses clínicas de Farmanguinhos nevirapina.

Assim como as mulheres infectadas com HIV não devem amamentar seus filhos, também não devem amamentá-los se estiverem usando Farmanguinhos nevirapina.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

A experiência pós-comercialização demonstrou que as reações adversas mais graves são:

• Síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica, hepatite grave/falência hepática e síndrome de hipersensibilidade, caracterizada por erupções cutâneas associadas a sintomas constitucionais como febre, artralgia, mialgia e linfadenopatia complementados com alterações viscerais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal (veja detalhes abaixo).

As primeiras 18 semanas de tratamento consistem num período crítico que requer cuidadosa monitoração.

A lista das reações adversas (efeitos colaterais) que podem ocorrer durante o tratamento com Farmanguinhos nevirapina inclui, por ordem de frequência:

• Reação muito comum: erupção cutânea (rash) (vermelhidão, descamação e coceira na pele).
• Reações comuns: granulocitopenia (diminuição da quantidade de um tipo de células do sangue); hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, angioedema, urticária (alergia incluindo reação alérgica, inchaço da língua lábios e garganta, coceira); cefaleia (dor de cabeça); náusea (enjoo); vômitos; dor abdominal; diarreia; hepatite (incluindo hepatotoxicidade grave e potencialmente fatal) (inflamação do fígado que pode ser fatal); fadiga (cansaço); febre; exames das funções do fígado anormais (elevação de: alanina aminotransferase, transaminases, aspartato aminotransferase, gama-glutamil transferase, enzimas hepáticas, hipertransaminasemia).
• Reações incomuns: anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue); reação anafilática (reação alérgica grave), icterícia (surgimento de cor amarela nos olhos e pele); síndrome de Stevens-Johnson (manifestação grave na pele, com surgimento de bolhas que pode ser fatal) / necrólise epidérmica tóxica (lesões bolhosas graves na pele com necrose e toxicidade que pode ser fatal); urticária (placas elevadas na pele, geralmente com coceira); edema angioneurótico (inchaço da língua lábios e garganta); mialgia (dores musculares); artralgia (dores nas articulações), redução do fósforo no sangue, aumento da pressão arterial.
• Reações raras: erupção cutânea ou rash relacionada ao medicamento (mancha ou elevação na pele com vermelhidão, descamação, com ou sem coceira) com eosinofilia (aumento de um tipo de célula no sangue chamada eosinófilo) e sintomas sistêmicos (sintomas gerais em todo o corpo), hepatite fulminante (inflamação grave do fígado que rapidamente envolve todo o órgão e que pode ser fatal).

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do Serviço de Atendimento ao Cidadão (SAC) pelo telefone 0800 024 1692.

Comprimidos 200 mg

Em frascos com 60 comprimidos cada.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cada comprimido contém:

Nevirapina	200 mg
Excipientes q.s.p.	1 comprimido

Excipientes: celulose microcristalina 102, lactose monohidratada “spray dried”, povidona K-30, amidoglicolato de sódio, dióxido de silício coloidal e estearato de magnésio.

Sintomas

Os principais sintomas incluem inchaço, nódulos (caroços) vermelhos endurecidos e dolorosos sob a pele, geralmente nas canelas, cansaço, febre, dor de cabeça, insônia, enjoo, infiltração pulmonar (alteração na radiografia dos pulmões), erupção cutânea, tontura, vômitos, aumento de enzimas do fígado no sangue, perda de peso.

Tratamento

Todos os sintomas desapareceram com a interrupção do tratamento com Farmanguinhos nevirapina. Não há nenhum antídoto conhecido para Farmanguinhos nevirapina.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A absorção de Farmanguinhos nevirapina não é afetada pelo uso de alimentos ou antiácidos. A combinação de efavirenz, rifampicina, cetoconazol, delavirdina, etravirina, rilpivirina, elvitegravir (em combinação com cobicistate), ou boceprevir com Farmanguinhos nevirapina não é recomendada. As doses de indinavir, lopinavir/ritonavir (antirretrovirais), itraconazol (antifúngico), telaprevir (antiviral) quando usados com Farmanguinhos nevirapina devem ser ajustadas pelo médico. No uso de claritromicina (antibiótico) com Farmanguinhos nevirapina é recomendado o acompanhamento médico das funções do fígado.

Deve-se ter cautela no uso de rifabutina (antibiótico) com Farmanguinhos nevirapina devido ao risco aumentado de toxicidade. O uso com fluconazol (antifúngico) deve ser feito com cuidado e acompanhamento médico. No uso com varfarina (anticoagulante) pode ocorrer alteração nos exames de coagulação já durante as primeiras semanas do uso em conjunto ou com a descontinuação do uso de Farmanguinhos nevirapina, sendo obrigatório um monitoramento estrito dos níveis de anticoagulação. Os anticoncepcionais orais (exceto o depo-acetato de medroxiprogesterona – DMPA) não devem ser utilizados como único método de contracepção em mulheres em terapia com Farmanguinhos nevirapina. Pacientes em tratamento com analgésicos/opióides como a metadona podem apresentar síndrome de abstinência com o uso em conjunto de Farmanguinhos nevirapina, podendo ser necessário o ajuste da dose de metadona pelo médico. Medicamentos que contenham Erva de São João não devem ser combinados com Farmanguinhos nevirapina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados da Eficácia

Documentou-se em um estudo clínico uma resposta durável por no mínimo 1 ano para o tratamento com a associação tripla de nevirapina, zidovudina e didanosina, comparada com zidovudina + didanosina ou nevirapina + zidovudina (p<0,001), em 151 pacientes infectados por HIV-1 virgens de tratamento, com contagem de células CD4 de 200-600 células/mm³ (média 376 células/mm³) e uma concentração basal média de RNA do HIV-1 de 4,41 log₁₀ cópias/ml (25.704 cópias/ml).

Um outro estudo clínico comparou o tratamento constituído pela associação deste medicamento + AZT + ddI com a associação de AZT + ddI em 398 pacientes infectados por HIV-1 com contagem de células CD4+ ≤ 350 células/mm³ (média de 153 células/mm³), com concentração plasmática inicial média de RNA viral de 4,59 log₁₀ cópias/ml (38.905 cópias/ml), que haviam recebido no mínimo 6 meses de tratamento prévio com inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos (média 115 semanas). Na 48^a semana de tratamento observou-se um benefício significativo do tratamento constituído pela associação tripla contendo este medicamento em relação à associação medicamentosa dupla, evidenciado na contagem de células CD4, em % CD4, em microcultura quantitativa de PBMC e em DNA viral plasmático (p=0,001).

Observaram-se respostas favoráveis ao tratamento composto pela associação tripla contendo este medicamento em todos os níveis de contagem de CD4.

Um outro estudo clínico controlado com placebo comparou o tratamento com este medicamento + AZT + ddI com AZT + ddI. Esse mesmo estudo avaliou o tratamento com AZT + ddC e AZT alternado mensalmente com ddI. O estudo foi realizado em 1.298 pacientes infectados pelo HIV-1 (idade média 37 anos, 51% caucasianos, 87% do sexo masculino) com contagem de células CD4+ ≤ 50 células/mm³ (média de 25 células/mm³). 84% dos pacientes haviam recebido tratamento prévio com inibidores da transcriptase reversa de nucleosídeos (média de 15 meses).

As doses dos tratamentos foram de 200 mg deste medicamento uma vez ao dia por 2 semanas, seguidos por 200 mg duas vezes ao dia, ou placebo; 200 mg de AZT três vezes ao dia; 0,75 mg de ddC três vezes ao dia; 200 mg de ddI duas vezes ao dia (ou 125 mg duas vezes ao dia para pacientes pesando menos de 60 kg).

O tempo médio de progressão da doença ou morte relacionados ao HIV foi significativamente maior no grupo que recebeu o tratamento deste medicamento + AZT + ddI do que no grupo AZT + ddI (82 semanas contra 62 semanas) (p=0,002). Durante o estudo, a taxa de mortalidade foi similar nos dois grupos. Os tempos médios de progressão da doença ou morte relacionados ao HIV foram menores para os grupos que receberam AZT + ddC (53 semanas) ou AZT e ddI alternadamente (57 semanas).

Avaliação da eficácia clínica na prevenção de transmissão materno-infantil

O estudo clínico HIVNET 012 comparou a prevenção da transmissão vertical da infecção do HIV-1 de 618 mulheres grávidas para seus recém-nascidos utilizando este medicamento ou AZT.

As mães receberam 200 mg de nevirapina via oral no início do trabalho de parto e os recém-nascidos receberam 2 mg/kg dentro de 72 horas após o nascimento, ou administrou-se zidovudina via oral para a mãe, 600 mg no início do trabalho de parto e 300 mg a cada 3 horas até o parto e administraram-se 4 mg/kg via oral duas vezes ao dia aos recém-nascidos durante 7 dias após o nascimento. Nenhum outro medicamento antirretroviral foi administrado.

As mães avaliadas nesse estudo possuíam idade média de 24 anos, contagem média de 448 células CD4/mcl e média dos níveis plasmáticos de RNA de HIV-1 igual a 26.943 cópias/ml. 98,8% das crianças foram amamentadas e 95,6% ainda estavam sendo amamentadas nas 14^a a 16^a semanas.

O parâmetro primário de infecção por HIV baseou-se no teste PCR HIV RNA, confirmado por um segundo teste de RNA de HIV ou por cultura de HIV. A Tabela 1 apresenta as taxas de infecção confirmada por PCR e a Tabela 2 apresenta as taxas de infecção ou morte. A nevirapina reduziu praticamente à metade o risco de transmissão do HIV-1 durante as primeiras 14 a 16 semanas de vida na população sob aleitamento materno.

Tabela 1: Taxas cumulativas de infecção pelo HIV-1 por período pós-parto

Tabela 2: Taxas cumulativas de infecção por HIV-1 ou morte por período pós-parto

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

A nevirapina é um inibidor não-nucleosídeo da transcriptase reversa (ITRNNS ) do vírus HIV-1. A nevirapina liga-se diretamente à transcriptase reversa e bloqueia as atividades da DNA-polimerase RNA e DNA-dependente, causando a ruptura do sítio catalítico da enzima. A atividade inibitória da nevirapina não é competitiva em relação ao molde ou aos nucleosídeos trifosfatos. A transcriptase reversa do vírus HIV-2 e as DNA-polimerases eucarióticas (como as DNA-polimerases humanas alfa, beta, gama, ou delta) não são inibidas pela nevirapina.

Em estudos clínicos, associou-se este medicamento com aumento do colesterol-HDL e melhora geral na proporção de colesterol-HDL, o que na população geral poderia ser associado a um menor risco cardiovascular. Entretanto, na ausência de estudos específicos com este medicamento a respeito da modificação do risco cardiovascular em pacientes com infecção por HIV, se desconhece o impacto clínico destes achados. A seleção de uma medicação antirretroviral deve ser primariamente guiada pela sua eficácia antiviral.

Suscetibilidade do HIV in vitro

A atividade antiviral da nevirapina in vitro tem sido determinada em várias linhagens de células incluindo células mononucleares de sangue periférico, macrófagos derivados de monócitos e linhagem de linfoblastos. Em estudos recentes usando linfócitos sanguíneos de cordão umbilical humano e 293células de rim de embrião humano, os valores de CI50 (concentrações inibitórias de 50%) variaram de 14 a 302 nM contra isolados clínicos e laboratoriais de HIV-1.

A nevirapina demonstrou atividade antiviral in vitro contra isolados do grupo M HIV-1 de subtipos A, B, C, D, F, G e H e formas recombinantes circulantes (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG e CRF12_BF (valor mediano de CI50 de 63 nM). A nevirapina não teve atividade antiviral in vitro contra isolados do grupo O HIV-1 e HIV-2.

Em combinação com efavirenz a nevirapina demonstrou uma forte atividade antagonista anti-HIV-1 in vitro e foi aditiva à atividade antagonista com o inibidor de protease ritonavir ou o inibidor de fusão enfuvirtide. A nevirapina demonstrou aditiva atividade sinérgica anti-HIV-1 em combinação com os inibidores de protease amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir e tipranavir; e com os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (INTRs) abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina. A atividade anti-HIV da nevirapina foi antagonizada pela droga anti-HBV adefovir e pela droga anti-HCV ribavirina in vitro.

Resistência

Testes in vitro demonstraram o crescimento de cepas de HIV com susceptibilidade reduzida (100 a 250 vezes) à nevirapina. Análises genotípicas demonstraram mutações no gene HIV-1 RT Y181C e/ou V106A dependendo da cepa de vírus e da linhagem celular utilizada. Em testes in vitro, o tempo de aparecimento de resistência à nevirapina não se alterou quando se administrou a nevirapina em associação com vários outros ITRNNS.

Alterações genotípicas e fenotípicas em cepas isoladas de HIV-1 de pacientes tratados com este medicamento comprimidos (n=24) ou este medicamento comprimidos + ZDV (n=14) foram avaliadas em estudos de fase I/II por períodos de 1 a ≥ 12 semanas. Após uma semana de monoterapia deste medicamento, as cepas isoladas de 3/3 dos pacientes apresentaram diminuição da susceptibilidade à nevirapina in vitro.

Detectou-se em alguns pacientes uma ou mais mutações na transcriptase reversa nas posições dos aminoácidos 103, 106, 108, 181, 188 e 190 em menos de 2 semanas após o início do tratamento.

Na 8a semana de monoterapia com este medicamento, 100% dos pacientes testados (n=24) apresentaram cepas com a susceptibilidade in vitro à nevirapina diminuída em mais de 100 vezes, em comparação com as cepas iniciais, e apresentaram uma ou mais mutações na transcriptase reversa associadas à resistência à nevirapina. 19 de 24 pacientes (80%) apresentaram isolados com mutação na posição 181 independentemente da dose.

A análise genotípica de isolados de pacientes virgens em terapia antirretroviral com rebote virológico (n=71) recebendo nevirapina uma vez ao dia (n=25) ou duas vezes ao dia (n=46), em combinação com lamivudina e estavudina (estudo 2NN) por 48 semanas, demonstrou que os isolados de 8/25 e 23/46 pacientes, respectivamente, continham uma ou mais das seguintes mutações associadas à resistência ITRNNS: Y18C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L e M230L.

Resistência em Prevenção de Transmissão Materno-Infantil de HIV

Detectou-se mutações relacionadas à resistência à nevirapina em 6-8 semanas administrando-se doses únicas em 21 das 111 (19%) mulheres testadas. K103N foi a mutação de resistência à nevirapina mais frequentemente observada (57%) nessas mulheres, seguida pela combinação de K103N e Y181C (19%). Não se detectou mutações de resistência à nevirapina em nenhuma das mulheres (n=11) nas quais se detectou mutações na 6a a 8a semanas, e que foram submetidas a novos testes no período de 12 a 24 meses após o parto.

Observou-se resistência à nevirapina em 11 dos 24 (46%) recém-nascidos infectados, sendo que a mutação Y181C foi a mais comumente detectada. Não se detectou mutações de resistência à nevirapina em nenhum dos recém-nascidos (n=7) em que se detectou mutações no período de 6 a 8 semanas, e que foram submetidos a novos testes com 12 meses de idade.

Em um estudo, mulheres que haviam recebido uma dose única deste medicamento comprimidos para prevenção da transmissão materno-infantil, e que foram tratadas com este medicamento comprimidos combinado com outros fármacos antirretrovirais para cuidado de sua própria saúde, 29 das 123, ou 24%, apresentaram falha virológica, e cinco (38%) de 13 mulheres com HIV-1 e resistência de base detectada à este medicamento apresentaram falha virológica.

A partir de um estudo em que crianças de mães infectadas receberam tanto placebo quanto dose única de nevirapina, 30 crianças infectadas pelo HIV, das quais 15 receberam placebo e 15 receberam nevirapina, foram posteriormente tratadas com nevirapina combinada com outros medicamentos antirretrovirais. Após 6 meses de tratamento de nevirapina combinada com outros medicamentos antirretrovirais, ocorreu falha virológica mais significativa em crianças que tinham recebido anteriormente uma dose única de nevirapina (10 de 15) do que em crianças que receberam anteriormente placebo (1 de 15).

A combinação de outros antirretrovirais com uma dose única de nevirapina atenua o aparecimento de resistência à nevirapina.

Resistência cruzada

Observou-se in vitro um rápido aparecimento de cepas de HIV com resistência cruzada aos ITRNNS.

Os dados sobre resistência cruzada entre a nevirapina (ITRNNS ) e os inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos são muito limitados. Em quatro pacientes, os isolados resistentes à ZDV testados in vitro mantiveram a susceptibilidade à nevirapina e em seis pacientes os isolados resistentes à nevirapina foram susceptíveis ao ZDV e ao ddI. A resistência cruzada entre a nevirapina e os inibidores da protease do vírus HIV é improvável porque as enzimas-alvo envolvidas são diferentes.

A resistência cruzada para delavirdina e efavirenz é esperada após falha virológica com nevirapina. Dependendo dos resultados dos testes de resistência, um regime contendo etravirina pode ser utilizado posteriormente.

A nevirapina não deve ser usada como um agente único para tratar o HIV ou adicionada como um agente único a um regime ineficaz. Como ocorre com todos os outros inibidores não-nucleosídeos de transcriptase reversa, vírus resistentes desenvolvem-se rapidamente quando a nevirapina é administrada como monoterapia. A escolha dos novos agentes antirretrovirais a serem usados concomitantemente à nevirapina deve levar em consideração o potencial para resistência cruzada.

Na descontinuação de um regime antirretroviral contendo nevirapina, deve-se considerar a meia-vida longa da nevirapina; se antirretrovirais com meias-vidas menores que a da nevirapina forem descontinuados simultaneamente, as baixas concentrações plasmáticas da nevirapina sozinha podem persistir por uma semana ou mais e posteriormente pode ocorrer resistência do vírus.

Farmacocinética em pacientes adultos

A nevirapina é rapidamente absorvida (>90%) após administração oral em voluntários sadios e em adultos infectados com HIV-1. A biodisponibilidade absoluta em 12 adultos saudáveis após administração de uma dose única de um comprimido de 50 mg foi de 93 - 9% (média - desvio padrão) e 91 - 8% após administração de uma solução oral. Os picos de concentração plasmática de nevirapina, de 2 - 0,4 mcg/ml (7,5 mcM) foram atingidos 4 horas após a administração de uma dose única de 200 mg.

Após múltiplas doses, o pico de concentração de nevirapina parece aumentar de forma linear na faixa de dose situada entre 200 e 400 mg/dia. O estado de equilíbrio com concentrações de nevirapina de 4,5 - 1,9 mcg/ml (17 - 7 mcM), (n=242) foi atingido com 400 mg/dia.

A nevirapina é altamente lipofílica e é essencialmente não-ionizável em pH fisiológico. Após administração intravenosa em adultos saudáveis, o volume de distribuição aparente (Vdss) de nevirapina foi de 1,21 - 0,09 L/kg, sugerindo que a nevirapina se distribui amplamente em humanos.

A nevirapina atravessa a placenta rapidamente e é encontrada no leite materno. Na faixa de concentração plasmática de 1 a 10 mcg/ml de nevirapina, cerca de 60% liga-se às proteínas plasmáticas. As concentrações de nevirapina no líquido cérebro-espinhal humano (n=6) foram de 45% (- 5%) das concentrações plasmáticas. Esta proporção é aproximadamente igual à fração não-ligada às proteínas plasmáticas.

Estudos in vivo em humanos e in vitro com microssomos de fígado humano demonstraram que a nevirapina é extensamente biotransformada em vários metabólitos hidroxilados por meio de metabolismo oxidativo via citocromo P450. Estudos in vitro com microssomos de fígado humano sugerem que o metabolismo oxidativo da nevirapina seja mediado primariamente pelas isoenzimas da família CYP3A do citocromo P450, embora outras isoenzimas também possam ter uma função secundária. Num estudo de equilíbrio de massa/excreção, oito homens saudáveis tiveram suas concentrações séricas dosadas no estado de equilíbrio após administração de duas doses diárias de 200 mg de nevirapina seguidas pela administração de uma dose única de 50 mg de nevirapina marcada com 14C.

Aproximadamente 91,4 - 10,5% da dose marcada foi recuperada, sendo 81,3 - 11,1% com a urina, representando a via de excreção primária, se comparado com as fezes- 10,1 - 1,5% . Mais de 80% da radioatividade na urina foi detectada em conjugados de metabólitos hidroxilados de glucuronida. Portanto, o metabolismo via citocromo P450, a conjugação com glucuronida e a excreção urinária de metabólitos glucuronidados representam a via primária de biotransformação e eliminação da nevirapina em humanos. Somente uma pequena fração (<5%) da radioatividade na urina (representando <3% da dose total) foi detectada do composto não- metabolizado; portanto, a excreção renal contribui muito pouco na eliminação do composto não- metabolizado.

Demonstrou-se que a nevirapina é um indutor das enzimas metabólicas hepáticas do citocromo P450. A farmacocinética de auto-indução foi caracterizada por um aumento aproximado de 1,5 a 2 vezes no clearance (depuração) aparente de nevirapina oral, comparando-se a administração de uma dose única com a administração de 200 a 400 mg/dia por duas a quatro semanas. A auto-indução também promove uma diminuição correspondente na fase terminal da meia-vida plasmática da nevirapina, de aproximadamente 45 horas (dose única) para aproximadamente 25 a 30 horas após a administração de doses múltiplas de 200 a 400 mg/dia.

Mulheres grávidas

A meia-vida deste medicamento em mulheres infectadas por HIV-1 em trabalho de parto, após uma dose oral única de 200 mg é prolongada (60-70 horas); a depuração oral é altamente variável (2,1  1,5 l/h), compatível com o estresse fisiológico do parto. Esses resultados foram encontrados nos estudos PACTG 250 (n=17) e HIVNET 006 (n=21). A nevirapina atravessa rapidamente a placenta, de modo que a administração de dose de 200 mg resultou em concentrações superiores a 100 ng/ml no cordão e a proporção entre o sangue do cordão e sangue materno foi de 0,84  0,19 (n=36; variação de 0,37 a 1,22).

Gênero

No estudo multinacional 2NN, um sub-estudo farmacocinético populacional de 1077 pacientes foi desenvolvido e incluiu 391 mulheres. As mulheres apresentaram uma depuração de nevirapina 13,8% menor do que o apresentado pelos homens. Esta diferença não é considerada clinicamente relevante.

O efeito do gênero não pode ser explicado pelo tamanho do corpo uma vez que nem o peso corporal nem o índice de Massa Corpórea (IMC) tiveram influência na depuração de nevirapina.

A farmacocinética da nevirapina em adultos infectados por HIV-1 aparentemente não se altera com a idade (faixa de 18 a 68 anos) ou a raça. Esta informação é baseada na avaliação dos dados acumulados a partir de vários estudos clínicos.

Disfunção renal

A farmacocinética de uma dose única deste medicamento comprimidos foi avaliada em 23 indivíduos portadores de insuficiência renal leve (50 ml/min - clearance de creatinina - 80 ml/min), moderada (30 ml/min - clearance de creatinina - 50 ml/min) ou grave (clearance de creatinina - 30 ml/min) ou insuficiência renal terminal ou dialítica e em 8 indivíduos portadores de função renal normal (clearance de creatinina - 80 ml/min). A deficiência renal (leve, moderada e grave) não promoveu nenhuma alteração significativa na farmacocinética de nevirapina.

Entretanto, indivíduos portadores de doença renal terminal dialítica apresentaram uma redução de 43,5% na AUC deste medicamento durante o período de exposição de uma semana. Houve também acúmulo de hidroximetabólitos de nevirapina no plasma.

Esses resultados sugerem que a suplementação com uma dose adicional de 200 mg deste medicamento comprimidos após cada diálise compensaria os efeitos da diálise na depuração de nevirapina. Por outro lado, pacientes com depuração de creatinina 20 ml/min não necessitam de ajustes na dose deste medicamento.

Lesão hepática

Foi conduzido um estudo no estado de equilíbrio comparando 46 pacientes com fibrose hepática:

Leve	(n=17: Escore de Ishak 1-2),
Moderada	(n=20: Escore de Ishak 3-4),
Grave	(n=9: Escore de Ishak 5-6, Child-Pugh A em 8 pontos, para escore 1 de Child-Pugh não aplicável)

Os pacientes estudados receberam terapia antirretroviral contendo este medicamento comprimidos 200 mg duas vezes ao dia por no mínimo, 6 semanas antes da amostragem farmacocinética, com uma terapia de duração mediana de 3,4 anos.

Neste estudo, a disposição farmacocinética de doses múltiplas de nevirapina e os 5 metabólitos oxidativos não foram alterados. Entretanto, aproximadamente 15% destes pacientes com fibrose hepática tiveram concentrações-vale de nevirapina acima de 9000 ng/ml (2 vezes a média usual de concetração-vale). Pacientes com lesão hepática devem ser cuidadosamente monitorados devido à evidência da toxicidade induzida pela droga.

Em um estudo farmacocinético de dose única deste medicamento comprimidos 200 mg em pacientes HIV- negativos com lesão hepática leve a moderada (Child-Pugh A, n=6; Child-Pugh B, n=4), foi observado aumento significativo na AUC de nevirapina em um paciente Child-Pugh B com ascite sugerindo que pacientes com piora da função hepática e ascite podem estar sob risco de acúmulo de nevirapina na circulação.

Devido à nevirapina induzir seu próprio metabolismo com doses múltiplas, este estudo de dose única pode não refletir o impacto da lesão hepática na farmacocinética de doses múltiplas.

Farmacocinética em pacientes pediátricos

Dados referentes à farmacocinética da nevirapina foram obtidos a partir de duas fontes principais: um estudo clínico pediátrico de 48 semanas na África do Sul envolvendo 123 pacientes HIV-1 positivos e virgens de tratamento antirretroviral com idade de 3 meses a 16 anos; e uma análise consolidada de 5 protocolos do PACTG (Paediatric AIDS Clinical Trials Group), compreendendo 495 pacientes com idade de 14 dias a 19 anos.

Os resultados da análise de 48 semanas do estudo Sul-africano confirmaram que os grupos que receberam doses de 4/7 mg/kg e 150 mg/m² de nevirapina foram bem tolerados e eficazes nos pacientes pediátricos virgens de tratamento antirretroviral. Uma acentuada melhora no percentual de células CD4 + foi observada na semana 48 nos dois grupos. Além disto, as duas formas de dosagem foram eficazes na redução da carga viral. Neste estudo de 48 semanas nenhum achado inesperado de segurança foi observado em qualquer um dos dois grupos de dose.

Dados farmacocinéticos de 33 pacientes (idade entre 0,77 a 13,7 anos) no grupo de amostragem intensiva demonstraram que após a administração oral, a depuração de nevirapina aumentou com o aumento da idade de maneira consistente com o aumento da área de superfície corporal.

A dose de nevirapina de 150 mg/m² duas vezes ao dia (após a administração da dose de introdução gradual de 150 mg/m² uma vez ao dia por 2 semanas) produziu média geométrica ou vales médios de concentrações de nevirapina entre 4-6 μg/ml (conforme focado baseado nos dados de adultos). Além disto, as concentrações-vale de nevirapina observadas foram comparáveis nos dois métodos.

A análise consolidada dos protocolos PACTG 245, 356, 366, 377 e 403 permitiu a avaliação de pacientes pediátricos com menos de 3 meses de idade (n=17) incluídos nestes estudos. As concentrações plasmáticas de nevirapina encontradas estiveram dentro da faixa observada em adultos e no restante da população pediátrica, mas foram mais variáveis particularmente naqueles pacientes do segundo mês de idade.

Recém-nascidos

A meia-vida média de nevirapina nos recém-nascidos que receberam uma dose oral de 2 mg/kg deste medicamento suspensão no período de 72 horas após o nascimento, cuja mãe infectada com HIV-1 recebeu uma dose única de 200 mg durante o trabalho de parto, foi de 47 horas (n=36). Os níveis plasmáticos foram mantidos acima de 100 ng/ml durante a primeira semana de vida nos estudos PACTG 250 (n=17) e HIVNET 006 (n=19).

Mantenha este medicamento na embalagem original e em temperatura ambiente entre (15 à 30) ºC, com o frasco sempre bem fechado.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico/características organolépticas

Comprimido oblongo, branco, convexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S - 1.1063.0063

Responsável Técnico:
Rodrigo Fonseca da Silva Ramos
CRF-RJ 10015

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Fabricado por:
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Av. Comandante Guaranys, 447
Rio de Janeiro - RJ
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Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.