Fluoruracila Bergamo/Amgen 25mg/ml, caixa contendo 50 frascos-ampola com 20mL de solução de uso intravenoso

Este medicamento é destinado ao tratamento paliativo de tumores malignos, especialmente:

• Neoplasia maligna do reto;
• Neoplasia maligna do cólon;
• Neoplasia maligna da mama;
• Neoplasia maligna do estômago;
• Neoplasia maligna do pâncreas
• Carcinoma de células hepáticas;
• Neoplasia maligna da vesícula e das vias biliares;
• Neoplasia maligna do colo do útero;
• Neoplasia maligna do ovário;
• Neoplasia maligna da bexiga.

A Fluoruracila não substitui cirurgia ou outras formas reconhecidas de tratamento e deve ser utilizada apenas quando estas medidas não forem possíveis, ou tenham sido tentadas sem sucesso.

Informações além da bula: Fluoruracila

O uso deste medicamento é contraindicado em caso de hipersensibilidade conhecida à Fluoruracila e/ou aos demais componentes da formulação.

Também é contraindicada em casos de insuficiência hepática ou renal graves; casos de depressão de medula óssea; pacientes apresentando comprometimento do estado nutricional; pacientes com problemas hematológicos comprovados e graves; durante o primeiro trimestre de gravidez; em pacientes com quadros graves de infecções; em pacientes submetidos a grandes cirurgias.

A fluorouracila não deve ser administrada em combinação com brivudina, sorivudina e seus análogos.

A Brivudina, sorivudina e seus análogos são inibidores potentes da enzima metabolizadora de Fluoruracila, a di-hidropirimidina desidrogenase (DPD).

Categoria risco na gravidez D

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A administração de Fluoruracila é exclusivamente intravenosa, podendo ser aplicada por injeção ou infusão. Na administração parenteral a dose diária total não deve exceder 1 g.

A Fluoruracila é um antineoplásico e para seu manuseio devem ser tomadas as seguintes precauções:

• Somente deve ser manuseado por pessoal treinado e em local apropriado. Mulheres grávidas não devem manusear o produto.
• É recomendado o uso de luvas, máscaras, roupas apropriadas e óculos de proteção.
• Se a solução de Fluoruracila entrar em contato com a pele, deve-se lavar a região com água e sabão, sem esfregar, imediata e completamente. Se houver o contato com membranas mucosas, deve-se enxaguar as mesmas com água ou soro fisiológico.
• Todo material descartável, utilizado ou não, que tiver entrado em contato com o produto deve ser descartado/incinerado apropriadamente.
• A Fluoruracila pode ser usada em combinação com outros antineoplásicos.
• Pacientes em tratamento com Fluoruracila que precisarem utilizar brivudina, sorivudina e seus análogos. Devem respeitar um intervalo mínimo de 4 semanas, entre a administração de fluorouracila e brivudina, sorivudina ou análogos.

Obs.: As pessoas que preparam e administram os antineoplásicos estão sujeitas a alguns riscos em função do potencial mutagênico, carcinogênico e teratogênico do fármaco; portanto, devem ser tomadas medidas adequadas de segurança a fim de minimizar estes riscos.

Quando ocorrerem sintomas de toxicidade resultantes da terapia inicial, a dose de manutenção deverá ser de 10 – 15 mg/kg/semana, não devendo exceder 1 g/semana.

Primeiros socorros

Contato com os olhos

Lave imediatamente com água e entre em contato com um médico.

Cuidado com a pele

Lave com água e sabão e remova toda a roupa contaminada.

Inalação e/ou ingestão

Procure um médico imediatamente.

Posologia do Fluoruracila

A dose usualmente empregada é a de 12 mg/kg de peso corporal, até um máximo de 800 mg por dia, durante 3 (três) a 4 (quatro) dias. Se não ocorrer toxicidade, a dose de 6 mg/kg de peso é administrada por 4 (quatro) dias alternados. A dose de manutenção geralmente varia entre 5 e 15 mg/kg de peso, administrada semanalmente. Caso seja utilizada a infusão, deve-se diluir o medicamento em 300 a 500 mL de soro glicosado a 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9% (soro fisiológico 0,9%), este último especialmente no caso de pacientes diabéticos.

Estas doses são genéricas e deve-se lembrar que a dose pode variar de paciente para paciente.

Cuidados devem ser tomados na aplicação, para evitar extravasamento.

Pacientes com comprometimento do estado nutricional devem iniciar o tratamento, utilizando uma dose de 6 mg/kg de peso durante os 3 (três) primeiros dias; se não ocorrer toxicidade, pode-se utilizar, durante 3 (três) dias alternados, 3 mg/kg de peso. A dose diária, nestes casos, não deve exceder 400 mg.

Se ocorrer desenvolvimento de sinais de toxicidade, o tratamento deverá ser suspenso, e uma revisão da terapêutica deverá ser efetuada.

Manutenção

Pode-se seguir os seguintes esquemas:

• Repetir a dose inicial a cada 30 (trinta) dias contados a partir do último dia do tratamento anterior.
• Quando ocorrerem sintomas de toxicidade resultantes da terapia inicial, a dose de manutenção deverá ser de 10 a 15 mg/Kg/semana, não devendo exceder 1g/semana.

• Fluoruracila é um irritante e o contato com a pele e membranas mucosas deve ser evitado.
• A Fluoruracila é um fármaco de alta toxicidade com uma pequena margem de segurança. Durante o tratamento o acompanhamento laboratorial deve ser feito, relativo a contagens de células da série branca do sangue. Estas contagens devem ser feitas diariamente durante o tratamento, e este deve ser imediatamente interrompido se as contagens de leucócitos atingirem um nível abaixo de 3.500 células/mm³, ou se a contagem plaquetária atingir um nível abaixo de 100.000 células/mm³.
• O tratamento com Fluoruracila também deve ser interrompido se ocorrer algum dos seguintes sintomas: estomatite [estomatite e lesões correlatas como efeito adverso de outros fármacos antineoplásicos], ou ao primeiro sinal de esofaringite [esofagite ou faringite aguda não especificada como efeito adverso de outros fármacos antineoplásicos, vômito constante [náuseas e vômitos como efeito adverso de outros fármacos antineoplásicos], diarreias persistentes [alteração do hábito intestinal como efeito adverso de outros fármacos antineoplásicos], ulcerações e/ou hemorragias gastrintestinais [hemorragia gastrointestinal sem outras especificações] ou hemorragias em outros locais [hemorragia não classificada em outra parte].
• Pacientes portadores de comprometimento hepático e/ou renal de leve a moderada intensidade devem receber um acompanhamento mais cuidadoso.
• Já foram relatadas interferências provocadas pelo emprego da Fluoruracila sobre as dosagens laboratoriais de tiroxina total e triiodotironina total; esta possibilidade deve, portanto, ser considerada.
• A administração da medicação foi associada à ocorrência da síndrome de eritrodisestesia palmar-plantar, também conhecida como síndrome mão-pé, que melhora após a interrupção do tratamento, dentro de 5 (cinco) -7 (sete) dias.
• Pode ocorrer vasoespasmo coronariano com episódios de angina, em pacientes tratados com Fluoruracila, iniciando-se desde alguns minutos até 7 dias (em geral 6 horas), após o início da administração da terceira dose (variação de 1 a 13 doses). Os pacientes com doença coronariana preexistente, podem apresentar risco aumentado de angina durante o tratamento com Fluoruracila. A administração de nitratos, ou morfina parece ser eficaz na melhora da dor. O pré-tratamento com bloqueadores dos canais de cálcio também pode ser eficiente.
• Os efeitos depressores da Fluoruracila sobre a medula óssea [hipoplasia medular como efeito adverso de outros fármacos antineoplásicos] podem resultar em aumento da incidência de infecções, retardo na cicatrização e sangramento gengival.
• Mesmo após seleção meticulosa dos pacientes e ajuste cuidadoso das doses, podem ocorrer reações adversas graves e até óbito do paciente após tratamento com Fluoruracila. Embora a toxicidade grave seja mais provável em pacientes de maior risco, foram observadas, ocasionalmente, fatalidades em pacientes em condições relativamente boas.

Os agentes antineoplásicos devem ser utilizados apenas em casos nos quais o benefício apresentado compense o risco envolvido, pois, imunossupressão e depressão da medula óssea, são consequências do emprego da maioria destes agentes. Caso alguma infecção apareça, o emprego destes agentes deve ser suspenso. Há também indícios que a imunossupressão prolongada possa vir a estimular o desenvolvimento de neoplasias; assim, o paciente submetido à terapia antineoplásica com imunossupressores deve ser sempre acompanhado, seja clínica, ou laboratorialmente, e a administração de tais fármacos apenas deve ser feita sob a responsabilidade e o acompanhamento de médicos oncologistas habituados à terapia com estes compostos.

O paciente deve ser sempre advertido dos riscos, envolvendo a terapia com estes produtos, devendo ser usado com extrema precaução nos seguintes casos:

• Herpes zoster (há risco de induzir a doença generalizada);
• Insuficiência hepática (reduz a biotransformação, sendo recomendado nesse caso a redução das doses);
• Insuficiência renal (reduz a excreção, sendo recomendado, nesse caso, a redução das doses);
• Infiltração de células tumorais na medula;
• Extrema atenção deve ser tomada em pacientes que receberam previamente terapia citostática com agentes alquilantes, ou altas doses de radiação.

Mutagenicidade / carcinogenicidade

Níveis elevados de Fluoruracila produzem conversões oncogênicas em células embrionárias cultivadas de ratos e foram observados efeitos positivos no teste micronuclear, em células da medula óssea de camundongos, e quebra cromossômica em fibroblastos de hamsters in vitro. A Fluoruracila também se mostrou mutagênica nas cepas de Salmonella thyphimurium ta 1533, ta 1537 e ta 1538, e, de Saccharomyces cerevisae.

Não foram realizados estudos de longo prazo em animais, para determinar o potencial carcinogênico da Fluoruracila. No entanto, não foram observados efeitos carcinogênicos em estudos em animais com duração de até 1 (um) ano, após administração oral, ou intravenosa da Fluoruracila. Não é conhecido o risco carcinogênico em humanos.

Teratogenicidade

A Fluoruracila pode causar danos fetais quando administrada em gestantes. Foi demonstrado que o fármaco é teratogênico para animais de laboratório, em doses cerca de 1 (uma) - 3 (três) vezes maiores que a dose terapêutica máxima recomendada em humanos. As malformações fetais observadas incluíram: fenda palatina, defeitos no esqueleto, deformidades nos apêndices, patas e cauda.

Toxicidade

A brivudina, sorivudina e seus análogos afetam a atividade da DPD, podem causar aumento das concentrações plasmáticas e aumento da toxicidade das fluoropirimidinas. Portanto, um intervalo de pelo menos 4 semanas entre a administração de fluorouracila e brivudina, sorivudina ou análogos deve ser mantido. No caso de administração acidental dos análogos de nucleósidos em pacientes tratados com Fluoruracila, devem ser tomadas medidas eficazes para reduzir a toxicidade do fluorouracila. Recomenda-se hospitalização imediata. Qualquer medida para prevenir infecções sistêmicas e desidratação deve ser iniciada.

Efeitos sobre o desenvolvimento peri e pós-natal

Não foram realizados estudos com a Fluoruracila para avaliar os efeitos peri e pós-natais deste medicamento. No entanto, a Fluoruracila atravessa a placenta e penetra na circulação fetal em ratos. A administração da Fluoruracila resultou em reabsorção e morte fetal em ratos. Em macacos, as doses maternas acima de 40 mg/kg resultaram em abortos de todos os embriões expostos a Fluoruracila.

Efeitos sobre a fertilidade e reprodução

Supressão gonadal, resultando em amenorreia ou azoospermia pode ocorrer em pacientes que recebem terapêutica antineoplásica, especialmente com agentes alquilantes. Geralmente estes efeitos parecem estar relacionados com as doses e duração da terapêutica e podem ser irreversíveis. O prognóstico do grau de insuficiência da função testicular, ou ovariana é dificultado pelo uso comum de combinações de vários antineoplásicos, o que torna difícil determinar os efeitos dos agentes individualmente. Fluoruracila produz toxicidade reversível das células germinativas.

Efeitos sobre a dentição

Os efeitos depressores da Fluoruracila sobre a medula óssea podem resultar no aumento da incidência de infecções microbianas, demora na cicatrização e hemorragia gengival. Sempre que possível o tratamento dentário deve ser completado anteriormente ao início da terapêutica ou ser postergado até que o hemograma retorne aos valores normais.

Deve-se orientar o paciente para uma adequada higiene oral durante o tratamento com Fluoruracila; a medicação também pode produzir estomatite ulcerativa.

Interferência sobre exames laboratoriais

Pode ocorrer aumento das concentrações de fosfatase alcalina, transaminases, bilirrubinas e desidrogenase lática. Pode ocorrer, ainda, aumento da excreção urinária do ácido 5-hidroxi-indol acético (resultado falso positivo). As concentrações de albumina plasmática podem estar diminuídas, porque a fluoruracila induz à má absorção proteica

Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco

Uso durante a gravidez - Categoria de risco D

O fármaco demonstrou evidências positivas de risco fetal humano; no entanto os benefícios potenciais para a mulher podem, eventualmente, justificar o risco, como por exemplo, em casos de doenças graves ou que ameaçam a vida e para as quais não existam outros fármacos mais seguros.

Não há estudos adequados utilizando a Fluoruracila em gestantes e este medicamento apenas deve ser utilizado durante a gravidez em situações de risco de vida, ou doenças graves para as quais medicações mais seguras não podem ser utilizadas ou são ineficazes. Mulheres em idade fértil com potencial para engravidar não devem iniciar o tratamento com Fluoruracila antes de afastar a possibilidade de gravidez e devem ser advertidas para os riscos graves para o feto no caso de engravidarem durante o tratamento.

Primeiro trimestre - é recomendado que o uso de antineoplásico, especialmente o uso combinado, seja evitado no primeiro trimestre de gravidez. Embora as informações sejam limitadas, os potenciais mutagênico, teratogênico e carcinogênico devem ser considerados.

O uso de contraceptivos é recomendado durante a terapia com fármacos citotóxicos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas, sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a lactação

Não se sabe se a Fluoruracila é excretada no leite humano. Considerando que a Fluoruracila inibe a síntese de proteínas, do DNA e do RNA, a amamentação deve ser evitada durante o tratamento devido aos riscos para as crianças.

Uso em pediatria

Não foram realizados estudos relacionados aos efeitos da Fluoruracila na população pediátrica e deste modo a segurança e eficácia deste uso não estão estabelecidas.

Uso em pacientes idosos

 Não foram realizados estudos específicos dos efeitos da Fluoruracila na população geriátrica, no entanto, pacientes idosos possuem maior probabilidade de apresentar disfunções renais relacionadas com a idade, necessitando nesse caso de reduções da dose.

Muitos efeitos adversos da terapêutica antineoplásica são inevitáveis; representam a ação farmacológica da medicação e auxiliam na titulação individual das doses.

As reações adversas associadas com o uso prolongado da cateterização arterial incluem:

Isquemia arterial, trombose, hemorragia no local do cateter, obstrução do cateter, embolia, fibromiosite, infecção no local do cateter, abcesso e tromboflebite.

As seguintes reações adversas foram agrupadas com base na frequência de aparecimento:

Reações comuns (1-10%)

• Trato gastrintestinal: anorexia, náuseas e vômitos, estomatite, mucosite [outras lesões e as não-especificadas da mucosa oral], diarreia [alteração do hábito intestinal].
• Pele: alopécia.
• Sistema hematopoético: leucopenia c/ neutropenia, anemia, trombocitopenia.

Reações raras (0,01-0,1%)

• Trato gastrintestinal: úlcera, sangramento [hemorragia gastrointestinal sem outra especificação], prejuízo hepatocelular [doença hepática induzida por drogas].
• Pele: exantema [erupção cutânea generalizada devido a drogas e medicamentos], dermatite, eritema palmoplantar, hiperpigmentação [transtorno de pigmentação, não especificado], fotossensibilidade [resposta fototóxica a drogas], urticária.
• Sistema nervoso central: ataxia, disartria, nistagmo, confusão, agitação e inquietação e neurite óptica.
• Sistema hematopoético: anemia hemolítica não imune, agranulocitose, pancitopenia [hipoplasia medular].
• Olhos: lacrimejamento (pode repesentar estenose do ducto lacrimal).
• Outras: Raros: Broncoespasmo, choque anafilático.

Reações muito raras (<0,01%)

• Trato gastrintestinal: necrose hepática fatal [doença hepática tóxica com necrose hepática].
• Pele: casos isolados de alterações ungueais [distrofia ungueal], incluindo perda das unhas, foram relatados.
• Sistema cardiovascular: dor torácica isquêmica, arritmias cardíacas, infarto do miocárdio, isquemia e insuficiência cardíaca, resultando em óbito em raros episódios.
• Sistema nervoso central: casos de disfunção cerebelar, extrapiramidal [distonias induzidas por drogas] e cortical, os quais são sempre reversíveis, foram relatados.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos - VIGIMED, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Metotrexato

Os estudos experimentais indicam que o metotrexato quando administrado conjuntamente com a Fluoruracila inibe o efeito antitumoral da Fluoruracila. Esta interação, entretanto, não ocorre quando do emprego dos dois fármacos em esquema sequencial.

A administração concomitante de compostos que causem sobrecarga hepática ou renal não deve ser efetuada, assim como administração conjunta com substâncias que induzam hemorragias ou aumento do tempo de coagulação (analgésicos, anticoagulantes e outros).

Folinato de cálcio

O folinato de cálcio pode aumentar a toxicidade da Fluoruracila. O uso concomitante de Fluoruracila com folinato de cálcio pode resultar em aumento dos efeitos terapêuticos e por isso os dois fármacos podem ser usados concomitantemente com vantagens terapêuticas sendo, neste caso, necessário o ajuste das doses.

Vacinas de vírus mortos

Considerando que o mecanismo de defesa normal pode ser suprimido pela Fluoruracila, a resposta de anticorpos do paciente à vacina pode ser diminuída. O intervalo entre a descontinuação do tratamento que causa imunossupressão e recuperação da capacidade de resposta do paciente à vacina depende da intensidade e do tipo de medicamento imunossupressor utilizado, da doença de base e de outros fatores. As estimativas variam de 3 (três) meses a 1 (um) ano.

Vacinas de vírus vivos

Considerando-se que o mecanismo de defesa normal pode ser suprimido pela Fluoruracila, o uso concomitante com vacinas de vírus vivos pode potencializar a replicação do vírus da vacina, pode aumentar os eventos adversos da vacina e/ou pode diminuir a resposta de anticorpos do paciente à vacina. A imunização desses pacientes deve ser considerada apenas com extrema cautela após cuidadosa revisão das condições hematológicas do paciente e apenas com o conhecimento e consentimento do médico que está controlando a administração da Fluoruracila. O intervalo entre a descontinuação do tratamento que causa imunossupressão e a recuperação da capacidade do paciente em responder à vacina depende da intensidade e do tipo do medicamento imunossupressor utilizado, da doença de base e de outros fatores. As estimativas variam entre 3 (três) meses a 1 (um) ano.

Análogos nucleosídeos antivirais (brivudina e sorivudina)

A enzima diidropirimidina desidrogenase (DPD) desempenha um papel importante no metabolismo do fluorouracila. Os análogos dos nucleosídeos antivirais brivudina e sorivudina podem induzir um aumento nas concentrações plasmáticas de Fluoruracila ou outras fluoropirimidinas, acompanhadas de reações toxicológicas. Portanto, deve ser mantido um intervalo de tempo de no mínimo 4 semanas entre a administração de fluorouracila e brivudina, sorivudina e análogos.