Bula do Gadovist

Gadovist^® (gadobutrol) é indicado para auxiliar no diagnóstico médico em exames de ressonância magnética do corpo todo, incluindo cérebro, medula espinhal, cabeça e região do pescoço, tórax, mama, abdome (por exemplo, pâncreas, fígado e baço), pelve (por exemplo, próstata, bexiga e útero), espaço retroperitoneal (a área atrás do abdômen, por exemplo, rins), extremidades (braços e pernas) e sistema musculoesquelético (músculos, ossos e articulações), coração e vasos sanguíneos.

Este medicamento é somente para uso diagnóstico. É fornecido na forma de solução para injeção intravenosa.

Ressonância magnética é um exame médico por imagem que fornece imagens do corpo, através do comportamento das moléculas de água nos tecidos normais e anormais. Isto é feito por um sistema complexo de ímãs e ondas de radiação.

Gadovist^® (gadobutrol) pode ser usado em adultos e crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos a termo.

Converse com seu médico para obter mais esclarecimentos sobre a ação do produto e sua utilização.

Gadovist^® (gadobutrol) é contraindicado para pessoas alérgicas (hipersensíveis) ao gadobutrol ou a qualquer um dos componentes do produto.

Gadovist^® (gadobutrol) é injetado em sua veia usando uma pequena agulha por profissionais de saúde capacitados. Seu exame de ressonância magnética pode ser iniciado imediatamente.

Este medicamento deve ser visualmente inspecionado antes do uso.

Gadovist^® (gadobutrol) não deve ser utilizado em caso de descoloração intensa, ocorrência de material particulado ou embalagem com defeito.

Gadovist^® (gadobutrol) deve ser transferido para a seringa imediatamente antes do uso. A rolha de borracha nunca deve ser perfurada mais de uma vez.

Qualquer solução de meio de contraste não utilizada em um exame deve ser descartada.

Na ausência de estudos de compatibilidade, este produto não deve ser misturado com outros produtos medicinais.

Uso restrito a hospitais e clínicas médicas especializadas.

Posologia do Gadovist

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Devem ser observadas as regras gerais de segurança normalmente utilizadas em exame de imagem por Ressonância Magnética (RM) como, por exemplo, a exclusão de pacientes que tem marcapasso cardíaco e implantes ferromagnéticos.

Adultos

A dose correta de Gadovist^® (gadobutrol) para você dependerá do seu peso corporal e da região a ser examinada pelo exame de Ressonância Magnética (RM).

É geralmente suficiente uma injeção única de 0,1 mL de Gadovist^® (gadobutrol) por kg de peso corpóreo (isso significa que para uma pessoa com 70 kg a dose será de 7 mililitros). A quantidade total de 0,3 mL de Gadovist^® (gadobutrol) por kg de peso corpóreo pode ser dada como dose máxima.

Para exame de Ressonância Magnética do corpo todo, incluindo cérebro, medula espinhal, cabeça e região do pescoço, tórax, mama, abdome (por exemplo, pâncreas, fígado, e baço), pelve (por exemplo, próstata, bexiga e útero), espaço retroperitoneal (a área atrás do abdome, por exemplo, rins), extremidades (braços e pernas) e sistema musculoesquelético (músculos, ossos e articulações) e coração, uma injeção única de 0,1 mL de Gadovist^® (gadobutrol) por kg de peso corpóreo é geralmente suficiente.

Para exame de Ressonância Magnética dos vasos sanguíneos, é recomendada uma injeção única de 7,5 ou 15 mL (para uma pessoa com menos que 75 kg) ou de 10 ou 20 mL (para uma pessoa com 75 kg ou mais), dependendo do tipo de exame.

Crianças de todas as idades e adolescentes

Para crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos a termo, é recomendada uma injeção única de 0,1 mL de Gadovist^® (gadobutrol) por kg de peso corpóreo para todos os exames.

Dose em grupos de pacientes especiais

Não é necessário ajuste de dose para pacientes com função dos rins comprometida, para pacientes com função do fígado comprometida ou para pacientes idosos (65 anos ou mais).

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Deve-se ter cuidado especial com Gadovist^® nas situações a seguir.

Portanto, informe ao seu médico antes de utilizar Gadovist^® (gadobutrol) se você:

• For alérgico (hipersensível) ao gadobutrol ou a qualquer um dos ingredientes do Gadovist^® (gadobutrol);
• Teve uma reação anterior aos meios de contraste;
• Sofre e ou sofreu de alergia (por exemplo, febre do feno, urticária) ou asma;
• Sofre de condições cerebrais com convulsões;
• Utiliza betabloqueadores (medicamentos para o tratamento de pressão arterial elevada ou outras condições cardíacas) e apresentar reações de hipersensibilidade.

Nesse caso você pode ser resistente aos efeitos do tratamento com beta-agonista (adrenalina).

Seu médico decidirá se será possível realizar ou não o exame pretendido.

Podem ocorrer reações do tipo alérgicas ou outras reações imprevisíveis, levando à problemas cardíacos, dificuldade para respirar ou reações na pele com o uso de Gadovist^® (gadobutrol). Reações graves podem ocorrer. A maioria destas reações ocorre dentro de 30 minutos após a administração. Portanto, é recomendável a observação do paciente após o procedimento.

Raramente podem ocorrer reações tardias (horas ou dias depois).

Estados pronunciados de nervosismo, ansiedade e dor podem aumentar o risco de ocorrência de reações adversas ou intensificar as reações relacionadas ao meio de contraste.

Considerações especiais para pacientes com problemas no fígado e rins

• Informe seu médico se:
  • Você tiver a função dos rins bastante comprometida;
  • Você teve recentemente, ou espera ter em breve, transplante de fígado.

Seu médico pode optar por fazer um exame de sangue para verificar o quanto seus rins estão funcionando antes de decidir-se pelo uso de Gadovist^® (gadobutrol).

Se você tem a função dos rins comprometida, seu médico irá garantir que Gadovist^® (gadobutrol) tenha sido eliminado do seu organismo antes que você receba uma segunda injeção de Gadovist^® (gadobutrol).

Gadovist^® (gadobutrol) pode ser removido do organismo por meio de diálise. Se você tem a função dos rins comprometida, seu médico decidirá se você deve ser submetido à diálise após o uso de Gadovist^® (gadobutrol).

Há relatos de reações graves, principalmente envolvendo endurecimento da pele e tecidos conectivos (fibrose nefrogênica sistêmica - FNS). A FNS pode resultar em imobilidade grave das articulações, fraqueza muscular ou pode afetar o funcionamento normal dos órgãos internos com potencial risco à vida. A FNS tem sido associada ao uso de alguns meios de contraste contendo gadolínio [incluindo Gadovist^® (gadobutrol)], em pacientes com insuficiência grave dos rins e também ao uso de alguns meios de contraste contendo gadolínio [incluindo Gadovist^® (gadobutrol)], em pacientes com insuficiência dos rins aguda devido à síndrome hepatorrenal (falência dos rins em pacientes com doença crônica avançada do fígado) ou em pacientes com insuficiência aguda dos rins, que foram submetidos recentemente ou serão submetidos em breve a um transplante de fígado. Se qualquer uma dessas situações se aplica a você, seu médico somente irá administrar Gadovist^® (gadobutrol) após cuidadosa avaliação.

Dirigir veículos e trabalhar com máquinas

Não são conhecidos efeitos do gadobutrol sobre a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas.

Gravidez e lactação

Informe ao seu médico se você estiver grávida ou possa estar, uma vez que Gadovist^® (gadobutrol) não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja considerado estritamente necessário.

Informe o seu médico se estiver amamentando ou se estiver prestes a começar a amamentar. Seu médico discutirá se você deve continuar ou interromper a amamentação por um período de até 24 horas após receber Gadovist^® (gadobutrol).

Não é esperado nenhum efeito no bebê quando Gadovist^® (gadobutrol) é utilizado nas doses recomendadas. Estudos em animais mostraram que quantidades muito pequenas da substância ativa gadobutrol são transferidas para o leite após a injeção intravenosa de Gadovist^® (gadobutrol) na mãe.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Como todos os medicamentos, Gadovist^® (gadobutrol) pode causar reações adversas, embora nem todos as tenham. A maioria das reações adversas é leve a moderada.

• As reações adversas mais frequentemente observadas em pacientes recebendo Gadovist^® (gadobutrol) (pode afetar 5 a cada 1.000 pacientes ou mais) são: dor de cabeça, náuseas (enjoo) e tontura.
• As reações adversas mais graves observadas em pacientes recebendo Gadovist^® (gadobutrol) são: parada cardíaca (o coração para de bater), síndrome do desconforto respiratório agudo (uma doença pulmonar severa) / edema pulmonar (fluido nos pulmões) e reação anafilactóide grave (reação grave do tipo alérgica).
• As seguintes reações adversas levaram risco à vida do paciente ou foram fatais em alguns casos: dispneia (dificuldade para respirar) e perda da consciência.

Em casos raros, reações do tipo alérgicas podem ocorrer, incluindo reações severas que podem precisar de intervenção médica imediata.

Se você notar qualquer um dos sintomas descritos abaixo, informe imediatamente a equipe do departamento de imagem por Ressonância Magnética:

• Inchaço da face, lábios, língua ou garganta;
• Tosse ou espirro;
• Dificuldade para respirar;
• Coceira;
• Coriza;
• Urticária (rash tipo urtiga).

Esses sintomas podem ser os primeiros sinais que uma reação grave está ocorrendo. Pode ser necessário interromper o exame e você pode precisar de tratamento adicional.

Foram observadas, em casos raros, reações alérgicas tardias ou outras reações imprevisíveis, horas a até vários dias após a administração de Gadovist^® (gadobutrol). Se isso ocorrer com você, informe ao seu médico ou profissional de saúde responsável.

Abaixo estão listadas as possíveis reações adversas por frequência:

Frequente (pode afetar até 1 em 10 pacientes)

• Dor de cabeça;
• Náuseas (enjoo).

Pouco frequente (pode afetar até 1 em 100 pacientes)

Reações do tipo alérgica (hipersensibilidade/ anafilactoide), como por exemplo:

• Hipotensão (pressão sanguínea baixa);
• Urticária (erupção cutânea);
• Edema da face (inchaço da face);
• Edema da pálpebra (inchaço da pálpebra);
• Rubor;
• Palidez (pele pálida);

A frequência das seguintes reações do tipo alérgicas é desconhecida:

• Choque anafilactoide (reação grave do tipo alérgica);
• Colapso circulatório (choque);
• Parada respiratória;
• Broncoespasmo (dificuldade para respirar);
• Cianose (coloração azul dos lábios);
• Inchaço orofaríngeo (inchaço da língua e garganta);
• Edema laríngeo (inchaço da garganta);
• Pressão sanguínea aumentada;
• Dor no peito;
• Angioedema (por exemplo, inchaço da face, garganta, boca, lábios e/ou língua);
• Conjuntivite;
• Hiperidrose (transpiração aumentada);
• Tosse;
• Espirro;
• Sensação de queimação;
• Palidez (pele pálida);
• Tontura, disgeusia (distúrbios do paladar), parestesia (formigamento);
• Dispneia (falta de ar);
• Vômito;
• Eritema (vermelhidão da pele);
• Prurido (coceira) (incluindo prurido generalizado);
• Rash (incluindo rash generalizado, rash macular (pequenas manchas lisas vermelhas), rash papular (lesões pequenas, salientes, delimitadas), rash prurítico (rash com coceira);
• Vários tipos de reações no local da injeção (por exemplo, extravasamento no local da injeção, queimação, resfriamento, sensação de calor, vermelhidão, rash, dor ou hematoma);
• Sensação de calor.

Raro (pode afetar até 1 em 1000 pacientes)

• Perda da consciência (desmaio);
• Convulsão;
• Parosmia (distúrbio do olfato);
• Taquicardia (batimento acelerado do coração);
• Palpitação;
• Boca seca;
• Indisposição (geralmente com sensação de mal-estar);
• Sensação de frio.

Desconhecida (a frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis)

• Parada cardíaca (coração para de bater);
• Síndrome do desconforto respiratório agudo (uma doença pulmonar severa);
• Edema pulmonar (fluido nos pulmões);
• Fibrose nefrogênica sistêmica (FNS), uma doença que envolve principalmente espessamento da pele e tecidos conectivos. A FNS pode resultar em imobilidade grave das articulações, fraqueza muscular ou pode afetar o funcionamento normal dos órgãos internos com potencial risco à vida.

Reporte de reações adversas

Se você sentir quaisquer reações adversas, informe ao seu médico ou profissional de saúde responsável. Isso inclui quaisquer reações adversas possíveis não listadas nesta bula.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução Injetável 604,72 mg/mL (1 mmol)

Cartucho com frasco-ampola contendo 7,5 mL ou 15 mL de Gadovist^® na concentração de 604,72 mg/mL de gadobutrol (equivalente a 1,0 mmol).

Via intravenosa.

Uso adulto e pediátrico.

Cada mL de solução injetável contém:

604,72 mg de gadobutrol (equivalente a 1,0 mmol).

Excipientes: calciobutrol sódico, trometamol, ácido clorídrico e água para injetáveis.

Se isto ocorrer, o médico tratará qualquer sintoma que surgir e verificará se seu coração e rins estão funcionando normalmente.

Doses únicas elevadas de gadobutrol como 1,5 mmol/kg de peso corpóreo foram bem toleradas.

Nenhum sinal de intoxicação proveniente de uma superdose foi reportado durante o uso clínico.

Em caso de superdose inadvertida, como medida de precaução, recomenda-se monitoração cardiovascular (incluindo Eletrocardiograma) e controle da função renal.

Gadovist^® (gadobutrol) pode ser removido do organismo através de hemodiálise.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Não foram conduzidos estudos de interação com outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Realce de contraste em imagem por Ressonância Magnética (RM) cranial e espinhal

A experiência clínica com gadobutrol em imagem cranial e espinhal, incluindo perfusão cerebral, foi obtida em seis estudos. No total, foram incluídos 852 pacientes, dos quais 822 foram avaliados quanto à eficácia. Demonstrar um aumento adequado do sinal de áreas acometidas do cérebro ou espinha em imagens por Ressonância Magnética ponderadas em T1 e perda adequada do sinal em sequências de imagem de perfusão ponderadas em T2* após injeção intravenosa de gadobutrol foram objetivos comuns com relação à eficácia. Todos os estudos utilizaram exame não realçado (sem meio de contraste) e a maioria dos estudos também utilizou como comparador um meio de contraste extracelular aprovado para Ressonância Magnética.

Eficácia técnica

Independente da concentração de gadobutrol, as lesões craniais e espinhais foram realçadas na maioria dos pacientes com imagens ponderadas em T1 após administração do meio de contraste. O realce resultou em um claro aumento dose-dependente na razão sinal-ruído e contraste-ruído sem saturação do efeito até 0,3 mmol/kg. Em estudos de perfusão utilizando sequências rápidas de gradiente eco (GRE) em T2* , foi observada uma perda de sinal, conforme esperado, demonstrando uma dependência clara da dose. Foram obtidos resultados suficientes com a dose de 0,3 mmol/kg a 1,0 mmol/mL de concentração.

Eficácia do diagnóstico - acurácia

Pode ser demonstrada uma melhora relacionada à dose para todos estes parâmetros após administração de gadobutrol em comparação ao exame não realçado em todos os estudos realizados com imagens convencionais ponderadas em T1. Foram obtidas informações adicionais com relação ao tamanho e à demarcação da lesão em 46% a 97% dos pacientes. Com relação aos parâmetros visuais avaliados, estudos comparativos com Omniscan e Prohance revelaram que o potencial diagnóstico do gadobutrol para detecção de lesão é, pelo menos, equivalente.

Confiança diagnóstica

A confiança diagnóstica foi avaliada em alguns estudos e foi demonstrado que após uma dose inicial de 0,1 mmol/kg de gadobutrol, houve um aumento na confiança de 85% a 90% em comparação à imagem por Ressonância Magnética não realçada. O grau de melhora da confiança diagnóstica foi medido em dois estudos, com classificação de “excelente” ou “bom” dada a 61% e 43% dos pacientes respectivamente, sem diferença entre o gadobutrol e a gadodiamida.

Eficácia terapêutica

Foi relatada alteração na conduta clínica ou terapia após administração de 0,1 mmol/kg em 15,7% e 18,2% dos pacientes, em dois estudos respectivamente. Análise detalhada dos subgrupos revelou que a maioria das alterações foi observada na dose padrão em pacientes com tumores espinhais (25%), esclerose múltipla (25%) e com lesões que não puderam ser avaliadas sem contraste (34%). Para tumores cerebrais primários, uma alteração na condução do paciente ou da terapia foi relatada em 13,7% dos pacientes. Em pacientes com metástase, foi relatada uma alteração em 12,5% a uma dose de 0,1 mmol/kg.

Realce de contraste em imagem por Ressonância Magnética de outras regiões do corpo

Fígado, rins

Os resultados de três estudos clínicos envolvendo 1.234 pacientes (dois pivotais e um estudo aberto) demonstraram não-inferioridade do Gadobutrol comparado ao Magnevistan^® (gadopentetato de dimeglumina) para diagnóstico de lesões malignas no fígado e rins em imagens por Ressonância Magnética realçada por contraste com uma dose de 0,1 mmol/kg de peso corpóreo. As variáveis primárias de eficácia foram acurácia e aumento da acurácia diagnóstica de exames de imagem por Ressonância Magnética pré-contraste à combinação de exames de imagem por Ressonância Magnética pré e pós-contraste. A eficácia foi mensurada em estudos clínicos e leituras cegas. Outras avaliações de dois estudos pivotais para sustentar a eficácia comparável de Gadobutrol e Magnevistan^® (gadopentetato de dimeglumina) em imagem por Ressonância Magnética realçada por contraste foram extensão da lesão, subclassificação da lesão, eficácia técnica e impacto terapêutico. O padrão de referência para cada estudo foi avaliado por um Painel de Verdade independente ou contra um Padrão de Verdade pré-definido e independente.

Os resultados dos dois estudos pivotais estão resumidos na tabela abaixo:

• Objetivo: Demonstrar a não-inferioridade de Gadobutrol com relação ao Magnevistan^® em imagem por Ressonância Magnética realçada por contraste do corpo (fígado e rins) em comparação a um Padrão de Verdade.
• Limite (Δ) de não-inferioridade (equivalência) estabelece um Intervalo de confiança 95% de > -0,1 (10%) para acurácia e > -0,04 (4%) + para aumento da acurácia diagnóstica.

Resultado: Desempenho de Gadobutrol é comparável ao Magnevistan^® em ambos os estudos*:

* Dados de avaliação clínica	Acurácia Gadobutrol - Magnevistan®	Aumento da acurácia diagnóstica Gadobutrol - Magnevistan®
Estudo 304562 Fígado N = 497 pacientes
Gadobutrol n = 250	-0,039	-0,001
Magnevistan® n = 247	95% IC [-0,098, 0,021]	95% IC [-0,068, 0,065]
Estudo 304561 Rim N = 626 lesões
Gadobutrol n = 308	-0,079	---
Magnevistan® n = 318	95% IC [-0,149, 0,009]	---
Dados de leituras cegas
Estudo 304562 Fígado
N = 497 pacientes	-0,041	0,006
Maioria das leituras cegas	95% IC [-0,096, 0,014]	95% IC [-0,056, 0,067]
Estudo 304561 Rim
N = 626 lesões	-0,037	0,011
Média das leituras cegas	95% IC [-0,094, 0,021]	95% IC [-0,038, 0,060]

*Não-inferioridade foi comprovada pelo Estudo 304561 Rim.

Realce de contraste em Angiografia por Ressonância Magnética (Angio-RM)

A experiência clínica com Gadobutrol 1,0M em Angiografia por Ressonância Magnética contrastada foi obtida em dois estudos clínicos controlados de fase III, nos quais a comparação era feita com o padrão ouro, angiografia de subtração digital intra-arterial (ASD i.a.). No total, 383 pacientes foram incluídos nestes estudos, dos quais 362 foram avaliados com relação à eficácia. O critério de eficácia nos dois estudos caracterizou o desempenho diagnóstico de Gadobutrol 1,0M com avaliação realizada no local assim como fora do local com leitores múltiplos, independentes, que foram cegos para toda informação clínica.

O objetivo primário foi demonstrar a taxa de concordância entre estas duas modalidades para grupos de diagnóstico clinicamente relevantes de segmento de vaso definido previamente. Em um estudo, o segmento de vaso avaliado para a variável primária de eficácia, de acordo com o algoritmo pré-definido, foi a artéria ilíaca externa ou comum em 82 pacientes, artéria carótida interna em 60 pacientes, segmento aórtico em 20 pacientes, artéria renal em 10 pacientes e artéria subclávia e mesentérica em dois pacientes cada, fornecendo, dessa forma, boa representação de todos os vasos maiores. O outro estudo se concentrou nas artérias periféricas, também a artéria ilíaca externa ou femoral superficial, cobrindo assim os mais importantes segmentos abaixo do joelho.

Em ambos os estudos, a avaliação clínica, assim como todos os três leitores cegos, alcançou o nível pré-definido de significância estatística para o limite inferior de Intervalo de Confiança 95% para a taxa de concordância dos grupos de diagnóstico clinicamente relevantes entre ARM-RC e ASD i.a. para os segmentos de vaso definidos previamente.

Resultados da análise de eficácia primária para os dois estudos pivotais de Angio-RM

Artérias do corpo (Relatório A04519 – Estudo 97099)					Artérias periféricas (Relatório A02885 – Estudo 99011)
---	N	Concordância %	Limite inferior 95% IC	Limite superior 95% IC	---	N	Concordância %	Limite inferior 95% IC	Limite superior 95% IC
Clínico	176	96,6	92,7	98,7	Clínico	186	94,1	89,7	97,0
BR1	173	90,2	84,7	94,2	BR1	178	86,0	80,0	90,7
BR2	171	86,6	80,5	91,3	BR2	179	86,6	80,7	91,2
BR3	174	87,9	82,1	92,4	BR3	181	87,9	82,2	92,2

BR 1-3 = leitores cegos 1-3.

Resultados de eficácia na população pediátrica

Foi conduzido um estudo fase I/III, dose única, com 140 pacientes pediátricos (idade entre 2 e 17 anos) programados para IRM-C do Sistema Nervoso Central (SNC), fígado e rins ou Angio-RM. Foi demonstrada a eficácia diagnóstica e o aumento na confiança do diagnóstico para todos os parâmetros avaliados neste estudo e não houve diferença entre os grupos de idade. Gadobutrol foi bem tolerado neste estudo, apresentando mesmo perfil de segurança que em adultos.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Gadobutrol é um meio de contraste paramagnético para uso em imagem por ressonância magnética (RM). O efeito de realce de contraste é mediado pelo gadobutrol, um complexo neutro (não-iônico), formado pela ligação entre o gadolínio (III) e o ácido di-hidroxi-hidroximetilpropil-tetra-azaciclododecano-triacético (butrol), um ligante macrocíclico.

Quando sequências de imagem ponderadas em T1 são utilizadas em imagem por ressonância magnética, o encurtamento induzido pelo íon gadolínio no tempo de relaxamento do “spin-lattice” dos núcleos atômicos excitados, leva a um aumento da intensidade do sinal e, portanto, aumenta o contraste da imagem de certos tecidos.

Entretanto, em sequências ponderadas em T2, a indução não homogênea do campo magnético local, pelo grande momento magnético do gadolínio e em altas concentrações (durante a injeção em bolus), conduz a uma diminuição do sinal.

O gadobutrol leva a uma diminuição distinta dos tempos de relaxamento, mesmo na presença de concentrações baixas devido a atividade de relaxamento pronunciada. A relaxatividade do gadobutrol, estudada in vitro, em condições fisiológicas e campos de concentração clinicamente relevantes (1,5 e 3,0T), está na faixa de 4,4 - 5,2 L/mmol/seg.

Tabela 2: Faixa de relaxatividade em T1 (L/mmol/seg) dos meios de contraste a base de gadolínio (GBCAs) estudada in vitro, em condições fisiológicas, a 1,5 & 3T

	GBCAs macrocíclicos			GBCAs lineares
Força do campo (T)	Gadobutrol	Ácido gadotérico	Gadoteridol	Gadopentetato	Gadodiamida	Gadobenato	Gadoxetato
1,5	4,6 - 5,2	3,6 - 3,9	4,1 - 4,3	4,1 - 4,2	4,3 - 4,5	6,2 - 6,3	6,9 - 7,3
3,0	4,4 - 5,0	3,3 - 3,5	3,4 - 3,7	3,5 - 3,7	3,5 - 4,0	5,0 - 5,5	5,4 - 6,2

O ligante macrocíclico e o íon paramagnético gadolínio formam um complexo estável, com uma estabilidade in vivo e in vitro extremamente alta (constante de estabilidade termodinâmica:

• Log K = 21–22). O gadobutrol é um composto altamente solúvel em água e extremamente hidrofílico, com um coeficiente de partição (cerca de 0,006) entre o n-butanol e o tampão a pH=7,6. A substância não apresenta qualquer interação inibitória com enzimas.

A estabilidade do complexo de gadobutrol foi estudada in vitro em condições fisiológicas (em soro humano nativo, a pH 7,4 e 37°C) durante um período de 15 dias. As quantidades de íons de gadolínio liberados do gadobutrol estavam abaixo do limite de quantificação de 0,1 mol% do gadolínio total demonstrando a alta estabilidade do complexo do gadobutrol nas condições testadas.

As propriedades físico-químicas da solução 1,0 mmol/mL de Gadobutrol estão listadas abaixo:

Osmolaridade a 37ºC	1117 mOsm/L de solução
Osmolalidade a 37ºC	1603 mOsm/kg H2O
pH da solução	6,6- 8,0
Viscosidade a 37ºC	4,96 mPa.s

Propriedades farmacocinéticas

No organismo, gadobutrol se comporta como qualquer outro componente biologicamente inerte e altamente hidrofílico, excretado via renal (por exemplo, manitol ou inulina).

Absorção e distribuição

O gadobutrol é rapidamente distribuído nos espaços extracelulares. A ligação a proteínas é insignificante.

Após uma dose de gadobutrol de 0,1 mmol /kg de peso corpóreo, uma média de 0,59 mmol de gadobutrol/L de plasma foi obtida 2 minutos após a injeção e 0,3 mmol de gadobutrol/L de plasma após 60 minutos da administração.

Investigações em animais

Em ratos, todos os GBCAs entram no cérebro através da barreira hematoliquorica em uma extensão similar e muito baixa. Em ratos, foi demonstrado que os GCBAs, incluindo o gadobutrol não atravessam a barreira hematoencefálica intacta. Em coelhos, gadobutrol transpõe a barreira placentária de forma insignificante, 0,01% da dose foi encontrada nos fetos.

Em ratas lactantes, menos que 0,1% da dose total administrada foi excretada no leite materno.

Em ratos, a absorção após administração oral foi muito pequena e quantificada em aproximadamente 5% baseada na fração da dose excretada na urina.

Não foi observada nenhuma circulação entero-hepática.

Presença de gadolínio no cérebro e no corpo

Após a administração de todos GBCAs, traços de gadolínio podem ser detectados no cérebro, ossos, pele, fígado, urina e outros órgãos e tecidos por um longo período de tempo. Concentrações mais baixas podem ser detectadas com GBCAs macrocíclicos, como o gadobutrol, em comparação aos GBCAs lineares. Foi observado aumento da intensidade do sinal em imagens ponderadas em T1 não contrastadas do cérebro, principalmente o globo pálido e o núcleo denteado, após várias administrações intravenosas de GBCAs lineares principalmente. A relevância clínica desses achados é desconhecida.

Metabolismo

O gadobutrol não é metabolizado.

Eliminação

O gadobutrol é eliminado do plasma com uma meia-vida terminal média de 1,81 horas (intervalo de 1,33 – 2,13 horas).

O gadobutrol é excretado de forma inalterada através dos rins. A eliminação extrarrenal é insignificante.

O clearance renal do gadobutrol é de 1,1 a 1,7 mL/min/kg em indivíduos sadios e, portanto, comparável ao clearance renal da inulina, apontando para o fato que gadobutrol é eliminado por filtração glomerular.

Mais de 50% da dose foi excretada através da urina, dentro de 2 horas após administração intravenosa.

O gadobutrol foi completamente excretado dentro de 24 horas. Menos que 0,1% foi eliminado através das fezes.

Linearidade / Não-linearidade

A farmacocinética do gadobutrol em humanos foi proporcional à dose (por exemplo, C_max, AUC) e dose independente (por exemplo, V_ss, t_1/2), respectivamente.

Informações adicionais para populações especiais

Pacientes geriátricos (65 anos ou mais)

Devido às alterações fisiológicas na função renal devido à idade, em voluntários sadios idosos (65 anos ou mais) a exposição sistêmica e a meia-vida terminal ficaram aumentadas em aproximadamente 33% (homens), 54% (mulheres) e 33% (homens), 58% (mulheres), respectivamente. O clearance plasmático é reduzido aproximadamente em 25% (homens) e em 35% (mulheres), respectivamente.

A recuperação na urina da dose administrada foi completa após 24 horas em todos os voluntários e não houve diferença entre voluntários sadios idosos e não-idosos.

Pacientes pediátricos

A farmacocinética do gadobutrol em população pediátrica com idade inferior a 18 anos e em adultos é similar.

Dois estudos de fase I/III de dose única foram realizados em pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos. A farmacocinética foi avaliada em 130 pacientes pediátricos com idade de 2 a 18 anos e em 43 pacientes pediátricos com idade inferior a 2 anos (incluindo recém-nascidos a termo).

Foi demonstrado que o perfil farmacocinético de gadobutrol em crianças de todas as idades é semelhante ao de adultos, resultando em valores similares de AUC, depuração plasmática relacionada ao peso corpóreo e volume de distribuição (Vss), assim como a eliminação de meia-vida e a taxa de excreção.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal, a meia-vida sérica de Gadobutrol é prolongada de acordo com a redução da filtração glomerular.

A meia-vida terminal média foi prolongada para 5,8 horas em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (80 > CLCR > 30 mL/min) e para 17,6 horas em pacientes com insuficiência renal grave não submetidos à diálise (CLCR < 30 mL/min).

A depuração sérica média foi reduzida para 0,49 mL/min/kg em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (80 > CLCR > 30 mL/min) e para 0,16 mL/min/kg em pacientes com insuficiência renal grave não submetidos à diálise (CLCR < 30 mL/min).

A recuperação completa na urina foi observada, no período de 72 horas, em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Nos pacientes com insuficiência renal grave, cerca de 80% da dose administrada foi recuperada na urina no período de cinco dias. Se a função renal estiver gravemente reduzida, pode ser necessário o tratamento com hemodiálise. Em pacientes que requeiram diálise, o gadobutrol foi quase completamente removido do soro após a terceira diálise.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos não revelam risco especial em humanos, com base em estudos convencionais de toxicidade sistêmica, genotoxicidade e potencial sensibilização por contato.

Toxicidade reprodutiva

Estudos de toxicologia reprodutiva com doses intravenosas repetidas causaram atraso no desenvolvimento embrionário em ratos e coelhos e um aumento na embrioletalidade nos ratos, coelhos e macacos, em doses de 8 a 16 vezes (baseado na área de superfície corpórea) ou de 25 a 50 vezes (baseado no peso corporal) acima da dose de diagnóstico em humanos. Não se sabe se esses efeitos podem ser induzidos também pela administração única.

Gadobutrol não demonstrou embriotoxicidade quando administrado repetidamente durante a organogênese, em doses até 2 vezes (ratos e macacos) ou 5 vezes (coelhos) a dose humana única recomendada, com base na área da superfície corporal ou em até 6 vezes (macacos) ou 15 vezes (ratos e coelhos) a dose única humana recomendada com base no peso corporal.

As dosagens repetidas em estudos toxicológicos de reprodução causaram um atraso no desenvolvimento embrionário em ratos e um aumento na embrioletalidade em macacos e em coelhos apenas a níveis de dosagem de toxicidade materna (8 a 16 vezes a dose de diagnóstico). Não se sabe se estes efeitos podem ser igualmente induzidos por uma única administração.

Estudos em animais neonatos/ juvenis

Estudos de toxicidade de dose única e repetida em ratos recém-nascidos e juvenis não revelaram resultados sugestivos de risco específico para uso em crianças de todas as idades, incluindo recém-nascidos a termo e infantes.

Tolerância local

Estudos experimentais de tolerância local com Gadobutrol, com aplicação única paravenosa, subcutânea assim como intramuscular, indicaram que pode ocorrer no local da administração leve intolerância local após administração paravenosa inadvertida.

Farmacologia de segurança

Nos estudos farmacológicos pré-clínicos de segurança cardiovascular, dependendo da dose administrada, foram observados aumentos transitórios da pressão arterial e da contratilidade miocárdica.

Esses efeitos não foram observados em humanos.

Gadovist^® (gadobutrol) deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC).

Após aberto, Gadovist^® (gadobutrol) permanece estável por 24 horas à 20ºC - 25ºC e deve ser descartado após esse período. Se a temperatura ambiente for superior à 25ºC, Gadovist^® (gadobutrol) deve ser utilizado imediatamente após aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características organolépticas

Gadovist^® (gadobutrol) é uma solução límpida.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS – 1.7056.0051

Farm. Resp.:
Dra. Dirce Eiko Mimura
CRF-SP nº 16532

Fabricado por:
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Venda sob prescrição médica.

Uso restrito a hospitais.