Bula do Frenurin

Frenurin^® é indicado para:

• Incontinência urinária (dificuldade para reter a urina);
• Urgência para urinar;
• Noctúria (aumento do volume da urina durante à noite) e incontinência em pacientes com bexiga neurogênica ( disfunção da bexiga com perda de controle da urina por alteração na sistema nervoso);
• Coadjuvante no tratamento da cistite de qualquer natureza e na prostatite crônica;
• Nos distúrbios psicológicos relacionados à micção;
• Em crianças de 5 anos de idade ou mais, para a redução dos episódios de enurese noturna.

Como o Frenurin^® funciona?

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Frenurin^® alivia os sintomas relacionados com a dificuldade para urinar.

Tempo médio estimado para início da ação

O tempo estimado para o início da ação é de 30 a 60 minutos, com o pico de ação ocorrendo após 3 a 6 horas. A duração do efeito é de 6 a 10 horas.

Você não deve utilizar Frenurin^® se apresentar:

• Alergia ao cloridrato de oxibutinina ou a qualquer dos componentes da formulação;
• Glaucoma de ângulo fechado, obstrução parcial ou total do trato gastrointestinal, intestino paralítico, megacolon, megacolon tóxico, complicação de colite ulcerativa, colite grave e miastenia grave;
• Suspeita de gravidez.
• Frenurin^® também é contraindicado em pacientes com estado cardiovascular instável por hemorragia aguda e nos que apresentam obstrução do sistema urinário ou retenção urinária.

Este medicamento é contraindicado para menores de 5 anos.

O cloridrato de oxibutinina está classificado na Categoria C de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso Adulto

1/2 copo-medida (5 mg/5 mL) de xarope, 2 a 3 vezes ao dia, por via oral; ou seja, 1/2 copo-medida de 12 em 12 horas ou 1/2 copo-medida de 8 em 8 horas.

Limite Máximo Diário: A dose máxima é de 1/2 copo-medida, 4 vezes ao dia (a cada 6 horas).

Uso pediátrico acima de 5 anos

1/2 copo-medida (5 mg/5 mL) de xarope, 2 vezes ao dia, por via oral; ou seja, 1/2 copo-medida de 12 em 12 horas.

Limite Máximo Diário: A dose máxima é de 1/2 copo-medida de xarope, 3 vezes ao dia (a cada 8 horas).

Siga a orientação de seu médico, respeitando os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Pacientes Idosos

Devem ser tomadas precauções quanto ao uso de Frenurin^® nos idosos. As doses e cuidados para pacientes idosos são os mesmos recomendados para os adultos.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar o Frenurin^®?

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Caso uma dose de Frenurin^® seja esquecida, ela deve ser tomada assim que se perceba o esquecimento. Entretanto, se já estiver perto do horário da próxima dose, a dose esquecida pode ser pulada para que se tome a próxima dose, continuando normalmente o esquema de doses recomendado pelo médico. Neste caso, não se deve tomar o medicamento 2 vezes para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou do cirurgião-dentista.

O produto Frenurin^® é de uso oral.

Frenurin^® deve ser administrado com cautela a pacientes expostos a altas temperaturas ambientais ou que tenham feito exercícios físicos intensos, pois a diminuição da transpiração pode provocar prostração e febre devido ao aquecimento corporal.

Frenurin^® pode causar agitação, confusão mental, sonolência, tontura, alucinações e visão turva que podem diminuir as habilidades físicas e mentais; por essa razão, os pacientes devem ser avisados para ter cuidado na realização de atividades que exijam atenção, como conduzir veículos ou operar máquinas. A administração de sedativos e de bebidas alcoólicas pode aumentar a sonolência causada pelo produto.

Deve-se ter cautela quanto do uso de Frenurin^® em idosos e em pacientes com problemas neurológicos ou com afecções hepáticas ou renais.

A administração de Frenurin^® a pacientes com colite ulcerativa pode bloquear a motilidade intestinal até o ponto de produzir um intestino paralítico, precipitando ou agravando um megacolon tóxico, uma séria complicação da doença.

A oxibutinina pode agravar os sintomas do hipertireoidismo, distúrbios cardíacos de origem coronariana, insuficiência cardíaca congestiva, arritmia cardíaca, palpitação, pressão alta e aumento da próstata.

É necessário administrar o produto com cuidado em pacientes com hérnia de hiato associada à esofagite de refluxo, pois esta condição pode ser agravada pelos medicamentos anticolinérgicos.

Frenurin^® deve ser usado com cautela em pacientes com demência tratados com inibidores da colinesterase, pois pode haver agravamento da doença.

Caso o paciente em uso de Frenurin^® apresente diarreia, deve-se considerar a possibilidade desta ser um sintoma inicial de obstrução intestinal incompleta, especialmente em pacientes com ileostomia ou colostomia.

Casos de angioedema envolvendo o rosto, lábios, língua e /ou laringe já foram relatados com o uso de oxibutinina; alguns casos ocorreram após uma única dose.

Frenurin^® deve ser imediatamente descontinuado e tratamento prontamente instituído caso haja envolvimento da língua e da laringe.

Amamentação

Não foi determinado se a droga é excretada no leite materno. Como muitas drogas são excretadas através do leite materno, recomenda-se cautela se o produto for indicado para mulheres que estejam amamentando.

As reações adversas ao cloridrato de oxibutinina são apresentadas a seguir, em ordem decrescente de frequência:

Reações muito comuns (ocorrem em > 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Tontura, sonolência, boca seca, obstipação e náuseas.

Reações comuns (ocorrem em 1 a 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Arritmia, dor no peito, pressão baixa, inchaço, vermelhidão, pressão alta, palpitação, dor de cabeça, nervosismo, insônia, confusão mental, depressão, cansaço, pele descamativa, hiperglicemia, diarreia, desconforto abdominal, dor abdominal, garganta seca, dificuldade para engolir, eructação, flatulência, refluxo gastroesofágico, vômitos, infecção do trato urinário, retenção urinária, cistite, ardor para urinar, urinar várias vezes em pequenos volumes, fraqueza, dor nas articulações, dor lombar, dor nos membros inferiores, visão turva, ressecamento dos olhos, conjuntivite seca, asma, bronquite, tosse, rouquidão, nariz entupido, nasofaringite, infecção do trato respiratório superior, sede aumentada, diminuição da transpiração.

Reações incomuns (ocorrem < 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Reação alérgica grave, perda do apetite, glaucoma, alucinações, impotência, bloqueio da lactação, diminuição da memória, pupilas dilatadas, reações psicóticas, alterações no eletrocardiograma, convulsões.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Gravidez

Os estudos realizados em animais não evidenciaram alteração da fertilidade ou dano fetal. Contudo, a segurança do uso de Frenurin^® em mulheres grávidas ou que venham a engravidar, não foi estabelecida.

O produto não deve ser administrado em mulheres grávidas, a menos que o médico julgue que o benefício clínico provável justifique os possíveis riscos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia da administração de oxibutinina foram demonstradas em crianças com cinco anos de idade ou mais.

Você não deve administrar Frenurin^® em crianças com idade abaixo de 5 anos.

Paciente Idosos

Devem ser tomadas precauções quanto Frenurin^® for usado em idosos. As doses e cuidados para pacientes idosos são os mesmos recomendados para os adultos.

Cada mL de Frenurin^® contém:

Cloridrato de oxibutinina	1 mg
Veículos* q.s.p.	1 mL

*Ácido cítrico, álcool etílico, benzoato de sódio, hietelose, citrato de sódio di hidratado, edetato dissódico, essência de maçã verde, glicerol, sacarina sódica, sorbitol, água purificada.

Apresentação do Frenurin^®

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Frenurin^® cartucho com frasco contendo 120 mL, acompanhado de copo-medida de 10 mL.

Via oral.

Uso adulto e pediátrico acima de 5 anos de idade.

Podem ocorrer reações relacionadas com o sistema nervoso central (agitação, excitação, comportamento psicótico), com o sistema circulatório (sensação de calor, pressão alta ou pressão baixa, insuficiência circulatória), insuficiência respiratória, paralisia e coma.

Conduta em casos de superdose

O tratamento deve ser sintomático e de suporte, compreendendo lavagem gástrica imediata ou indução ao vômito, controle da respiração e da temperatura corporal excessivamente elevada.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure imediatamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A oxibutinina não modifica o metabolismo dos fármacos metabolizados pelas enzimas microssomais hepáticas (fenobarbital, fenitoína, warfarina, fenilbutazona e tolbutamida).

O uso simultâneo de Frenurin^® com medicamentos anticolinérgicos potencializa seu efeito, bem como o efeito sedativo é aumentado com o uso de depressores do sistema nervoso central.

Interferência em exames laboratoriais

Até o momento não existem dados que comprovem a interferência de Frenurin^® com os resultados de exames laboratoriais.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Comprimido e Xarope

Vários estudos clínicos demonstraram a eficácia do Cloridrato de Oxibutinina no tratamento da incontinência urinária e da bexiga hiperativa. A melhora sintomática com o uso de Cloridrato de Oxibutinina foi relatada em 3 estudos clínicos em mulheres idosas, com mais de 75 anos de idade (Szonyi G et al. Oxybutynin with bladder retraining for detrusor instability in elderly people: a randomized controlled trial. Age Ageing 1995; 24: 287-91; Goode PS et al. Urodynamic changes associated with behavioral and drug treatment of urge incontinence in older women. J Am Geriatr Soc 2002; 50: 808-16; Ouslander JG et al. Overactive bladder: special considerations in the geriatric population.Am J Manag Care 2000; 6 Suppl. 11: S599-606).

No estudo de Szonyi e cols. foram estudadas 28 mulheres com idade > 70 anos que fizeram uso de Cloridrato de Oxibutinina 2,5 mg 2 vezes ao dia. Houve uma melhora significante em relação ao placebo na frequência e incontinência urinária nas mulheres que fizeram uso do ativo. O efeito adverso mais comum foi boca seca (93 %), seguida por pirose (57 %).

Goode e cols. estudaram 35 mulheres com idade > 55 anos que fizeram uso de Cloridrato de Oxibutinina 2,5 a 5 mg 3 vezes ao dia. Houve melhora significante na capacidade vesical e na frequência e incontinência urinárias. Ouslander e cols. estudaram 98 mulheres com idade ≥ 75 anos e observaram melhora nos episódios de urgência e incontinência urinárias.

Outros 4 estudos clínicos foram realizados comparando o Cloridrato de Oxibutinina (9 a 20 mg ao dia) com placebo em pacientes com hiperatividade do detrusor; suas características estão resumidas na Tabela 1 (Riva D, Casolati E. Oxybutynin chloride in the treatment of female idiopathic bladder instability. Results from doubleblind treatment. Clin Exp Obstet Gynecol 1984; I I: 37-42.; Collas DM et al. Oxybutynin with bladder retraining for detrusor instability in the elderly - a placebo controlled trial [abstract]. Age Ageing 1994; 23 Suppl. 2: 9; Moore KH et al. Oxybutynin hydrochloride (3 mg) in the treatment of women with idiopathic detrusor instability. Br J Urol 1990 Nov; 66: 479-85; Tapp AJS et al. The treatment of detrusor instability in postmenopausal women with oxybutynin chloride: a double blind placebo controlled study. British Joumal of Obstetrics and Gynaecology, 1990:97, 521-526.) Um destes estudos (Moore KH et al.) demonstrou melhora na urgência e incontinência urinárias em 60% das 49 mulheres durante o tratamento com Cloridrato de Oxibutinina versus 2% durante o placebo.

Tabela 1 - Estudos de eficácia comparativa entre Cloridrato de Oxibutinina e placebo em pacientes com hiperatividade do detrusor

Autores (casuística)	Média de idade	Dosagem do Cloridrato de Oxibutinina	Duração	Resultados de eficácia global
Collas e cols. (n=28)	82 anos	2,5 mg 2x/dia	6 semanas	Oxibutirina ≥ Placebo
Moore e cols. (n=49)	46,2 anos	3 mg 3x/dia	Não disponível	Oxibutirina ≥ Placebo
Riva e Casolati (n=24)	51,5 anos	5 mg 3x/dia	20 dias	Oxibutirina ≥ Placebo
Tapp e cols. n=24)	61 anos	5 mg 4x/dia	14 dias	Oxibutirina ≥ Placebo

Um outro estudo comparou o Cloridrato de Oxibutinina 5 mg 3 vezes ao dia com placebo e com propantelina em 154 pacientes por 4 semanas (Thuroff JW et al. Randomized, double-blind, multicenter trial on treatment of frequency, urgency and incontinence related to detrusor hyperactivity: oxybutynin versus propantheline versus placebo. J Urol l991 Apr; 145:813-7). Os pacientes apresentavam hiperatividade do detrusor; houve uma tendência a um efeito melhor com relação aos sintomas de incontinência urinária com o uso da oxibitinina (58 % dos pacientes) do que com a propantelina (45 %) ou placebo (43 %).

Outro estudo foi realizado por Gajewski e cols. (Gajewski JB, Awad SA. Oxybutynin versus propantheline in patients with multiple sclerosis and detrusor hyperreflexia. J Urol 1986 May; 135: 966- 8) em 34 pacientes com hiperatividade do detrusor consequente à esclerose múltipla no qual se comparou o Cloridrato de Oxibutinina 5 mg 3 vezes ao dia (n=19) com a propantelina 15 mg ao dia (n=15) por 6 a 8 semanas. O Cloridrato de Oxibutinina também se mostrou superior à propantelina.

A taxa global de bons resultados relatada com o uso do Cloridrato de Oxibutinina (> 50 % de melhora nos sintomas) varia de 61 a 86 % com a dose de 15 mg ao dia (Abramov Y, Sand PK.O xybutynin for treatment of urge urinary incontinence and overactive bladder: an updated review. Expert Opin Pharmacother. 2004 Nov;5(11):2351-9).

Com relação à tolerabilidade, os estudos demonstram que os efeitos adversos com o uso do Cloridrato de Oxibutinina, apesar de comuns, não são irreversíveis e não ameaçam à vida. Em uma revisão com 192 pacientes que fizeram uso de Cloridrato de Oxibutinina, 76% dos pacientes apresentaram efeitos adversos (Baigrie RJ et al. Oxybutinin: is it safe? Brit J Urol 1988, 62: 319-32.) O efeito adverso mais comumente relatado foi boca seca, embora disfagia, úlcera gástrica, náusea, cefaleia, vertigem e sonolência também tenham sido relatados. Além disso, os estudos demonstram que os efeitos adversos do Cloridrato de Oxibutinina são dosedependentes (Yarker YE et al. Oxybutynin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic use in detrusor instability. Drugs Aging (New Zealand) 1995, 6(3): 243- 262).

Comprimido de liberação prolongada

A terapia oral com Cloridrato de Oxibutinina para incontinência urinária e instabilidade da bexiga está muito bem documentada, embora se observe uma incidência de 30 a 80% de efeitos colaterais antincolinérgicos, que freqüentemente obriga a redução da dose terapêutica ou descontinuação do tratamento.

Esta nova forma farmacêutica em comprimidos de liberação controlada tem também como finalidade fornecer facilidade posológica ao paciente, desta forma, haverá melhor adesão do paciente ao tratamento e maior comodidade ao mesmo, facilitando também a prescrição dos médicos especialistas. (Scorticatti C, Suarez P, López MA, Sierra H, Gandía D, Faour J. Oral Controlled release oxybutynin-sol for the once daily treatment in female patients with pure unstable bladder).

Segue abaixo uma breve descrição de estudos de especial relevância na comprovação da eficácia e segurança do Cloridrato de Oxibutinina.

Em outro estudo, Gleason DM e col. avaliaram em 16 centros, o tratamento de Cloridrato de Oxibutinina de ação prolongada para tratamento da incontinência urinária de urgência, num total de 256 pacientes. A eficácia foi alcançada em todas as doses estudadas (5 a 30 mg/dia), em 70,8% dos pacientes utilizando dose de manutenção de 5 a 15 mg/dia. A média dos episódios de incontinência de urgência por semana diminuiu de 18,8 inicial para 3,9 na semana 1, 2,7 na semana 4 e 2,8 no final do estudo. Para os pacientes que relataram episódios de incontinência de urgência no início do tratamento, mas que ficaram tratados na semana 1, 31% permaneceram sem apresentar a incontinência nas avaliações subseqüentes. Os pacientes que eram tratados com outra medicação mostraram melhora sintomática depois da mudança para o tratamento com oxibutunina de liberação controlada. Em uma parte do estudo, 58,6% dos pacientes relataram boca seca, e destes, 23,0% apresentaram na intensidade de moderada a severa. Somente 1,6% dos participantes descontinuaram a medicação devido a boca seca. Com isso, foi concluído que o tratamento com Cloridrato de Oxibutinina de liberação controlada reduziu o número de episódios de incontinência. O benefício máximo foi demonstrado na semana 4 e foi continuado até 12 semanas da manutenção da terapia. (Gleason DM, Sussset J, White C, Munoz DR, Sand PK. Evaluation of a new once-daily formulation of oxybutynin for the treatment of urinary urge incontinence. Urology 1999; 54(3):420-423).

Um estudo duplo-cego, placebo controlado de Cloridrato de Oxibutinina de liberação prolongada em pacientes geriátricos mostrou 90% da redução nos episódios de incontinência de urgência semanal e decréscimo de 86% no uso de fralda geriátrica. Estes resultados são clinicamente importantes pois a incontinência urinária é a segunda causa da admissão de assistência de enfermagem em domicílio. (Chamberlain TM, Stephenson DW, Appell, et al. Urinary incontinence in the long-term care patient. Consultant Pharmacist 1990; 5:173- 178).

Características Farmacológicas

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Comprimido e Xarope

Cloridrato de Oxibutinina exerce seu efeito antiespasmódico diretamente sobre o músculo liso e também inibe a ação muscarínica da acetilcolina sobre a musculatura lisa; ela apresenta somente um quinto da atividade anticolinérgica da atropina, porém tem uma atividade antiespasmódica vesical de 4 a 10 vezes superior. O Cloridrato de Oxibutinina não bloqueia os efeitos da acetilcolina nas junções neuromusculares, nem nos gânglios do sistema autônomo (efeitos antinicotínicos); ela também não tem efeito sobre a musculatura lisa dos vasos sanguíneos.

Nos pacientes com bexiga neurogênica reflexa e bexiga neurogênica espástica não inibida, estudos de cistometria demonstraram que a droga aumenta a capacidade vesical, diminui a frequência das contrações não-inibidas do músculo detrusor e retarda o desejo inicial de urinar. Cloridrato de Oxibutinina diminui a urgência e a frequência urinárias, tanto nos episódios de incontinência como nas fases de micção voluntária.

Farmacocinética

O Cloridrato de Oxibutinina administrada por via oral é absorvida no trato gastrointestinal e apresenta um pico plasmático de cerca de 7 mcg/l, 50 minutos após a administração de 5 mg. Ela tem biodisponibilidade oral de aproximadamente 6%, liga-se às proteínas plasmáticas (>99%) e apresenta metabolização hepática (via CYP3A4), sofrendo metabolismo de primeira passagem e formando metabólitos ativos e inativos. A meia-vida de eliminação é de 2 a 3 horas e a excreção é urinária, como metabólitos e como droga não modificada (<0,1%).

Tempo médio estimado para início da ação

O tempo estimado para o início de ação é de 30 a 60 minutos, com o pico de ação ocorrendo após 3 a 6 horas. A duração do efeito é de 6 a 10 horas.

Comprimido de liberação prolongada

Cloridrato de Oxibutinina exerce seu efeito antiespasmódico diretamente sobre o músculo liso e inibe a ação muscarínica da acetilcolina sobre a musculatura lisa.

Estudos em coelhos demostraram que o produto apresenta somente um quinto da atividade anticolinérgica da atropina, porém tem uma atividade antiespasmódica vesical de 4 a 10 vezes superior. Não provoca bloqueio dos efeitos da acetilcolina nas junções neuromusculares, nem nos gânglios do sistema autônomo (efeitos antinicotínicos).

Não tem efeito sobre os músculos lisos dos vasos sanguíneos.

Nos pacientes com bexiga neurogênica reflexa e bexiga neurogênica espástica não inibida, estudos de cistometria demostraram que a droga aumenta a capacidade vesical, diminui a frequência das contrações não-inibidas do músculo detrusor e, retarda o desejo inicial de incontinência como nas fases de micção voluntária.

A droga reúne características indispensáveis para qualquer antiespasmódico: é um potente antiespasmódico com atividade anticolinérgica-neurotrópica em diversos órgãos e sistemas. O Cloridrato de Oxibutinina foi bem tolerada, segundo estudos controlados realizados com a administração por 30 dias e em estudos não controlados, nos quais alguns pacientes receberam a droga durante dois anos.

Farmacocinética

O Cloridrato de Oxibutinina é absorvida pelo trato gastrointestinal e apresenta biotransformação hepática Biodisponibilidade:

O Cloridrato de Oxibutinina de liberação controlada pode alcançar o cólon em 3 a 5 horas, após a administração do comprimido. O Cloridrato de Oxibutinina é continuamente liberada do comprimido de liberação controlada por 24 horas; assim, a droga é liberada através do trato gastrointestinal, mas principalmente na região do cólon, e a oxidação pré-sistêmica mediada pelo Citocromo P450 pode ser menos extensiva no cólon do que no intestino delgado.

Transporte e Metabolismo

O Cloridrato de Oxibutinina sofre metabolismo hepático, onde há sua biotransformação. O principal metabólito ativo é o N-desetilCloridrato de Oxibutinina, o qual apresenta atividades farmacodinâmicas análogas à do Cloridrato de Oxibutinina.

Excreção

A excreção é primariamente por via renal. Menos que 0,1% da dose administrada é excretada na forma inalterada na urina. Também, menos que 0,1% da dose administrada é excretada como metabólito desetilCloridrato de Oxibutinina.

Tempo médio estimado para início da ação terapêutica

O Cloridrato de Oxibutinina de liberação controlada pode alcançar o cólon em 3 a 5 horas, após a administração do comprimido. Ela é continuamente liberada do comprimido de liberação controlada por 24 horas.

Você deve armazenar Frenurin^® em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original.

Característica do medicamento

Frenurin^® xarope de 1 mg/mL é um liquido xaroposo, incolor com sabor de maçã verde.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Registro MS nº 1.0550.0119.003-5

Farmacêutico Responsável:
Dr. Claudio Roberto Mataruco.
CRF-SP nº 47.156

Registrado e Fabricado por:
UCI-Farma Indústria Farmacêutica LTDA
Rua do Cruzeiro, 374
São Bernardo do Campo - SP
CNPJ 48.396.378/0001-82
Indústria Brasileira

SAC:
0800 191 291

Venda sob prescrição médica.