Fiprima 30mu/mL, caixa com 5 frascos-ampolas com 1mL de solução de uso intravenoso ou subcutâneo

Não utilize Fiprima (filgrastim) se você tem hipersensibilidade (alergia) ao produto ou aos seus componentes.

Não utilize Fiprima (filgrastim) se você é portador de neutropenia congênita grave (Síndrome de Kostmann) com citogenética anormal.

Fiprima (filgrastim) não deve ser administrado para aumentar a dose de quimioterapia contra câncer acima dos esquemas de administração e doses já estabelecidos pelo seu médico.

Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes pediátricos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uma ou duas doses de Fiprima (filgrastim) por dia devem ser aplicadas por via subcutânea ou intravenosa.

A aplicação de Fiprima (filgrastim) deve ser feita ou supervisionada por um médico com experiência no uso deste tipo de medicamento. O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento. Sempre utilize este medicamento exatamente como seu médico lhe informou. Consulte o seu médico ou farmacêutico se você não tiver certeza. Se necessário, Fiprima (filgrastim) pode ser diluído. Fiprima (filgrastim) é compatível com solução glicosada a 5% e solução glicosada a 5% com albumina sérica humana a 2 mg/mL.

Para administração do Fiprima (filgrastim) pela via subcutânea, deve-se seguir as instruções de uso mencionadas abaixo.

1. Antes de administrar Fiprima (filgrastim), confira a embalagem com a prescrição do médico.
2. Retire a capa protetora da agulha (figura A).
   
3. A seringa já está pronta para uso. Observe que existe uma pequena bolha de gás dentro da seringa. Este gás é inerte e esta bolha de gás não deve ser retirada de dentro da seringa. (Figura B). Uma gota pode aparecer na ponta da agulha. Caso isto ocorra, remova-a antes de injetar o medicamento. Para isso, aponte a agulha para baixo e dê batidas suaves no corpo da seringa.
   
4. Fiprima (filgrastim) deverá ser administrado, de preferência, com o paciente deitado (Figura C).
   
5. O local ideal para a injeção é no tecido subcutâneo do abdômen (altura da cintura, aproximadamente 5 cm do umbigo), alternando-se, a cada aplicação, o lado direito com o esquerdo (Figura D).
   
6. Deve-se proceder a limpeza do local da aplicação com algodão ou gaze embebidos em antiséptico (álcool 70%, por exemplo). A injeção subcutânea consiste na introdução da agulha verticalmente em todo o seu comprimento, na espessura de uma prega cutânea feita entre os dedos polegar e indicador no tecido subcutâneo do abdomen (Figura E).
   
7. Injete lentamente o conteúdo da seringa (Figura F).
   
8. Mantenha esta prega cutânea até o final da injeção (Figura G).
   
9. Para acionar o mecanismo de segurança, após completar a injeção, deve-se retirar a seringa do local da aplicação e continuar empurrando o êmbolo até que o mecanismo de segurança automático seja ativado. O escudo de segurança irá cobrir automaticamente a agulha. O mecanismo de segurança será ativado quando a seringa estiver completamente vazia, e o êmbolo estiver pressionado até o limite (Figura H).
   
10. Ao final, faça discreta compressão local sem massagear.

Depois de abertas, as seringas de Fiprima (filgrastim) devem ser utilizadas imediatamente. Se houver solução remanescente após o uso, descartá-la.

Descarte de seringas usadas

Mantenha as seringas usadas fora do alcance e da visão de crianças.

A seringa usada deve ser descartada de acordo com os requisitos locais. Pergunte ao seu farmacêutico sobre como descartar seus medicamentos que não são mais necessários. Estas medidas irão ajudar a proteger o meio ambiente.

Quimioterapia citotóxica estabelecida

A dose recomendada de Fiprima (filgrastim) é de 0,5 MU/kg/dia (5 µg/kg/dia). O conteúdo de uma seringa de Fiprima (filgrastim) com 30 milhões de unidades fornece, portanto, a dose diária necessária para um paciente com 60 kg. A primeira dose de Fiprima (filgrastim) não deve ser administrada em menos de 24 horas após a quimioterapia citotóxica.

Espera-se que a duração necessária do tratamento para que o número dos neutrófilos retorne aos valores normais seja de até 14 dias, dependendo do tipo, da dose e do esquema quimioterápico citotóxico utilizado.

Em pacientes sob quimioterapia citotóxica, uma elevação transitória do número de neutrófilos é tipicamente observada 1 a 2 dias após iniciado o tratamento com Fiprima (filgrastim). Contudo, é recomendado manter a aplicação diária até que você recupere os valores normais do número de neutrófilos.

Pacientes tratados com terapia mieloablativa seguida de transplante da medula óssea

A dose inicial recomendada de Fiprima (filgrastim) é de 1,0 MU/kg/dia (1 milhão de unidades por quilo de peso por dia) (10 µg/kg/dia) (10 microgramas por quilo de peso por dia) administrado em 30 minutos ou 24 horas por infusão intravenosa (na veia), ou 1,0 MU/kg/dia (10 µg/kg/dia) (mesma dose) administrado em 24 horas, de maneira contínua, por via subcutânea (abaixo da pele). Fiprima (filgrastim) deve ser diluído em 20 mL de solução glicosada a 5% (soro glicosado 5%).

A primeira dose de Fiprima (filgrastim) não deve ser administrada nas 24 horas seguintes à quimioterapia citotóxica, mas sim dentro das 24 horas após a infusão da medula óssea. A eficácia e a segurança da administração de Fiprima (filgrastim) por mais 28 dias neste contexto ainda não foram estabelecidas.

Filgrastim tem demonstrado eficácia e boa tolerabilidade neste contexto em doses até 70 µg/kg/dia.

Uso em idosos

Estudos clínicos com filgrastim incluíram pequeno número de pacientes idosos. Estudos especiais não foram realizados nesse grupo e, portanto, recomendações específicas de dosagem não podem ser feitas.

Insuficiência renal ou hepática

Não foram realizados estudos com Fiprima (filgrastim) em pacientes com prejuízo severo das funções hepática e renal. Portanto, seu uso em pacientes desses grupos não pode ser recomendado.

O profissional da saúde saberá como preparar o medicamento.

Pacientes que têm um transplante de medula óssea após quimioterapia

Você normalmente receberá sua primeira dose de Fiprima (filgrastim) pelo menos 24 horas após sua quimioterapia e pelo menos 24 horas após receber seu transplante da medula óssea.

Por quanto tempo terei que utilizar Fiprima (filgrastim)?

Você precisará utilizar Fiprima (filgrastim) até que sua contagem de glóbulos brancos esteja normal. Exames de sangue regulares serão coletados para monitorar o número de glóbulos brancos no seu corpo. Seu médico lhe informará por quanto tempo você precisará utilizar Fiprima (filgrastim).

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Se você esqueceu uma injeção, ou injetou muito pouco, entre em contato com seu médico assim que possível. Não tome uma dose dupla para compensar quaisquer doses esquecidas.

A administração de Fiprima (filgrastim) é realizada em ambiente hospitalar e por esta razão, as doses e a duração do tratamento serão estabelecidas pelo seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Converse com seu médico ou farmacêutico antes de utilizar Fiprima (filgrastim).

Informe ao seu médico antes de iniciar o tratamento, se você tiver:

• Anemia falciforme (tipo de anemia hereditária), uma vez que crises de falcização (sintomas decorrentes desta doença) podem ocorrer em pacientes falcêmicos em uso de Fiprima (filgrastim). Alguns casos foram relatados como fatais. É de extrema importância a avaliação cuidadosa dos potenciais riscos e benefícios.
• Osteoporose ou osteopenia, poderá haver necessidade de acompanhamento com exames periódicos de densitometria se você for tratado com Fiprima (filgrastim) durante mais do que 6 meses.

Informe imediatamente ao seu médico durante o tratamento com Fiprima (filgrastim), se você:

• Apresentar sinais súbitos de alergia, como rash, prurido ou urticária na pele, inchaço do rosto, lábios, língua ou outras partes do corpo, falta de ar, respiração ruidosa e dificuldade para respirar já que estes podem ser sinais de uma reação alérgica grave (hipersensibilidade);
• Apresentar inchaço no seu rosto ou tornozelos, sangue na sua urina ou urina de cor acastanhada ou notar que você urina menos do que o usual (glomerulonefrite).
• Apresentar dor na parte superior esquerda da barriga (abdominal), dor abaixo da caixa torácica esquerda ou na extremidade do seu ombro esquerdo (estes podem ser sintomas de aumento do baço (esplenomegalia) ou possivelmente ruptura do baço);
• Notar sangramento ou hematomas incomuns (estes podem ser sintomas de uma diminuição nas plaquetas sanguíneas (trombocitopenia), com uma capacidade reduzida de o seu sangue coagular);
• Tenha sintoma de inflamação na aorta (grande vaso sanguíneo que transporta o sangue do coração para o corpo), isso tem sido raramente relatado em pacientes com câncer e doadores saudáveis. Os sintomas podem incluir febre, dor abdominal, mal-estar, dor nas costas e aumento de marcadores inflamatórios. Informe o seu médico se tiver esses sintomas.

Casos muito raros de ruptura esplênica (do baço) foram reportados em pacientes com câncer e em doadores saudáveis com alguma alteração esplênica e que estavam recebendo filgrastim. Alguns desses casos foram fatais. Indivíduos recebendo Fiprima (filgrastim) e que relatam dor na parte superior esquerda do abdômen e/ou na extremidade do ombro devem ser avaliados com relação a aumento do baço ou possível ruptura esplênica.

Perda de resposta ao filgrastim

Se você apresentar uma perda de resposta ou insucesso ao manter uma resposta ao tratamento com filgrastim, seu médico investigará as razões do ocorrido, incluindo se você desenvolveu anticorpos que neutralizam a atividade de filgrastim. Seu médico pode querer monitorá-lo rigorosamente.

Se você for um paciente com neutropenia crônica grave, você pode estar em risco de desenvolver câncer do sangue (leucemia, síndrome mielodisplásica (SMD)). Você deve falar com seu médico a respeito dos seus riscos de desenvolver cânceres do sangue e que exames você deve fazer. Se você desenvolver ou apresentar probabilidade de desenvolver cânceres do sangue, você não deve utilizar Fiprima (filgrastim), a menos se instruído por seu médico.

Se você for um doador de célula tronco, você deve ter entre 16 e 60 anos.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Fiprima (filgrastim) pode ter uma influência pequena na sua capacidade de dirigir e utilizar máquinas. Este medicamento pode causar tontura. É aconselhável esperar e ver como você se sente após tomar Fiprima (filgrastim) antes de dirigir ou operar máquinas.

Até o momento, não há informações de que Fiprima (filgrastim) possa causar doping. Em casos de dúvidas, consulte seu médico.

Sorbitol é uma fonte de frutose. Se você (ou sua criança) tem intolerância hereditária à frutose (IHF), uma condição genética rara, você (ou sua criança) não deve receber este medicamento. Pacientes com IHF não podem digerir a frutose, o que pode causar efeitos graves.

Você deve informar seu médico antes de utilizar este medicamento, se você (ou sua criança) possui IHF ou se sua criança não puder ingerir alimentos ou bebidas doces pois esses pacientes podem se sentir doentes, vomitar ou sentir efeitos desagradáveis, como inchaço, cólicas ou diarreia.

Fiprima (filgrastim) contém sorbitol, se seu médico tenha informado que você apresenta uma reação a determinados açúcares, entre em contato com seu médico antes de utilizar este medicamento.

Fiprima (filgrastim) contém sorbitol como excipiente. Nos casos raros de pacientes com intolerância hereditária à frutose (HFI), este medicamento não deve ser utilizado.

O aumento de neutrófilos com o uso do Fiprima (filgrastim) poderá não ser o esperado caso você já tenha sido submetido a radioterapia e / ou quimioterapia extensas ou ainda se apresenta infiltração da medula óssea pelo tumor.

Crescimento de células malignas

A segurança e eficácia da administração de Fiprima (filgrastim) em pacientes com mielodisplasia (doenças que cursam com alterações das células do sangue), leucemia mieloide aguda ou leucemia mieloide crônica não foram estabelecidas. Portanto, devido à possibilidade de crescimento tumoral, Fiprima (filgrastim) deve ser administrado com extrema cautela nesses casos.

Leucocitose

Uma contagem de leucócitos ≥ 100.000/mm³ foi observada em menos de 5% dos pacientes recebendo filgrastim em doses superiores a 0,3 MU/kg/dia (3 µg/kg/dia). Não foram relatados efeitos adversos diretamente atribuíveis a este grau de leucocitose (aumento de leucócitos). Contudo, devido aos riscos potenciais associados à leucocitose grave, contagens de leucócitos devem ser realizadas a intervalos regulares durante a terapêutica com Fiprima (filgrastim).

Riscos associados com altas doses de quimioterapia

O tratamento com Fiprima (filgrastim) pode possibilitar que você receba o esquema de quimioterapia indicado, sem que os glóbulos brancos cheguem a um nível tão baixo que seja necessário suspender o tratamento, porém não exclui a possibilidade de trombocitopenia (queda das plaquetas) e anemia (queda das hemácias) pela quimioterapia mielossupressora.

Gravidez e amamentação

Fiprima (filgrastim) ainda não foi testado em gestantes ou lactantes.

É importante informar ao seu médico se você:

• Está grávida ou amamentando;
• Acha que pode estar grávida; ou
• Planeja engravidar.

Se você engravidar durante o tratamento com Fiprima (filgrastim), informe o seu médico.

A menos que o seu médico lhe oriente de outra forma, você deve interromper a amamentação se estiver utilizando Fiprima (filgrastim).

A segurança do Fiprima (filgrastim) não foi estabelecida em mulheres grávidas. Existem trabalhos na literatura médica demonstrando que pode haver passagem de filgrastim da gestante para o feto através da placenta. Estudos em animais de laboratório mostraram que pode haver toxicidade para a reprodução.

Durante a gestação, seu médico deverá avaliar o possível risco do uso de Fiprima (filgrastim) para o feto, com relação aos benefícios terapêuticos esperados.

Não se sabe se o Fiprima (filgrastim) passa para o leite materno. Fiprima (filgrastim) não é recomendado para mulheres que estejam amamentando.

Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia de Fiprima (filgrastim) em crianças.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe o seu médico imediatamente durante o tratamento:

• Se você apresentar uma reação alérgica incluindo fraqueza, queda na pressão arterial, dificuldade para respirar, inchaço do rosto (anafilaxia), erupção cutânea, erupção cutânea pruriginosa (urticária), inchaço dos lábios, boca, língua ou garganta (angioedema) e falta de ar (dispneia).
• Se você apresentar uma tosse, febre ou dificuldade para respirar (dispneia), já que pode ser um sinal de Síndrome da Angústia Respiratória Aguda (SARA).
• Se você apresentar lesão renal (glomerulonefrite). Lesão renal tem sido observada em pacientes que receberam Fiprima (filgrastim). Entre em contato imediatamente com seu médico se você apresentar inchaço no rosto ou tornozelos, sangue na urina ou urina de coloração acastanhada ou notar que você urine menos do que o usual.
• Se você tiver qualquer um dos seguintes ou combinação dos seguintes efeitos colaterais:
  • Inchaço, que pode estar associado com urinar menos frequentemente, dificuldade de respirar, inchaço abdominal e sensação de plenitude, e uma sensação geral de cansaço. Estes sintomas geralmente se desenvolvem de forma rápida. Estes podem ser sintomas de uma condição chamada de “Síndrome de Extravasamento Capilar” que faz com que o sangue vaze dos vasos sanguíneos pequenos para o seu corpo e necessita de atenção médica urgente.
• Se você tiver a combinação de um dos seguintes sintomas:
  • Febre, calafrios, sensação de frio, aumento da frequência cardíaca, confusão ou desorientação, falta de ar, dor extrema ou desconforto e pele úmida ou suada. Estes podem ser sintomas de uma condição chamada “sepse” (também conhecida como “septicemia”), uma infecção grave com resposta inflamatória de todo o corpo, que pode ser fatal e necessita de atenção médica urgente.
• Se você apresentar dor na parte superior esquerda da barriga (abdominal), dor abaixo da caixa torácica esquerda ou na extremidade do seu ombro, pode haver um problema com seu baço (aumento do baço (esplenomegalia) ou ruptura do baço).
• Se você está sendo tratado para neutropenia crônica grave e tem sangue em sua urina (hematúria). Seu médico pode testar regularmente sua urina se você tiver este efeito colateral ou se a proteína for encontrada em sua urina (proteinúria).

Um efeito colateral comum do uso de Fiprima (filgrastim) é dor nos seus músculos ou ossos (dor musculoesquelética), que pode ser aliviada ao tomar medicamentos convencionais de alívio da dor (analgésicos). Em pacientes submetidos a um transplante de células-tronco ou medula óssea, doença do enxerto contra hospedeiro (GvHD) pode ocorrer – esta é uma reação das células do doador contra o paciente que recebeu o transplante; sinais e sintomas incluem erupção nas palmas das mãos ou solas dos pés e úlcera e feridas na boca, intestino, fígado, pele ou seus olhos, pulmão, vagina e articulações.

O aumento nos glóbulos brancos (leucocitose) e a redução de plaquetas, que reduz a capacidade do sangue de coagular (trombocitopenia), são observados em doadores de célula tronco normais e serão monitorados por seu médico.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar efeitos colaterais, embora nem todas as pessoas os tenham.

Reação muito comum (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que recebem esse medicamento)

• Náusea.
• Vômito.
• Aumento da gama-glutamil transferase (GGT).
• Aumento da fosfatase alcalina.
• Aumento da desidrogenase lática (DHL) e do ácido úrico.
• Diminuição das plaquetas, que reduz a capacidade de o sangue coagular (trombocitopenia).
• Baixa contagem de hemácias (anemia).
• Dor de cabeça.
• Diarreia.
• Perda ou afinamento de cabelo não usual (alopecia).
• Cansaço (fadiga).
• Inflamação e inchaço do revestimento do trato digestório, que vai da boca ao ânus (inflamação da mucosa).
• Febre (pirexia).

Reação comum (ocorre entre 1 e 10% dos pacientes que recebem esse medicamento)

• Inflamação dos pulmões (bronquite).
• Infecção do trato respiratório superior.
• Infecção do trato urinário.
• Apetite reduzido.
• Dificuldade de dormir (insônia).
• Tontura.
• Diminuição da sensibilidade, especialmente da pele (hipoestesia).
• Formigamento ou dormência das mãos ou pés (parestesia).
• Pressão arterial baixa (hipotensão).
• Pressão arterial alte (hipertensão).
• Tosse.
• Tossir sangue (hemoptise).
• Dor em sua boca ou garganta (dor orofaríngea).
• Sangramento nasal (epistaxe).
• Constipação.
• Dor oral.
• Aumento do fígado (hepatomegalia).
• Erupção cutânea.
• Vermelhidão na pele (eritema).
• Espasmos musculares.
• Dor ao urinar (disuria).
• Dor torácica.
• Dor.
• Fraqueza generalizada (astenia).
• Mal-estar geral (mal-estar).
• Inchação das mãos e pés (edema periférico).
• Aumento de certas enzimas sanguíneas.
• Alterações na bioquímica sanguínea.
• Reação de transfusão.

Reação incomum (ocorre entre 0,1 e 1% dos pacientes que recebem esse medicamento)

• Dor inespecífica.
• Aumento nos glóbulos brancos (leucocitose).
• Reação alérgica (hipersensibilidade).
• Rejeição de medula óssea transplantada (doença enxerto versus hospedeiro).
• Aumentos dos níveis de ácido úrico no sangue, que pode causar gota (hiperuricemia) (ácido úrico sanguíneo aumentado).
• Dano hepático causado por meio do bloqueio de pequenas veias no fígado (doença veno-oclusiva) pulmões não funcionam como deveriam, causando falta de ar (insuficiência respiratória).
• Inchaço e/ou fluido nos pulmões (edema pulmonar).
• Inflamação dos pulmões (peneumopatia intersticial).
• Radiografia anormal dos pulmões (infiltração pulmonar).
• Sangramento dos pulmões (hemorragia pulmonar).
• Falta de absorção de oxigênio pelos pulmões (hipóxia).
• Erupção cutânea irregular (erupção maculopapular).
• Doença que faz com que os ossos fiquem menos densos, tornando-os mais fracos, mais frágeis e propensos a quebrar (osteoporose).
• Reação no local de injeção.

Reação Rara (ocorre entre ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor grave nos ossos, tórax, intestinos ou articulações (crise de células falciformes).
• Reação alérgica súbita de risco à vida (reação anafilática).
• Dor e inchaço das articulações, similar à gota (pseudogota).
• Mudança na forma como o seu corpo regula os fluidos no seu corpo e pode resultar em inchaço (distúrbios nos volumes de fluídos).
• Inflamação dos vasos sanguíneos na pele (vasculite cutânea).
• Feridas de coloração arroxeada, elevadas, dolorosas nos membros e algumas vezes no rosto e pescoço com febre (síndrome de Sweets).
• Piora da artrite reumatoide.
• Alteração não usual na urina.
• Diminuição da densidade óssea.
• Inflamação da aorta (grande vaso sanguíneo que transporta o sangue do coração para o corpo).

Reação muito rara (ocorre em menos 0,01% dos pacientes que recebem esse medicamento)

• Reações alérgicas.
• Piora da artrite reumatoide.
• Infiltrados pulmonares.
• Síndrome de Sweet (dermatose com placas vermelhas salientes na face, no pescoço e nos membros).
• Vasculites (inflamação dos vasos) cutâneas.
• Anormalidades na urina.

Se você apresentar quaisquer efeitos colaterais, converse com o seu médico. Isto inclui quaisquer efeitos colaterais possíveis não listados nesta bula. Você também pode relatar efeitos colaterais diretamente (vide detalhes abaixo). Ao relatar os efeitos colaterais, você pode ajudar a fornecer mais informações sobre a segurança deste medicamento.

Outros eventos relatados com uso de filgrastim

Distúrbios do sistema imunológico

• Reações alérgicas incluindo anafilaxia (reação alérgica grave, acompanhada de queda acentuada da pressão arterial e dificuldade para respirar), rash cutâneo (erupção na pele) e urticária (reação alérgica em que aparecem placas avermelhadas, com muita coceira), podem ocorrer no tratamento inicial ou subsequente em pacientes recebendo filgrastim. Em alguns casos, os sintomas ocorreram novamente quando o paciente recebeu uma nova dose de filgrastim, sugerindo uma relação de causa entre medicamento e efeito.
• Reações alérgicas a filgrastim foram raramente reportadas em experiência pós-comercialização. Caso você apresente alguma reação alérgica séria, o seu médico poderá descontinuar o uso de Fiprima (filgrastim).

Distúrbios do sangue e do sistema linfático

• Casos isolados de crise de falcização (hemácias perdem a forma normal e assumem a forma de “foice”), em alguns casos fatais, foram relatados em pacientes com anemia falciforme.
• Casos frequentes de esplenomegalia (aumento do volume do baço) foram relatados em pacientes tratados com filgrastim (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Casos pouco frequentes de ruptura de baço foram relatados em doadores normais e pacientes recebendo filgrastim (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Distúrbios musculoesqueléticos

• Eventos de pseudogota foram relatados muito raramente em pacientes com câncer tratados com filgrastim (0,00003%).

Distúrbios de pele e tecidos subcutâneos

• Foram relatados casos raros (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento) de Síndrome de Sweet (dermatite febril aguda).
• Reações de vasculite cutânea foram relatadas raramente em pacientes com câncer que receberam filgrastim (0,001%).

Anormalidades laboratoriais

• Elevações leves a moderadas e reversíveis de ácido úrico, fosfatase alcalina e desidrogenase láctica, sem associação com efeitos clínicos, foram observadas em pacientes recebendo filgrastim após quimoterapia citotóxica.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de atendimento.

Solução Injetável 30 MU/0,5 mL

Embalagem com 6 seringas preenchidas com dispositivo de segurança com 0,5 mL de solução injetável contendo 30 milhões de unidades (MU) ou 300 µg de filgrastim (G-CSF).

Via intravenosa ou subcutânea.

Uso adulto.

Fator estimulador de colônias de granulócitos (glóbulos brancos ou leucócitos) humanos.

Cada seringa preenchida contém:

Filgrastim	30 MU (300 µg)
Excipientes q.s.p.	0,5 mL

Excipientes: ácido acético glacial, acetato de sódio tri-hidratado, sorbitol, polissorbato 80 e água para injetáveis.

Não aumente a dose que o seu médico lhe prescreveu. Se você achar que tomou mais do que deveria, entre em contato com o seu médico assim que possível.

A administração de Fiprima (filgrastim) é realizada em ambiente hospitalar e por esta razão, as doses e a duração do tratamento serão estabelecidas pelo seu médico. Os efeitos de doses excessivas deste medicamento não foram determinados. A descontinuação do tratamento com Fiprima (filgrastim) em geral resulta na queda dos neutrófilos circulantes em 1 a 2 dias, com um retorno aos níveis normais em 1 a 7 dias.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Tenha um cuidado especial com outros produtos que estimulam os glóbulos brancos

• Fiprima (filgrastim) é um de um grupo de produtos que estimulam a produção de glóbulos brancos. Seu profissional da saúde deve sempre registrar o produto exato que você está utilizando.

Outros medicamentos e Fiprima (filgrastim)

• informe o seu médico ou farmacêutico se você estiver utilizando, utilizou recentemente ou pode utilizar quaisquer outros medicamentos.

Fiprima (filgrastim) não é recomendado no período de 24 horas antes até 24 horas após quimioterapia.

Evidências preliminares em um número pequeno de pacientes tratados concomitantemente com filgrastim e 5-fluorouracil indicam que a gravidade da neutropenia pode ser exacerbada.

Uma vez que o lítio promove a liberação de neutrófilos, seu uso pode potencializar o efeito de Fiprima (filgrastim).Embora essa interação não tenha sido formalmente investigada, não há evidências de que seja prejudicial.

Possíveis interações com outros fatores de crescimento hematopoiéticos e citocinas ainda não foram investigadas.

Pode ocorrer alteração temporária de imagens ósseas em exames de imagem associada ao uso de Fiprima (filgrastim).

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Filgrastim é um medicamento biológico desenvolvido pela via da comparabilidade (biossimilar). O programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar a comparabilidade entre o Filgrastim e o medicamento comparador Neupogen^®, que corresponde ao medicamento comparador Granulokine^® no Brasil.

Resultados de eficácia do produto biológico comparador

Pacientes recebendo quimioterapia mielossupressiva

Em estudo de fase III incluindo pacientes com câncer de pulmão de pequenas células, foi administrado Granulokine^® subcutâneo, e os resultados foram comparados com os da administração de placebo. O estudo mostrou que o uso de Granulokine^® apresenta benefício na prevenção de manifestações infecciosas e neutropenia febril, reduzindo o número de dias de internação e o uso de antibiótico IV. Não houve modificação na sobrevida ou na progressão da doença.

Ocorreu, pelo menos, um episódio de febre com neutropenia em 77% dos pacientes no grupo placebo e em 40% dos pacientes do grupo G-CSF (p < 0,001). Em todos os ciclos, a duração mediana de neutropenia grau IV (número de leucócitos < 0,5 x 10⁹/L) foi de 6 dias no grupo placebo e de 1 dia no grupo G-CSF. Durante os ciclos com tratamento randomizado, o número de dias de tratamento com antibióticos IV, o número de dias de internação e a incidência de infecções confirmadas apresentaram redução de 50% no grupo G-CSF, quando comparado ao grupo placebo.

O uso do Granulokine^® em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica ou à terapia mieloablativa seguida de transplante de medula óssea leva a reduções significativas na incidência, na severidade e na duração da neutropenia e da neutropenia febril. Consequentemente, há um menor número de internações e dias de hospitalização, apresentando necessidade reduzida de antibióticos, quando comparados aos pacientes tratados apenas com quimioterapia citotóxica.

Referência bibliográfica:

Crawford J, Ozer H, Stoller R, Johnson D, Lyman G, Tabbara I, et al. Reduction by granulocyte colony- stimulating factor of fever and neutropenia induced by chemotherapy in patients with smallcell lung cancer. N Engl J Med 1991;325:164–70.

Resultados obtidos nos estudos comparativos entre o biossimilar e o produto biológico comparador

Blackwell e cols. ¹ conduziram um estudo de fase III para comparar Filgrastimcom o produto referência (Neupogen, Amgen) em 218 pacientes com câncer de mama em tratamento com quimioterapia citotóxica adjuvante ou neoadjuvante com docetaxel, doxorrubicina e ciclofosfamida.

As pacientes elegíveis foram randomizadas para um de quatro braços de tratamento durante 6 ciclos de quimioterapia:

Dois braços receberam o mesmo G-CSF (Filgrastim ou o produto referência), enquanto dois braços receberam um dos medicamentos, alternadamente, a cada ciclo. A dose usada de filgrastim foi 5 µg/kg/dia a partir do D2 da quimioterapia até que a CAN fosse superior a 1,0 x 10⁹/L após seu nadir ou pelo período máximo de 14 dias. A variável primária de eficácia foi o tempo de duração da neutropenia (número de dias consecutivos com neutropenia grave [CAN < 0,5 x 10⁹/L]) no primeiro ciclo de quimioterapia, considerando uma margem de não-inferioridade de 1 dia. Também foram avaliados o número de dias com febre, incidência de neutropenia febril, incidência e duração de hospitalizações por neutropenia febril, frequencia de infecções por ciclo e ao longo de todos os ciclos, tempo para recuperação dos neutrófilos (dias entre o nadir da CAN e a elevação da mesma acima da 2 x 10⁹/L) e gravidade da neutropenia (valor mais baixo da CAN) para cada ciclo. A segurança foi avaliada pela incidência de eventos adversos e pela imunogenicidade.

Este estudo demonstrou não-inferioridade de Filgrastim em relação ao produto referência para a varável primária de eficácia:

A duração da neutropenia no 1º ciclo foi de 1,17 ± 1,11 dias para Filgrastim e 1,20 ± 1,02 dias para o produto referência (diferença, 0,04 dias; limite inferior do IC95%, -0,26 dias). Não se observaram diferenças clinicamente significativas entre os grupos de tratamento nos desfechos secundários, como mostra a Tabela 1. Não se observaram diferenças significantes na gravidade da neutropenia; a mediana do nadir da CAN para Filgrastim foi de 0,3 x 10⁹/L (range: 0- 8,87) e para o produto referência foi de 0,25 x 10⁹/L (range: 0-8,39). Alternar Filgrastim com o produto referência (ou vice-versa) não teve impacto significativo em termos de eficácia ou segurança do tratamento. A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos de tratamento. Um paciente (braço Filgrastim) morreu devido a tromboembolismo pulmonar (evento não relacionado ao medicamento de estudo). Nenhum paciente apresentou formação de anticorpos neutralizadores.

Tabela 1. Variáveis secundárias de eficácia do estudo de fase III comparativo de Filgrastim com o produto referência. Adaptado da referência¹:

-	1º cicloTodos os ciclos
	Filgrastim (Z)	Referência (R)	Não alternaram tratamento (Z + R)	Alternaram (Z > R ou R < Z)	Filgrastim contínuo	Referência contínuo
Febre	7 (6,6%)	3 (2,8%)	8 (9,3%)	12 (13,5%)	6 (15%)	2 (4,3%)
Neutropenia febril	5 (4,7%)	2 (1,9%)	2 (2,3%)	6 (6,7%)	2 (5%)	0
Hospitalização por neutropenia febril	1 (0,9%)	1 (0,9%)	2 (2,3%)	1 (1,1%)	2 (5%)	0
Infecção	2 (1,9%)	2 (1,9%)	6 (7%)	9 (10,1%)	2 (5%)	4 (8,7%)

Z, Filgrastim; R, Referência (Neupogen^®, Amgen).

Um estudo de fase III (EP06-301) não comparativo foi realizado em 170 mulheres com câncer da mama (estágios II a IV) em quimioterapia citotóxica. A dose utilizada foi 300 µg para as pacientes com peso < 60 kg e 480 µg para aquelas com peso ≥ 60 kg. Dez pacientes (6%) apresentaram neutropenia febril no primeiro ciclo, o que não foi observado nos ciclos subsequentes. Oitenta pacientes (47%) apresentaram neutropenia grave após o 1º ciclo de tratamento, que teve duração de 1,8 ± 1,4 dias (número de dias consecutivos com CAN < 0,5 x 10⁹/L). Nos ciclos subsequentes, a incidência de neutropenia grave variou de 15 a 21%, com duração semelhante ao 1º ciclo².

Dados de 5 estudos pós-comercialização de Filgrastim, realizados na Europa, comprovaram a eficácia e segurança do medicamento na prática clínica real. Estes estudos foram conduzidos em 12 centros Europeus, e incluíram 1320 pacientes com diagnóstico confirmado de câncer (42% câncer de mama; 16% câncer de pulmão; 15% linfoma/leucemia). Apenas 2,2% dos pacientes incluídos (n=29) desenvolveram neutropenia febril durante o seguimento, e 8,5% (n =104) apresentaram neutropenia grave (CAN < 500/mm3 ). Estes achados são considerados equivalentes ao que se observou em estudos prévios com G-CSF. Nenhum relato de anticorpos neutralizadores foi feito no período póscomercialização de Filgrastim³.

Referências bibliográficas:

¹Blackwell K, Semiglazov V, Krasnozhon D, Davidenko I, Nelyubina L, Nakov R, Stiegler G, Singh P, Schwebig A, Kramer S et al: Comparison of EP2006, a filgrastim biosimilar, to the reference: a phase III, randomized, double-blind clinical study in the prevention of severe neutropenia in patients with breast cancer receiving myelosuppressive chemotherapy. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2015, 26(9):1948-1953.
²Gascon P, Fuhr U, Sorgel F, Kinzig-Schippers M, Makhson A, Balser S, Einmahl S, Muenzberg M: Development of a new G-CSF product based on biosimilarity assessment. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2010, 21(7):1419-1429.
³Gascon P, Tesch H, Verpoort K, Rosati MS, Salesi N, Agrawal S, Wilking N, Barker H, Muenzberg M, Turner M: Clinical experience with Zarzio(R) in Europe: what have we learned? Supportive care in cancer : official journal of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer 2013, 21(10):2925-2932.

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Citocinas, Código ATC: L03AA02.

Mecanismo de ação

G-CSF humano, é uma glicoproteína que regula a produção e liberação dos neutrófilos funcionais da medula óssea. Filgrastim contendo r-metHuG-CSF (filgrastim) causa aumentos acentuados nas contagens de neutrófilos no sangue periférico dentro de 24 horas, com aumentos menores nos monócitos. Em alguns pacientes com neutropenia crônica grave, filgrastim também pode induzir um aumento secundário no número de eosinófilos e basófilos circulantes em relação ao valor basal; alguns destes pacientes podem já apresentar eosinofilia ou basofilia já antes do tratamento. Elevações das contagens de neutrófilos são dose-dependentes em doses recomendadas. Os neutrófilos produzidos em resposta ao filgrastim mostram função normal ou melhorada conforme demonstrado por testes de função quimiotáxica e fagocitária. Após o término da terapêutica com filgrastim, as contagens de neutrófilos circulantes diminuíram em 50% dentro de 1 a 2 dias, e para níveis normais de 1 a 7 dias.

Como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, G-CSF têm mostrado propriedades estimuladoras in vitro em células endoteliais humanas.

O uso de filgrastim em pacientes submetidos à quimioterapia citotóxica leva a reduções significativas na incidência, gravidade e duração da neutropenia e neutropenia febril. O tratamento com filgrastim reduz significativamente a duração da neutropenia febril, o uso antibiótico e a hospitalização após a quimioterapia de indução para leucemia mielogênica aguda ou terapia mieloablativa, seguida por transplante de medula óssea. A incidência de febre e infecções documentadas não foi reduzida em nenhum cenário. A duração de febre não foi reduzida em pacientes submetidos à terapia mieloablativa, seguida por transplante de medula óssea.

O uso de filgrastim, sozinho ou após quimioterapia, mobiliza células progenitoras hematopoiéticas no sangue periférico. Esses PBPCs autólogos podem ser colhidos e infundidos após terapia citotóxica em altas doses, no lugar de ou além do transplante de medula óssea. A infusão de PBPC acelera a recuperação hematopoiética, reduzindo a duração do risco de complicações hemorrágicas e a necessidade de transfusões de plaquetas.

Os receptores de PBPCs alogênicos mobilizados com filgrastim experimentaram recuperação hematológica significativamente mais rápida, levando a uma diminuição significativa no tempo de recuperação plaquetária sem suporte quando comparados ao transplante alogênico de medula óssea.

Um estudo europeu retrospectivo avaliando o uso de G-CSF após transplante alogênico de medula óssea em pacientes com leucemia aguda sugeriu um aumento no risco de GvHD, mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) e mortalidade quando o G-CSF foi administrado. Em um estudo internacional retrospectivo separado em pacientes com leucemia mielóide aguda e crônica, não foi observado efeito sobre o risco de GvHD, TRM e mortalidade. Uma metanálise de estudos de transplante alogênico, incluindo os resultados de nove estudos prospectivos randomizados, oito estudos retrospectivos e um estudo controlado por caso, não detectou um efeito nos riscos de GvHD aguda, GvHD crônica ou mortalidade precoce relacionada ao tratamento.

Risco Relativo (95% IC) de GvHD and TRM Seguindo tratamento com G-CSF após transplante de medula óssea
Publicação	Período do estudo	N	Grau Agudo II-IV GvHD	GvHD Crônica	TRM
MetaAnáse (2003)	1986- 2001a	1198	1.08 (0.87, 1.33)	1.02 (0.82, 1.26)	0.70 (0.38, 1.31)
Estudo Retrospectivo Europeu (2004)	1992- 2002b	1789	1.33 (1.08, 1.64)	1.29 (1.02, 1.61)	1.73 (1.30, 2.32)
Estudo retrospectivo internacional (2006)	1995- 2000b	2110	1.11 (0.86, 1.42)	1.10 (0.86, 1.39)	1.26 (0.95, 1.67)

^a Análise inclui estudos envolvendo transplante de medula óssea durante este período; alguns estudos usaram GM-CSF.
^b Análise inclui placiente recebendo transplante de medula óssea durante este período.

Uso de filgrastim para mobilização de PBPCs em doadores normais antes do transplante alogênico de PBPC

Em doadores normais, uma dose de 1 MU / kg / dia (10 μg / kg / dia) administrada por via subcutânea por 4-5 dias consecutivos permite uma coleta de ≥4 x 10⁶ CD34⁺ células / kg de peso corporal do receptor na maioria dos doadores após duas leucaféreses.

O uso de filgrastim em pacientes, crianças ou adultos, com SCN (neutropenia congênita, cíclica e idiopática grave) induz um aumento sustentado da CAN no sangue periférico e uma redução da infecção e eventos relacionados.

O uso de filgrastim em pacientes com infecção pelo HIV mantém a contagem normal de neutrófilos para permitir a dosagem programada de antiviral e / ou outro medicamento mielossupressor. Não há evidências de que pacientes com infecção pelo HIV tratados com filgrastim apresentem um aumento na replicação do HIV.

Como com outros fatores de crescimento hematopoiéticos, G-CSF têm mostrado propriedades estimuladoras in vitro em células endoteliais humanas.

Propriedades farmacocinéticas

Estudos randomizado, duplo-cegos, de dose única e múltipla, cruzados em 204 voluntários saudáveis mostraram que o perfil farmacocinético de Filgrastim foi comparável com o produto comparador após administração subcutânea e intravenosa.

Absorção

Uma dose subcutânea única de 0,5 MU/kg (5 µg/kg) resultou em concentrações séricas máximas após um tmax de 4,5 ± 0,9 horas (média ± DP).

Distribuição

O volume de distribuição no sangue é aproximadamente 150 mL/kg. Após a administração subcutânea de doses recomendadas, concentrações séricas foram mantidas acima de 10 ng/mL durante 8-16 horas. Há uma correlação linear positiva entre a dose e a concentração sérica de filgrastim, administrada intravenosa ou subcutaneamente.

Eliminação

A mediana da meia-vida de eliminação sérica (t1/2) de filgrastim após as doses subcutâneas únicas variou de 2,7 horas (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) a 5,7 horas (0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) e foi prolongada após 7 dias de dosagem para 8,5-14 horas, respectivamente.

A infusão contínua com filgrastim durante um período de até 28 dias, em pacientes recuperando-se do transplante de medula óssea autólogo, não resultou em nenhuma evidência de acúmulo do medicamento nas meias-vidas de eliminação comparáveis.

Segurança pré-clínica

O filgrastim foi estudado em estudos de toxicidade de doses repetidas de até 1 ano de duração, que revelaram alterações atribuíveis às ações farmacológicas esperadas, incluindo aumentos nos leucócitos, hiperplasia mieloide na medula óssea, granulopoiese extramedular e aumento esplênico. Estas alterações foram todas revertidas após a descontinuação do tratamento.

Comprometimento da fertilidade

O filgrastim não apresentou efeito observado na fertilidade de ratos machos e fêmeas.

Teratogenicidade

Efeitos de filgrastim no desenvolvimento pré-natal têm sido estudados em ratos e coelhos. A administração intravenosa (80 µg/kg/dia) de filgrastim em coelhos durante o período de organogênese foi maternalmente tóxica e foram observados aumento de aborto espontâneo, perda pós-implantação e diminuição do tamanho médio da ninhada viva e peso corporal.

Com base nos dados relatados para outro produto de filgrastim similar ao produto de referência, achados comparáveis e aumento das malformações fetais foram observados com 100 µg/kg/dia, uma dose maternalmente tóxica que correspondeu à exposição sistêmica de aproximadamente 50 a 90 vezes as exposições observadas em pacientes tratados com a dose clínica de 5 µg/kg/dia. O nível de observação sem efeito adverso para a toxicidade embriofetal neste estudo foi 10 µg/kg/dia, que correspondeu a uma exposição sistêmica de aproximadamente 3 a 5 vezes as exposições observadas em pacientes tratados com a dose clínica.

Em ratas prenhas, nenhuma toxicidade materna ou fetal foi observada em doses de até 575 µg/kg/dia. Filhotes de ratas que receberam filgrastim durante os períodos pré-natal e de lactação exibiram um atraso na diferenciação externa e retardamento do crescimento (≥ 20 µg/kg/dia) e taxa de sobrevida ligeiramente reduzida (100 µg/kg/dia).

Fiprima (filgrastim) deve ser armazenado sob refrigeração, entre 2°C e 8°C e protegido da luz. O produto deve ser mantido sempre dentro de sua embalagem secundária até o momento do uso.

Fiprima (filgrastim) não pode ser congelado (temperatura de congelamento do produto: -11°C).

Após diluição, manter sob refrigeração entre 2°C e 8°C por até 24 horas.

Soluções diluídas de Fiprima (filgrastim) não devem ser preparadas mais de 24 horas antes da administração.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Fiprima (filgrastim) é uma solução límpida, incolor a levemente amarelada e isenta de partículas visíveis.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Não descarte quaisquer medicamentos na rede de esgoto ou lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como descartar os medicamentos que não são mais necessários. Estas medidas ajudarão a proteger o meio ambiente.

M.S.: 1.0043.1165

Farm. Resp. Subst.:
Dra. Ivanete A. Dias Assi
CRF-SP 41.116

Fabricado e Registrado por:
Eurofarma Laboratórios S.A.
Rod. Pres. Castello Branco, 3.565
Itapevi – SP
CNPJ 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira.

Uso restrito a hospitais.

Venda sob prescrição médica.