Flusan 50mg/mL, caixa com 1 frasco com 20mL de solução de uso intravenoso

Você não deverá usar este medicamento em caso de alergia, ou hipersensibilidade conhecida à fluoruracila e/ou aos demais componentes da formulação.

Flusan^® (fluoruracila) também é contraindicado em casos de doenças do fígado, ou dos rins; doenças da medula óssea; em pacientes apresentando comprometimento do estado nutricional; pacientes com problemas sanguíneos comprovados e graves; durante o primeiro trimestre de gravidez; em pacientes com quadro grave de infecções; em pacientes submetidos a grandes cirurgias.

A fluorouracila não deve ser administrada em combinação com brivudina, sorivudina e seus análogos.

A Brivudina, sorivudina e seus análogos são inibidores potentes da enzima metabolizadora de fluoruracila, a dihidropirimidina desidrogenase (DPD).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

A administração de Flusan^® (fluoruracila) é exclusivamente intravenosa e em ambiente hospitalar, podendo ser aplicada por injeção, ou infusão. A dose diária total não deve exceder 1 g.

Flusan^® (fluoruracila) é um antineoplásico e, para seu manuseio, devem ser tomadas as seguintes precauções:

• Somente deve ser manuseado por pessoal treinado e em local apropriado. Mulheres grávidas não devem manusear o produto.
• É recomendado o uso de luvas, máscaras, roupas apropriadas e óculos de proteção.
• Se a solução de Flusan^® (fluoruracila) entrar em contato com a pele deve-se lavar a região com água e sabão, sem esfregar, imediata e completamente. Se houver o contato com membranas mucosas, devem-se enxaguar as mesmas com água ou soro fisiológico.
• Todo material descartável, utilizado ou não, que tiver entrado em contato com o produto, deve ser descartado/incinerado apropriadamente.
• Flusan^® (fluoruracila) pode ser usado em combinação com outros antineoplásicos.
•  Pacientes em tratamento com fluoruracila que precisarem utilizar brivudina, sorivudina e seus análogos, devem respeitar um intervalo mínimo de 4 semanas, entre a administração de fluorouracila e brivudina, sorivudina ou análogos.

Obs.: As pessoas que preparam e administram os antineoplásicos estão sujeitas a alguns riscos em função do potencial da medicação, para causar alterações no material genético (mutações no DNA), induzir a formação de tumores e o aparecimento de malformações; portanto, devem ser tomadas medidas adequadas de segurança a fim de minimizar estes riscos. Quando ocorrerem sintomas de toxicidade resultantes da terapia inicial, a dose de manutenção deverá ser de 10 - 15 mg/kg/semana, não devendo exceder 1 g/semana.

Posologia do Flusan

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A dose usualmente empregada é a de 12 mg/kg de peso corporal, até um máximo de 800 mg por dia, durante 3 (três) a 4 (quatro) dias. Se não ocorrer toxicidade, a dose de 6 mg/kg de peso é administrada por 4 (quatro) dias alternados. A dose de manutenção geralmente varia entre 5 e 15 mg/kg de peso, administrada semanalmente. Caso seja utilizada a infusão, deve-se diluir o medicamento em 300 a 500 mL de glicose 5% ou solução de cloreto de sódio 0,9% (soro fisiológico 0,9%), este último especialmente no caso de pacientes diabéticos.

• Estas doses são genéricas e deve-se lembrar de que a dose pode variar de paciente para paciente.
• Cuidados devem ser tomados na aplicação, para evitar extravasamento.
• Pacientes com comprometimento do estado nutricional devem iniciar o tratamento, utilizando uma dose de 6 mg/kg de peso durante os 3 (três) primeiros dias; se não ocorrer toxicidade, pode-se utilizar, durante 3 (três) dias alternados, 3 mg/kg de peso.

 A dose diária, nestes casos, não deve exceder 400 mg.

• Se ocorrer desenvolvimento de sinais de toxicidade, o tratamento deverá ser suspenso, e uma revisão da terapêutica deverá ser efetuada pelo médico.

Manutenção

Pode-se seguir os seguintes esquemas:

• Repetir a dose inicial, a cada 30 (trinta) dias contados, a partir do último dia do tratamento anterior.
• Quando ocorrerem sintomas de toxicidade resultantes da terapia inicial, a dose de manutenção deverá ser de 10 a 15 mg/kg/semana, não devendo exceder 1 g/semana.

Primeiros socorros

Contato com os olhos

• Lave imediatamente com água e entre em contato com um médico.

Cuidado com a pele

• Lave com água e sabão e remova toda a roupa contaminada.

Inalação e/ou ingestão

• Procure um médico imediatamente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

A aplicação deste medicamento é realizada exclusivamente em ambiente hospitalar e sob supervisão médica.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

A fluoruracila é uma substância irritante e o contato com pele e membranas mucosas deve ser evitado.

Flusan^® (fluoruracila) é um medicamento de alta toxicidade, com uma pequena margem de segurança. Durante seu tratamento com Flusan^® (fluoruracila), seu médico solicitará exames para avaliar as contagens dos glóbulos brancos e plaquetas do sangue. Estes exames devem ser feitos diariamente, durante o tratamento, e este deve ser imediatamente interrompido se as contagens de glóbulos brancos atingirem um nível abaixo de 3.500 células/mm³ , ou se a contagem de plaquetas atingir um nível abaixo de 100.000 células/mm³ .

Seu médico também interromperá o tratamento com Flusan^® (fluoruracila) se ocorrer algum dos seguintes sintomas:

• Ao primeiro sinal de inflamação da mucosa oral (estomatite), ou da garganta e esôfago, vômitos constantes, diarreias persistentes, úlceras e/ou sangramentos gastrintestinais, ou sangramentos em outros locais.

Se você tiver doenças do fígado, ou dos rins de leve à moderada intensidade, seu médico deverá fazer um acompanhamento mais cuidadoso.

É possível que você apresente um quadro súbito de dor e inflamação nos punhos, mãos e pés após a administração do Flusan^® (fluoruracila), uma situação conhecida como síndrome mão-pé, que melhora após a interrupção da medicação, dentro de 5 (cinco) - 7 (sete) dias.

Pode ocorrer espasmo das artérias coronarianas, com episódios de angina, que se inicia desde alguns minutos até 7 (sete) dias (em geral 6 horas) após a administração da terceira dose (variação de 1 a 13 doses). Se você tiver doença coronariana preexistente, existe risco aumentado de angina durante o tratamento com Flusan^® (fluoruracila).

Os efeitos do Flusan^® (fluoruracila) sobre a medula óssea podem resultar em aumento da incidência de infecções, retardo na cicatrização e sangramento gengival.

Mesmo que seu médico julgue que você não pertence a um grupo de risco aumentado para eventos adversos, durante o uso do Flusan^® (fluoruracila) e que ajuste a dose adequadamente, podem ocorrer reações adversas graves e até óbito após tratamento com Flusan^® (fluoruracila). Embora a toxicidade grave seja mais provável em pacientes de maior risco, foram observadas, ocasionalmente, fatalidades em pacientes em condições relativamente boas.

Os agentes quimioterápicos empregados no tratamento do câncer devem apenas ser utilizados em casos nos quais o benefício apresentado compense o risco envolvido, pois imunossupressão e depressão da medula óssea são consequências possíveis. Se você tiver alguma infecção, este medicamento deverá ser suspenso. Há também indícios que a supressão prolongada do sistema imunológico pode vir a estimular o desenvolvimento de outros tumores; assim, seu médico deverá monitorizar por meio de consultas e exames específicos ao término do tratamento. A administração de fármacos quimioterápicos, incluindo o Flusan^® (fluoruracila) apenas deve ser feita sob a responsabilidade e o acompanhamento de médicos oncologistas habituados à terapia com estes compostos.

Você deverá sempre estar advertido dos riscos, envolvendo a terapia com Flusan^® (fluoruracila), e seu médico deverá ter extrema precaução nos seguintes casos:

• Cobreiro (herpes zóster) (há risco de induzir a doença generalizada);
• Doenças do fígado [reduz a transformação do medicamento, sendo, neste caso, recomendado o uso de doses menores de Flusan^® (fluoruracila)];
• Doença dos rins (reduz a eliminação do medicamento, sendo, neste caso, recomendado o uso de doses menores de Flusan^® (fluoruracila));
• Invasão da medula óssea pelas células cancerígenas;
• Extrema atenção deve ser tomada em pacientes que receberam previamente tratamento com quimioterápicos da classe dos agentes alquilantes, ou altas doses de radiação.

Mutagenicidade / carcinogenicidade

Níveis elevados de fluoruracila produzem alterações no material genético (mutações no DNA) de células embrionárias de ratos, de medula óssea de camundongos e de algumas células (fibroblastos) de hamster.

Não foram realizados estudos de longo prazo em animais, com o intuito de determinar o potencial da fluoruracila, para formar tumores; no entanto, estudos com duração de até 1 (um) ano não demonstraram formação de tumores em animais após administração oral, ou intravenosa da medicação. Não é conhecido o risco para formação de tumores em humanos.

Teratogenicidade

Flusan^® (fluoruracila) pode causar danos fetais quando administrada em gestantes. Foi demonstrado que a medicação causa malformações em animais de laboratório, em doses cerca de 1 (uma) - 3 (três) vezes maiores que a dose terapêutica máxima recomendada em humanos.

As malformações fetais observadas incluíram:

• Lábio leporino, defeitos no esqueleto, deformidades nos apêndices, patas e cauda.

Toxicidade

A brivudina, sorivudina e seus análogos afetam a atividade da DPD, podem causar aumento das concentrações plasmáticas e aumento da toxicidade das fluoropirimidinas. Portanto, um intervalo de pelo menos 4 semanas entre a administração de fluorouracila e brivudina, sorivudina ou análogos deve ser mantido. No caso de administração acidental dos análogos de nucleósidos em pacientes tratados com fluoruracila, devem ser tomadas medidas eficazes para reduzir a toxicidade do fluorouracila. Recomenda-se hospitalização imediata. Qualquer medida para prevenir infecções sistêmicas e desidratação deve ser iniciada.

Efeitos sobre o desenvolvimento peri e pós-natal

Não foram realizados estudos com fluoruracila para avaliar os efeitos peri e pós-natais deste medicamento. No entanto, a fluoruracila atravessa a placenta e penetra na circulação fetal em ratos. A administração de fluoruracila resultou em reabsorção e morte fetal em ratos. Em macacos, as doses maternas acima de 40 mg/kg resultaram em abortos de todos os embriões expostos à fluoruracila.

Efeitos sobre a fertilidade e reprodução

Supressão da função dos ovários e testículos, resultando em interrupção dos ciclos menstruais e ausência de espermatozoides, respectivamente, pode ocorrer em pacientes que recebem terapêutica antitumoral, especialmente com agentes alquilantes. Geralmente estes efeitos parecem estar relacionados com as doses e duração da terapêutica e podem ser irreversíveis. A previsão do grau de insuficiência da função testicular, ou ovariana é dificultada pelo uso comum de combinações de vários agentes antitumorais, o que torna difícil determinar os efeitos dos agentes individualmente. Flusan^® (fluoruracila) produz toxicidade reversível sobre os óvulos e espermatozoides.

Efeitos sobre a dentição

Os efeitos depressores de Flusan^® (fluoruracila) sobre a medula óssea podem resultar no aumento da incidência de infecções microbianas, demora na cicatrização e hemorragia gengival.

Se possível, seu tratamento dentário deve ser completado antes do início da terapêutica com Flusan^® (fluoruracila), ou ser postergado até que as contagens de glóbulos, brancos, vermelhos e plaquetas retornem aos valores normais.

Você deverá manter uma adequada higiene oral durante o tratamento com Flusan^® (fluoruracila). Durante o tratamento, é possível que surjam feridas ulceradas na boca.

Grupos de risco

Uso durante a gravidez

Não há estudos adequados, utilizando Flusan^® (fluoruracila) em gestantes, e o fármaco apenas deve ser utilizado durante a gravidez, em situações de risco de vida, ou doenças graves para as quais medicações mais seguras não podem ser utilizadas, ou são ineficazes. Mulheres em idade fértil, com potencial para engravidar, não devem iniciar o tratamento com Flusan^® (fluoruracila), antes de afastar a possibilidade de gravidez e devem ser advertidas sobre os riscos graves para o feto, no caso de engravidarem, durante o tratamento.

Primeiro trimestre - é recomendado que o uso de antineoplásico, especialmente o uso combinado, seja evitado no primeiro trimestre de gravidez. Embora as informações sejam limitadas, os potenciais riscos para causar mutações, malformações e induzir a formação de tumores devem ser considerados.

O uso de contraceptivos é recomendado durante a terapia com drogas citotóxicas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a lactação

Não se sabe se Flusan^® (fluoruracila) é excretado no leite humano. Considerando-se que Flusan^® (fluoruracila) inibe a síntese de proteínas e do material genético das células (DNA), a amamentação deve ser evitada durante o tratamento, devido aos riscos para as crianças.

Uso em pediatria

Não foram realizados estudos relacionados aos efeitos do Flusan^® (fluoruracila) na população pediátrica e, deste modo, a segurança e eficácia deste uso não está estabelecida.

Uso em pacientes idosos

Não foram realizados estudos específicos dos efeitos do Flusan^® (fluoruracila) na população geriátrica; no entanto, pacientes idosos possuem maior probabilidade de apresentar disfunções renais relacionadas com a idade, necessitando, neste caso, redução da dose.

Muitos efeitos adversos do tratamento com Flusan^® (fluoruracila) são inevitáveis, pois representam a ação farmacológica da medicação e auxiliam na titulação individual das doses.

As seguintes reações adversas foram agrupadas com base na frequência de aparecimento:

Reações comuns (1-10%)

• Trato gastrintestinal: perda de apetite, náusea, vômitos, inflamação das mucosas, diarreia.
• Pele: queda de cabelo.
• Sistema hematopoiético: alteração exames de sangue como diminuição dos leucócitos, das hemácias e das plaquetas.

Reações raras (0,01-0,1%)

• Trato gastrintestinal: úlcera, sangramento, prejuízo hepatocelular.
• Pele: vermelhidão, aumento da pigmentação, sensibilidade à luz, coceira.
• Sistema nervoso central: dificuldade para se equilibrar, para falar, alteração visual, desorientação, confusão, euforia e inflamação do nervo óptico.
• Sistema hematopoiético: alteração exames de sangue como diminuição significativa das hemácias, plaquetas e leucócitos.
• Olhos: lacrimejamento (pode representar estenose do ducto lacrimal).
• Outras: Raros: Falta de ar (Broncoespasmo), choque anafilático.

Reações muito raras (<0,01%)

• Trato gastrintestinal: necrose do fígado fatal.
• Pele: casos isolados de alterações nas unhas, incluindo perda das unhas, foram relatados.
• Sistema cardiovascular: dor no peito, arritmias cardíacas, infarto do miocárdio, insuficiência do coração, resultando em óbito em raros episódios.
• Sistema nervoso central: casos de alteração na função do cerebelo, e dos sistemas extrapiramidal e cortical, os quais são sempre reversíveis, foram relatados.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

Solução injetável

• 500 mg: embalagens com 1 frasco-ampola com 10mL.
• 1g: embalagens com 1 frasco-ampola com 20mL.

Uso intravenoso.

Uso adulto.

Cada 1 mL da solução injetável contém:

Fluoruracila	50 mg
Excipientes q.s.p.	1 mL

Excipientes: hidróxido de sódio e água para injetáveis.

A possibilidade de superdose com Flusan^® (fluoruracila) é incomum, em virtude do modo de administração.

Não obstante, as manifestações previstas poderiam ser náusea, vômito, diarreia, ulceração e sangramento gastrintestinal, depressão da medula óssea (incluindo redução do número de plaquetas, de glóbulos brancos e diminuição, ou ausência de granulócitos, um subtipo de glóbulo branco).

Não existe nenhuma terapia com antídoto específico. Pacientes que foram expostos a superdose de Flusan^® (fluoruracila) devem ser monitorados hematologicamente por pelo menos 4 (quatro) semanas. Se aparecerem anormalidades, deve-se instituir o tratamento apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Metotrexato

OOs estudos experimentais indicam que o metotrexato, quando administrado conjuntamente com Flusan^® (fluoruracila), inibe o efeito antitumoral de Flusan^® (fluoruracila). Esta interação, entretanto, não ocorre quando do emprego dos dois fármacos, em esquema sequencial.

A administração concomitante de compostos que causem sobrecarga ao fígado, ou aos rins não deve ser efetuada, assim como administração conjunta com substâncias que induzam hemorragias, ou aumento do tempo de coagulação (analgésicos, anticoagulantes e outros).

Folinato de cálcio

O folinato de cálcio pode aumentar a toxicidade do Flusan^® (fluoruracila). O uso concomitante de Flusan^® (fluoruracila) com folinato de cálcio pode resultar em aumento dos efeitos terapêuticos e, por isso, as duas drogas podem ser usadas concomitantemente, com vantagens terapêuticas, sendo, neste caso, necessário o ajuste das doses.

Vacinas de vírus mortos

Considerando-se que o mecanismo de defesa normal pode ser suprimido pelo Flusan^® (fluoruracila), a resposta de anticorpos do paciente à vacina pode ser diminuída. O intervalo entre a descontinuação do tratamento que causa imunossupressão e a recuperação da capacidade de resposta do paciente à vacina depende da intensidade e do tipo de medicamento imunossupressor utilizado, da doença de base e de outros fatores. As estimativas variam de 3 (três) meses a 1 (um) ano.

Vacinas de vírus vivos

Considerando-se que o mecanismo de defesa normal pode ser suprimido pelo Flusan^® (fluoruracila), o uso concomitante com vacinas de vírus vivos pode potencializar a replicação do vírus da vacina, pode aumentar os eventos adversos da vacina e/ou pode diminuir a resposta de anticorpos do paciente à vacina. A imunização desses pacientes deve ser considerada com extrema cautela, após cuidadosa revisão das condições hematológicas do paciente e apenas com o conhecimento e consentimento do médico que está controlando a administração de Flusan^® (fluoruracila). O intervalo entre a descontinuação do tratamento que causa imunossupressão e a recuperação da capacidade do paciente em responder à vacina depende da intensidade e do tipo do medicamento imunossupressor utilizado, da doença de base e de outros fatores. As estimativas variam entre 3 (três) meses a 1 (um) ano.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Neoplasia maligna do cólon e do reto

Terapia adjuvante

A administração de Fluoruracila juntamente com ácido folínico, para pacientes com carcinoma colorretal, em estágios B (T_{3- 4} N₀ M₀), ou C (T_x N_1-2M₀) de Dukes se mostrou capaz de reduzir o risco de recorrência após ressecção radical, em vários estudos clínicos.

Uma análise multinacional de três estudos fase III sobre a terapia adjuvante do carcinoma colorretal, com Fluoruracila (370-400 mg/m²) e ácido folínico (200 mg/m²) em doses diárias, por 5 dias, repetidas a cada 28 dias por 6 ciclos, teve seus resultados mostrados no estudo IMPACT (International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials) 1 . Um total de 1526 pacientes com carcinoma colorretal, em estágios B e C de Dukes, foram selecionados e randomizados para tratamento adjuvante, com Fluoruracila/ácido folínico (n=736), ou observação (n=757). No grupo Fluoruracila/ácido folínico, observou-se redução na mortalidade de 22% (p=0,029) e de recorrência de 35% (p<0,0001).

No estudo realizado por O’Connell e cols.², 337 pacientes com carcinoma colorretal, em estágios II de alto risco, ou estágio III foram randomizados para tratamento adjuvante com 6 ciclos de Fluoruracila, em bolus (425 mg/m²) e ácido folínico (20 mg/m²) por 5 dias, ou observação clínica. Os ciclos se iniciavam 3-4 semanas após a cirurgia. Após um acompanhamento médio de 72 meses, observaram-se 62/151 recidivas no grupo controle (41%), contra 43/158 recidivas, no grupo Fluoruracila/ácido folínico (27%; p=0,004); a taxa de mortalidade foi de 60/151 no grupo controle (40%) contra 44/158 no grupo Fluoruracila/ácido folínico (28%, p=0,02). Estes achados representam uma redução de recorrência de 34% e de mortalidade de 30%.

André e cols.³ compararam o esquema adjuvante com Fluoruracila e ácido folínico, com a associação de Fluoruracila, ácido folínico e oxaliplatina, num grande estudo fase III randomizado e controlado, envolvendo 2.246 pacientes com carcinoma colorretal estágios II e III. Após um seguimento médio de 37,9 meses, 293/1123 pacientes apresentaram recidivas no grupo Fluoruracila/ácido folínico (26,1%) contra 237/1123 recidivas no grupo Fluoruracila/ácido folínico/oxaliplatina (21,1%). Esta diferença foi estatisticamente significativa e representou uma redução de risco relativo de 23% (p=0,002).

Tratamento do carcinoma colorretal disseminado

A Fluoruracila faz parte dos principais esquemas terapêuticos para o carcinoma colorretal avançado, os quais foram avaliados em diversos estudos clínicos.

Petrelli e cols⁴. compararam três esquemas terapêuticos em 74 pacientes com carcinoma colorretal metastático, sem tratamento quimioterápico prévio: (1) Fluoruracila; (2) metotrexato + Fluoruracila; (3) ácido folínico + Fluoruracila. Observou-se superioridade em eficácia do esquema Fluoruracila + ácido folínico, com resposta de 48% contra 11%, no grupo Fluoruracila isoladamente e 5%, no grupo metotrexato + Fluoruracila (p = 0,0009).

Esquemas contendo Fluoruracila e ácido folínico associados à oxaliplatina ou ao irinotecano mostraram-se eficazes em pacientes com doença disseminada, em primeira e segunda linha.

Maindrault-Goebel e cols⁵ . realizaram um estudo fase II que avaliou o esquema FOLFOX6 (Fluoruracila em bolus de 400 mg/m² seguido de infusão em 46 horas de 2,4-3,0 g/m² associado à oxaliplatina 100 mg/m² e ao ácido folínico 400 mg/m² , ambos em infusão no D1 em 2 horas como tratamento de segunda linha do carcinoma colorretal disseminado. Dos 60 pacientes tratados, observou-se resposta completa (RC) e parcial (RP) em 30% dos casos e estabilização da doença em 45%. O tempo médio para progressão foi 5,3 meses e o tempo médio de sobrevida foi de 10,2 meses.

O mesmo grupo de pesquisadores avaliou a resposta ao esquema FOLFIRI (Fluoruracila 400 mg/m 2 em bolus seguido por 2,4- 3,0 mg/m² , em infusão contínua por 46 horas associado a irinotecano 180 mg/m² e ao ácido folínico 400 mg/m² , ambos em infusão no D1 durante 90 minutos e 2 horas, respectivamente), em pacientes previamente tratados6 . A taxa de RC e RP foi de 6%, enquanto estabilização de doença se observou em 61%. O tempo médio para progressão foi de 4,5 meses e o tempo médio de sobrevida foi de 10,7 meses.

De Gramont e cols⁷ . estudaram o tratamento de 1ª linha com Fluoruracila, oxaliplatina e ácido folínico em um estudo fase III, com 420 participantes. Os pacientes alocados para o braço que recebeu Fluoruracila, ácido folínico e oxaliplatina tiveram maior sobrevida livre de doença que o grupo controle, tratado com Fluoruracila e ácido folínico (9 meses versus 6,2 meses, p = 0,0003). A taxa de resposta completa e parcial também foi superior naquele grupo (50,7% versus 22,3%, p = 0,0001).

Douillard e cols⁸ . avaliaram, em um estudo aberto randomizado, 387 pacientes com carcinoma colorretal metastático sem tratamento quimioterápico prévio. A taxa de resposta no grupo tratado com Fluoruracila, ácido folínico e irinotecano foi superior àquela encontrada no grupo tratado com Fluoruracila e ácido folínico (49% versus 31%, p < 0,001). O tempo para progressão também foi maior no grupo tratado com Fluoruracila, ácido folínico e irinotecano (6,7 meses) em relação ao grupo controle (4,4 meses, p < 0,001).

Neoplasia maligna do estômago

O tratamento paliativo do carcinoma gástrico avançado se baseia em diversos esquemas terapêuticos que incluem a Fluoruracila com um ou mais agentes quimioterápicos.

Wils e cols⁹ . avaliaram 213 (duzentos e treze) pacientes com carcinoma gástrico avançado randomizados para um dos seguintes esquemas terapêuticos: (1) Fluoruracila, metotrexato e adriamicina [FAMTX]; e (2) Fluoruracila, adriamicina e mitomicina [FAM]. Observou-se superioridade da resposta no grupo FAMTX (41% versus 9%, p < 0,001), assim como maior sobrevida (42 semanas versus 29 semanas, p = 0,004).

Vanhoefer e cols¹⁰ . realizaram um estudo fase III com 399 pacientes, com carcinoma gástrico avançado que foram randomizados para um dos seguintes esquemas, contendo Fluoruracila: (1) Fluoruracila, ácido folínico e etoposídeo [ELF]; (2) Fluoruracila e cisplatina [FUP] e (3) Fluoruracila, metotrexato e adriamicina [FAMTX]. As taxas de resposta foram de 9% com ELF, 20% com FUP e 12% com FAMTX, sem atingir diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. O tempo médio de sobrevida global foi de 7,2 meses para os grupos ELF e FUP, e 6,7 meses com FAMTX (p = NS).

Ross e cols¹¹ . compararam dois esquemas, contendo Fluoruracila no tratamento de primeira linha de pacientes, com carcinoma gastroesofágico avançado. Um total de 580 pacientes foram randomizados para um dos seguintes esquemas: (1) Fluoruracila, epirrubicina e cisplatina [ECF] e (2) Fluoruracila, mitomicina e cisplatina [MCF]. As taxas de resposta foram de 42,4% no grupo ECF e 44,1% no grupo MCF (p = 0,692), e a sobrevida global média foi de 9,4 meses para o grupo ECF e 8,7 meses para o grupo MCF (p = 0,315).

Neoplasia maligna do pâncreas

O uso da Fluoruracila na terapia adjuvante, após ressecção cirúrgica e no tratamento paliativo do adenocarcinoma de pâncreas metastático foi avaliado em vários estudos clínicos.

Tratamento adjuvante

Kalser e cols¹² . avaliaram os efeitos da radioterapia (4000 cGy em duas sessões) associada à quimioterapia com Fluoruracila (500 mg/m² em cada sessão de radioterapia seguida por uma dose semanal por até 2 anos), em pacientes submetidos à pancreatoduodectomia por adenocarcinoma de pâncreas. Observou-se aumento do tempo para progressão de 11 para 20 meses e aumento da sobrevida global (43% no grupo com tratamento adjuvante versus 18% no grupo dos pacientes sem tratamento adjuvante, p<0,001).

Neoptolemos e cols ¹³ . realizaram o estudo ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer), um estudo multicêntrico que comparou duas modalidades de tratamento adjuvante em 289 pacientes com adenocarcinoma de pâncreas, a quimiorradioterapia (20 Gy + Fluoruracila) e a quimioterapia isolada (Fluoruracila). A taxa de sobrevida em cinco anos nos pacientes que receberam quimioterapia com Fluoruracila foi significativamente maior que aquela dos pacientes que não receberam o tratamento (20% versus 8%, p = 0,009).

No estudo realizado por Regine e cols¹⁴., a terapia adjuvante com Fluoruracila foi comparada com a capecitabina. Apesar de ter sido demonstrada maior sobrevida no subgrupo de pacientes com tumores da cabeça do pâncreas tratado com capecitabina (sobrevida média de 20,6 meses versus 16,9 meses no grupo Fluoruracila, p=0,047), não se observaram diferenças entre os grupos, quando os 442 pacientes do estudo foram avaliados em conjunto.

Quimioterapia para doença localmente avançada

Moertel e cols¹⁵ . compararam a radioterapia isolada com a radioterapia associada à quimioterapia com Fluoruracila, em 194 pacientes com adenocarcinoma de pâncreas. Observou-se aumento da sobrevida média em quase duas vezes, no grupo tratado com Fluoruracila mais radioterapia (42,2 meses versus 22,9 meses, p <0,01).

Carcinoma de células hepáticas, Carcinoma de vias biliares intrahepáticas, Neoplasia maligna da vesícula biliar e Neoplasia maligna de outras partes, e de partes não especificadas das vias biliares

Esquemas terapêuticos, contendo Fluoruracila foram avaliados no tratamento do carcinoma hepatocelular e de carcinomas da vesícula e vias biliares.

Yeo e cols¹⁶ . compararam um esquema com Fluoruracila, doxorrubicina, cisplatina e alfainterferona 2b [PIAF] com doxorrubicina isolada em um estudo fase III, com pacientes, com carcinoma hepatocelular irressecável. Observou-se uma taxa de resposta de 20,9% e um tempo médio de sobrevida de 8,67 meses nos pacientes tratados com o esquema contendo Fluoruracila.

Dois esquemas terapêuticos, contendo Fluoruracila foram comparados em um estudo fase III randomizado, com pacientes com carcinoma de vias biliares que não haviam recebido quimioterapia prévia17 . Vinte e sete pacientes foram alocados para o tratamento com Fluoruracila, epirrubicina e cisplatina [ECF], e outros 27 receberam Fluoruracila, etoposídeo e ácido folínico [FELV]. A sobrevida média foi semelhante entre os dois grupos (ECF: 9,02 meses; FELV: 12,03 meses, p = 0,206), assim como a taxa de resposta (ECF: 19,2%; FELV 15%, p = 0,72). Kobayashi e cols¹⁸ . avaliaram, num estudo não-comparativo, a resposta clínica a um esquema contendo Fluoruracila e cisplatina em pacientes com neoplasias biliares avançadas. A taxa de resposta foi de 42,9% e o tempo médio de sobrevida foi de 225 dias.

O estudo realizado por Albert e cols¹⁹ . avaliou a eficácia de um esquema contendo Fluoruracila, gencitabina e ácido folínico em 42 pacientes com carcinomas irressecáveis, ou metastáticos de vesícula ou vias biliares. Observou-se taxa de resposta de 9,5% e tempo médio de sobrevida de 9,7 meses.

Neoplasia maligna da mama

A Fluoruracila foi estudada como parte de esquemas quimioterápicos em pacientes com carcinoma de mama avançado. O Italian Multicentre Breast Cancer Study with Epirubicin20 foi um estudo de fase III que comparou dois esquemas contendo Fluoruracila, o FEC (Fluoruracila, epirrubicina e ciclofosfamida) e o FAC (Fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida). As taxas de resposta completa + parcial foram semelhantes entre os grupos (53,6% para FEC e 56,5% para FAC, p = NS), assim como a sobrevida livre de progressão (273 dias para FEC e 314 dias para FAC, p = NS) e a sobrevida global (591 dias para FEC e 613 dias para FAC, p = NS).

O estudo fase III realizado por Zielinski e cols²¹ . avaliou dois esquemas quimioterápicos para tratamento de primeira linha de carcinoma de mama metastático. Um total de 259 pacientes foram randomizadas para o esquema FEC (Fluoruracila, epirrubicina e ciclofosfamida) ou GET (gencitabina, epirrubicina e paclitaxel). Após um seguimento médio de 20,4 meses, o tempo para progressão de doença foi de 9,1 meses para o grupo GET e 9,0 meses para FEC (p = 0,557). As taxas de resposta foram de 62,3% no grupo GET e 51,2% no grupo FEC (p = 0,093).

A Fluoruracila também foi avaliada como parte de esquema quimioterápico associado à hormonioterapia em pacientes com carcinomas de mama. Torrisi e cols²² . estudaram 36 pacientes com carcinoma de mama T2 -T 4a-d, N0-2, M0 com receptores de estrógeno positivo, que foram submetidas a tratamento com Fluoruracila, epirrubicina, cisplatina e análogo de GnRH. Observou-se resposta clínica em 75% dos casos e resposta patológica completa em 11%.

Neoplasia maligna do ovário

A Fluoruracila foi avaliada em esquemas quimioterápicos de primeira e segunda linha, no carcinoma de ovário.

Louvet e cols²³. estudaram 20 pacientes com carcinoma de ovário não-responsivo à terapia com cisplatina. As pacientes foram tratadas com Fluoruracila (bolus de 400 mg/m² seguido de infusão 600 mg/m² por dois dias) e ácido folínico (200 mg/m²). Observou-se resposta de 19%.

O estudo feito por Rosa e cols²⁴ . avaliou 14 pacientes com carcinoma de ovário refratário à cisplatina tratados com o esquema FOLFOX, que compreende Fluoruracila (infusão de 2.600 mg/m² durante 46 horas), ácido folínico (200 mg/m²) e oxaliplatina (85 mg/m²). Observou-se RC em 14,5%, RP em 14,5%, estabilização da doença em 29% e progressão em 43% dos casos. Sundar e cols²⁵. estudaram o esquema FOLFOX em 27 pacientes com carcinoma de ovário refratário à cisplatina e encontraram uma taxa de resposta radiológica em 25% dos casos e redução do CA-125 em 50% dos casos, com duração média de resposta de 4 meses e sobrevida média de 10 meses.

Neoplasia maligna da bexiga

Esquemas quimioterápicos, contendo Fluoruracila associada à radioterapia se mostraram úteis em reduzir o risco de recidiva após cistectomia por carcinoma invasivo de bexiga, possibilitando assim a preservação vesical.

Housset e cols²⁶ . avaliaram 54 pacientes com tumores invasivos de bexiga (T2-4) submetidos inicialmente à ressecção transuretral, seguida de quimioterapia com Fluoruracila e cisplatina e depois irradiação externa. Observou-se RC documentada histologicamente em 74% dos pacientes, após 6 semanas do tratamento. Resultados semelhantes foram obtidos por Zietman e cols.²⁷, que avaliaram 18 casos de carcinoma de bexiga invasivo (T2-4a). Após a ressecção transuretral do tumor, os pacientes foram submetidos à radioterapia e quimioterapia com Fluoruracila e cisplatina.

Após três semanas, a cistoscopia mostrou ausência de lesão residual em 77,8% dos casos.

A Fluoruracila também foi estudada como parte de esquemas quimioterápicos para pacientes, com carcinoma de bexiga metastático. Di Lorenzo e cols²⁸. avaliaram o esquema FOLFOX⁴ [Fluoruracila, ácido folínico e oxaliplatina] em 16 pacientes previamente tratados com quimioterapia. Observou-se taxa de resposta de 19%.

Logothetis e cols²⁹. avaliaram a resposta à Fluoruracila e alfainterferona 2A em 30 pacientes, com carcinomas uroteliais refratários à quimioterapia baseada em cisplatina e metotrexato. Observou-se resposta em 30% dos casos, com duração média de resposta de 5,2 meses.

Neoplasia maligna do colo do útero

Esquemas quimioterápicos com Fluoruracila foram estudados no tratamento do carcinoma de colo uterino irressecável ou metastático. Whitney e cols³⁰ . compararam dois esquemas no tratamento de pacientes com carcinoma de colo uterino em estágios IIB, III ou IVA, sem linfonodos paraórticos acometidos. Um total de 368 pacientes foram randomizadas para radioterapia associada à hidroxiureia, ou Fluoruracila associada à cisplatina. Observou-se progressão da doença em 53% das pacientes tratadas com radioterapia e hidroxiureia e em 43% daquelas tratadas com Fluoruracila e cisplatina (p = 0,033).

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Características Farmacológicas

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A Fluoruracila inibe a divisão celular mediante bloqueio de síntese do DNA (inibição enzimática) e, em menor extensão, do RNA.

Um evidente efeito inibitório sobre o crescimento de vários tumores transplantados foi observado em animais. Na prática clínica, remissões temporárias e parciais associadas a uma melhora subjetiva e alívio da dor, podem ser alcançadas em certos tipos de tumores.

Farmacodinâmica

A Fluoruracila é um medicamento antineoplásico, análogo da pirimidina. O metabolismo da Fluoruracila bloqueia a reação de metilação do ácido desoxiuridílico a ácido timidílico, interferindo na síntese de DNA e, em menor extensão, inibindo a formação de RNA. Os efeitos da redução da síntese de DNA e RNA ocorrem principalmente nas células que se proliferam mais rapidamente e, portanto, captam mais Fluoruracila.

O mecanismo de ação exato de Fluoruracila não está bem determinado, mas se acredita que a substância aja como antimetabólico mediante de pelo menos três vias diferentes.

As ações bioquímicas que podem explicar a citotoxicidade do composto são as seguintes:

A Fluoruracila é convertida à sua correspondente ribosefosfato (5-FUTP), que por sua vez é incorporada ao RNA, inibindo o processamento e a função deste último; um segundo metabólito, o 5-FdUMP, liga-se à timidilato sintetase, inibindo a formação de dTTP, um dos quatro precursores necessários para a síntese do DNA. Assim, o composto interfere com a síntese dos dois ácidos nucleicos, o que explica a sua citotoxicidade. Em terceiro lugar, a Fluoruracila inibe a utilização da uracila preformada na síntese do RNA, bloqueando a uracila fosfatase. A degradação catabólica do composto ocorre em células normais, porém não em células cancerosas, explicando assim sua ação antineoplásica.

Foi demonstrado que Fluoruracila administrada por via parenteral inibe o crescimento de tumores em humanos, e estes efeitos terapêuticos são maiores sobre as células da medula óssea, mucosa intestinal e determinados tumores de mama, reto e cólon.

Farmacocinética

A absorção da Fluoruracila a partir do trato gastrintestinal é imprevisível e incompleta, pois ocorre degradação principalmente hepática: assim, seu emprego se dá exclusivamente por via parenteral.

Após administração intravenosa, a Fluoruracila se dispersa rapidamente a partir do plasma e é distribuída por tumores, mucosa intestinal, medula óssea, fígado e outros tecidos. Apesar da lipossolubilidade limitada, a substância atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica e se distribui para os tecidos cerebrais e líquor. Os estudos de distribuição em animais e em humanos mostraram que as maiores concentrações do fármaco, ou de seus metabólitos são encontradas nos tumores em relação aos tecidos adjacentes, ou aos tecidos normais. Demonstrou-se, também, que existe maior permanência da Fluoruracila em alguns tumores, em relação aos tecidos normais do hospedeiro, talvez devido ao catabolismo alterado da uracila. A Fluoruracila atravessa a placenta em ratos. Não se sabe se a medicação é excretada no leite humano. A sua meia vida de eliminação do plasma é de aproximadamente 16 minutos (com uma variação entre 8 - 20 minutos) e é dose-dependente. O composto desaparece do plasma em cerca de 3 horas. A conversão da Fluoruracila em metabólitos ativos se dá dentro de células específicas.

Cerca de 7% a 20% da dose total injetada é excretada inalterada na urina, em aproximadamente 6 horas. O restante é metabolizado principalmente no fígado e catabolizado como dióxido de carbono respiratório, ureia e a-fluoro-ß-alanina. Os metabólitos inativos são excretados na urina, em 3 - 4 horas.

O emprego de Fluoruracila se dá em vários tipos de tumores. O esquema terapêutico pode utilizar o medicamento isoladamente, ou em combinação com outros agentes.

Conservar em temperatura ambiente inferior a 25ºC.

Caso um precipitado se formar devido ao armazenamento a baixas temperaturas, convém aquecer cuidadosamente os frascos-ampola até 60ºC, agitando-os em seguida.

Flusan^® (fluoruracila) pode ser diluído nas seguintes soluções:

• Cloreto de sódio 0,9% (soro fisiológico 0,9%) e glicose 5%.

Após diluição em cloreto de sódio 0,9% a solução é estável por 7 dias em temperatura ambiente (15 a 30ºC).

Após diluição em glicose 5% a solução é estável por 7 dias em temperatura ambiente (15 a 30ºC).

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do produto

Líquido incolor a levemente amarelado.

Obs: Pode haver formação de um precipitado quando exposto à baixas temperaturas. Redissolver o precipitado a 60º C e com vigorosa agitação. Esfriar a temperatura ambiente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças

M.S.: 1.0043.1041

Farm. Resp. Subst.:
Dra. Ivanete A. Dias Assi
CRF-SP 41.116

Fabricado e Registrado por:
Eurofarma laboratórios S.A.
Rod. Pres. Castello Branco, 3.565
Itapevi - SP
CNPJ: 61.190.096/0001-92
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.