Galvus Met 50mg + 1000mg, caixa com 56 comprimidos revestidos

Não tome Galvus Met^®

• Se você for alérgico (hipersensível) à vildagliptina, ao cloridrato de metformina ou a qualquer outro excipiente de Galvus Met^® .
  Se você acha que pode ser alérgico, procure orientação de seu médico;
• Se você tem a função renal gravemente reduzida. (Isto será decidido pelo seu médico);
• Se você teve recentemente um ataque do coração, tem insuficiência cardíaca ou tem problemas circulatórios graves, incluindo choque ou dificuldades respiratórias;
• Se você tem ou teve complicações sérias com o seu diabetes, como cetoacidose diabética (uma complicação do diabetes envolvendo perda rápida de peso, náusea ou vômito) ou coma diabético;

Se alguns desses itens se aplicar a você, não tome Galvus Met^® e procure seu médico.

Sempre tome este medicamento exatamente como seu médico disse a você. Verifique com seu médico se você não tiver certeza.

Não exceda a dose recomendada que foi prescrita pelo seu médico.

Galvus Met^® deve ser tomado pela manhã e/ou à noite. É recomendável que você tome seus comprimidos com ou logo após as refeições. Isso reduzirá as chances de você sentir desconforto no estômago.

Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um copo de água.

Quanto tomar

Seu médico falará exatamente quantos comprimidos de Galvus Met^® tomar.

A dose usual é um ou dois comprimidos de Galvus Met^® ao dia. Não exceder dois comprimidos ao dia.

Dependendo da sua resposta ao tratamento, seu médico poderá sugerir uma dose maior ou menor.

Seu médico prescreverá Galvus Met^® sozinho ou em combinação com outro antidiabético, dependendo de sua condição.

Por quanto tempo tomar Galvus Met^®

Continue tomando Galvus Met^® todos os dias por quanto tempo o seu médico disser para fazê-lo. Você pode continuar nesse tratamento por um longo período de tempo. O seu médico monitorará regularmente sua condição para verificar se o tratamento está surtindo o efeito desejável.

Se o médico solicitar a você para parar seu tratamento por causa de problemas no fígado, você não deverá iniciar o tratamento com Galvus Met^® novamente.

Se você tiver dúvida sobre quanto tempo tomar Galvus Met^®, fale com o seu médico.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

É recomendado tomar seu medicamento no mesmo horário todos os dias. Se você se esquecer de tomar Galvus Met^®, tome-o assim que se lembrar e tome a sua próxima dose no horário usual. Entretanto, se está quase no horário da próxima dose, não tome a dose esquecida. Não tome uma dose dobrada para compensar o comprimido esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Siga cuidadosamente todas as instruções dadas a você pelo seu médico mesmo se forem diferentes das informações contidas nessa bula.

Tome cuidados especiais com Galvus Met^®:

• Galvus Met^® não é um substituto da insulina. Você não deve, portanto, receber Galvus Met^® para o tratamento do diabetes mellitus tipo 1 (ou seja, quando seu corpo não produz insulina) nem para o tratamento de uma condição chamada cetoacidose diabética;
• Se você for submetido a uma operação sob anestesia geral, você deve parar de tomar Galvus Met^® por alguns dias, antes e depois do procedimento. Seu médico irá decidir quando você deve parar e quando você deve reiniciar o tratamento com Galvus Met^®;
• Se você for submetido a exames radiológicos com o uso de contraste (um tipo específico de exame radiológico envolvendo o uso de corante injetável), você deve parar o tratamento com Galvus Met^® antes ou no dia e nos próximos dias que se seguem à realização deste procedimento;
• Se você estiver tomando algum medicamento para o tratamento de angina ou infecção por HIV ou cancer de tireóide (cancinoma medular de tireóide);
• Se você toma álcool excessivamente, tanto todos os dias quanto somente esporadicamente;
• Se você tem problemas no fígado ou rim;
• Existe uma possibilidade de hipoglicemia quando o produto for administrado em combinação com sulfonilureia ou com insulina.

Se você sentir algum desses sintomas, pare de tomar Galvus Met^® e consulte um médico imediatamente:

• Se você sentir um ou mais dos seguintes sintomas: frio e desconforto, dor muscular, sonolência, náusea ou vômito grave, dor abdominal, tontura, batimento cardíaco irregular ou respiração acelerada. Muito raramente, pacientes tomando metformina (uma das substâncias ativas de Galvus Met^®) podem desenvolver uma condição chamada acidose lática (muito ácido lático no sangue). Isso é mais comum ocorrer em pacientes cujos rins não estão funcionando adequadamente;
• Se você sentir náusea, sudorese, fraqueza, tontura, tremor ou dor de cabeça, (sinais de baixo nível de açúcar no sangue) que poderia ocorrer devido à falta de alimento, exercício físico vigoroso sem ingestão de alimento ou pela ingestão excessiva de álcool (geralmente, não ocorre com o uso isolado de Galvus Met^®);
• Se o seu nível de açúcar sanguíneo piorar repentinamente, se você apresentar testes sanguíneos anormais ou se sentir doente, contate seu médico;
• Pare de tomar Galvus Met^® e entre em contato com seu médico se você apresentar dores de estomago fortes e persistentes, com ou sem vômito, pois você pode estar com pancreatite.

Não existem dados conclusivos de redução de riscos micro e macrovasculares com o produto.

Se qualquer uma das condições acima se aplicar a você, informe ao seu médico.

Monitorando seu tratamento com Galvus Met^®​​​

Seu médico deve assegurar que os seguintes testes sejam realizados:

• Testar regularmente o açúcar no sangue e na urina;
• Verificar a função dos seus rins:
  • No início do tratamento;
  • Ao menos uma vez ao ano enquanto você estiver em tratamento;
  • Mais frequentemente se você for idoso ou se a sua função renal começar a diminuir;
• Verificar a função do seu fígado:
  • No início do tratamento;
  • A cada 3 meses durante o primeiro ano de tratamento e regularmente após este período;
  • Se o médico solicitar a você para parar o tratamento por causa de problemas no fígado, você não deverá iniciar o tratamento com Galvus Met^® novamente;
• Teste sanguíneo pelo menos uma vez ao ano;
• Pode-se realizar uma verificação dos níveis de vitamina B12 pelo menos a cada dois ou três anos.

Tomando Galvus Met^® durante a refeição

É recomendado que você tome seus comprimidos de Galvus Met^® com ou logo após as refeições. Isso reduzirá as chances de sentir desconforto no estômago.

Galvus Met^® e idosos (65 anos de idade ou mais)

O seu médico verificará a eficácia dos seus rins. Você pode precisar de exames mais frequentes se tiver problemas renais.

Galvus Met^® e crianças/adolescentes

Não há informações disponíveis sobre o uso de Galvus Met^® em crianças e adolescentes (com idade menor de 18 anos).

O uso de Galvus Met^® nesses pacientes não é, portanto, recomendado.

Mulheres grávidas

Avise o seu médico se você está grávida, se você acha que está grávida ou se você está planejando ficar grávida. Seu médico discutirá com você o risco potencial de tomar Galvus Met^® durante a gravidez.

Peça auxílio ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres amamentando

Não amamente durante o tratamento com Galvus Met^®.

Peça auxílio ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento durante a amamentação.

Dirigindo e operando máquinas

Se você sentir tontura enquanto estiver tomando Galvus Met^®, não dirija veículos e/ou utilize qualquer ferramenta ou opere máquinas até que você se sinta normal.

Como todos os medicamentos, pacientes tratados com Galvus Met^® poderá ter alguns efeitos adversos, embora nem todos apresentem.

Algumas reações adversas podem ser graves

Você deve parar de tomar Galvus Met^® e ir ao seu médico imediatamente se você sentir os seguintes sintomas:

• Frio, desconforto, dor muscular, sonolência, náusea ou vômito grave, dor abdominal, perda de peso inexplicável, tontura, batimento cardíaco irregular ou respiração ofegante (sintomas de acidose lática). Se isso ocorrer, você deve parar de tomar Galvus Met^® e contatar imediatamente seu médico ou hospital mais próximo, acidose lática pode ocasionar coma;
• Rosto, língua ou garganta inchados, dificuldade de engolir, dificuldade de respiração, início repentino de lesões de pele ou urticária (sintomas de reações alérgicas graves chamadas “angioedema”);
• Pele e/ou olhos amarelados, náusea, perda de apetite, urina escura (possíveis sintomas de problemas hepáticos);
• Dor de forte intensidade na região do estômago (possível sintoma de inflamação no pâncreas);
• Dor de cabeça, sonolência, fraqueza, tontura, confusão, irritabilidade, fome, batimento cardíaco acelerado, sudorese, sensação nervosa (possíveis sintomas de baixo nível de açúcar no sangue conhecido como hipoglicemia).

Se você sentir qualquer um desses sintomas, fale com o seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, perda de apetite.

Se alguma dessas condições afetar você gravemente, informe ao seu médico.

Algumas reações adversas são comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Tontura, dor de cabeça, tremor, gosto metálico na boca.

Se alguma dessas condições afetar você gravemente, fale com o seu médico.

Algumas reações adversas são incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Constipação, mãos, tornozelos ou pés inchados (edema).

Se algum dessas condições afetar você gravemente, informe ao seu médico.

Algumas reações adversas são muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Vermelhidão na pele, coceira, diminuição no nível sanguíneo de vitamina B12, resultados anormais em alguns testes hepáticos.

Se alguma dessas condições afetar você gravemente, fale com o seu médico.

Outras reações adversas

Alguns pacientes apresentaram as seguintes reações adversas enquanto tomavam Galvus Met^® e insulina:

Reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Dor de cabeça, calafrios, náusea, azia, diminuição da glicose no sangue.

Reações adversas incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Diarreia, flatulência.

Alguns pacientes apresentaram as seguintes reações adversas enquanto tomavam Galvus Met^® com sulfonilureia:

• Comum: tontura, tremor, fraqueza, baixo nível de glicose (açúcar) no sangue, sudorese excessiva.

Alguns pacientes apresentaram outras reações adversas enquanto tomavam Galvus Met^® sozinho ou em combinação com outra medicação antidiabética:

• Prurido, áreas de descamação da pele ou bolhas, dor nas articulações e inflamação da vesícula biliar.

Se alguma dessas condições afetar você gravemente, fale com o seu médico.

Se você notar qualquer outra reação adversa não mencionada nessa bula, por favor, informe ao seu médico.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido revestido 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ou 50 mg/1.000 mg

Embalagens contendo 56 comprimidos revestidos.

Via oral.

Uso adulto.

Cada comprimido 50 mg/500 mg contém:

Vildagliptina	50 mg
Cloridrato de metformina	500 mg

Excipientes: hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho.

Cada comprimido 50 mg/850 mg contém:

Vildagliptina	50 mg
Cloridrato de metformina	850 mg

Excipientes: hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

Cada comprimido 50 mg/1000 mg contém:

Vildagliptina	50 mg
Cloridrato de metformina	1000 mg

Excipientes: hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo.

Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos de Galvus Met^® ou se outra pessoa tomar o seu medicamento, fale com o seu médico imediatamente. Você pode precisar de cuidados médicos. Se possível, mostre ao médico a embalagem.

Sinais e sintomas

Vildagliptina

Em voluntários sadios (7 de 14 voluntários por grupo de tratamento), a vildagliptina foi administrada em doses únicas diárias de 25, 50, 100, 200, 400 e 600 mg por até 10 dias consecutivos. Doses de até 200 mg foram bem toleradas. Com 400 mg/dia, houve três casos de dor muscular e casos isolados de alteração de sensibilidade leve e transitória, febre, inchaço e aumento transitório nos níveis de lipase (2x ULN) que é uma enzima pancreática. Com 600 mg, um voluntário apresentou inchaço nos pés e mãos e aumento excessivo nos níveis de creatinina fosfoquinase (CPK) uma enzima muscular, acompanhado pela elevação da aspartato aminotransferase (AST) uma enzima hepática, proteína C-reativa e mioglobina. Nesse grupo, três voluntários adicionais apresentaram inchaço de ambos os pés, acompanhado de alteração de sensibilidade em dois casos. Todos os sintomas e anormalidades laboratoriais foram resolvidos após a descontinuação do fármaco estudado.

A vildagliptina não é removida por diálise, entretanto, o principal metabólito de hidrólise (LAY151) pode ser removido por hemodiálise.

Cloridrato de metformina

A superdose com o cloridrato de metformina tem ocorrido, incluindo a ingestão de quantidades maiores que 50 gramas.

A hipoglicemia foi reportada em aproximadamente 10% dos casos, mas não foi estabelecida associação causal com o cloridrato de metformina. A acidose lática foi relatada em aproximadamente 32% dos casos de superdose com o cloridrato de metformina. O cloridrato de metformina é removido por diálise com uma depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas. Dessa forma, a hemodiálise pode ser útil para a remoção do fármaco acumulado do paciente no qual se suspeita de superdose de cloridrato de metformina.

No caso de superdose, deve-se iniciar um tratamento de suporte apropriado de acordo com os sinais e sintomas clínicos do paciente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Avise ao seu médico se você está tomando ou tomou qualquer outro medicamento recentemente, incluindo aqueles que foram obtidos sem prescrição, pois eles podem interagir com Galvus Met^®.

Isso é particularmente importante com os seguintes medicamentos:

• Certos medicamentos utilizados para tratar inflamações (p.ex.: corticosteroides);
• Certos medicamentos utilizados para tratar pressão alta (p.ex.: nifedipino, enalapril, losartana, diuréticos);
• Certos medicamentos utilizados para reduzir a dor (p.ex.: diclofenaco);
• Certos medicamentos utilizados para tratar angina (p.ex.: ranolazina);
• Certos medcamentos utilizados para tratar infecção por HIV (p.ex.: dolutegravir);
• Certos medicamentos utilizados para tratar um tipo específico de câncer de tioreóide (cancinomar medular de tireóide) (p.ex.: vandetanibe);
• Certos medicamentos utilizados para tratar distúrbios no estômago (p.ex.: cimetidina);
• Certos medicamentos utilizados para tratar alguns distúrbios psiquiátricos (p.ex.: fenotiazina);
• Certos medicamentos utilizados para tratar distúrbios da tireoide;
• Contraceptivos orais, certos medicamentos utilizados para reduzir os sintomas de mulheres na menopausa ou osteoporose (p.ex.: estrogênio).

Se você precisar de injeção intravascular de meio de contraste iodados, por exemplo, no contexto de um exame radiológico, você deve parar de tomar Galvus Met^® antes ou no momento da injeção. Seu médico irá decidir quando você deve parar e quando você deve reiniciar o tratamento com Galvus Met^®.

A hipoglicemia pode ser difícil de reconhecer em idosos e em pessoas tomando fármacos betabloqueadores adrenérgicos.

Não beba álcool excessivamente ou tome medicamentos que contenham álcool enquanto estiver tomando Galvus Met^®.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia com Vildagliptina + Cloridrato de Metformina. No entanto, para os componentes em separado, foi estabelecida a eficácia e segurança e sua coadministração foi avaliada para eficácia e segurança em dois estudos clínicos. Nesses estudos clínicos estabeleceram-se os benefícios da vildagliptina quando associada a pacientes com controle inadequado do diabetes mellitus tipo 2 enquanto tratados com o cloridrato de metformina.

Em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, cuja hiperglicemia estava inadequadamente controlada com a dose máxima de cloridrato de metformina em monoterapia, a adição de vildagliptina (50 mg uma vez ao dia ou 100 mg em doses divididas) por 24 semanas levou a uma redução estatisticamente significativa na HbA_1c e aumento da proporção de pacientes que atingiu redução de pelo menos 0,7% na HbA_1c, quando comparados aos pacientes que continuaram com cloridrato de metformina em monoterapia. O valor inicial de HbA_1c (%) médio do grupo era de 8,3% (placebo mais cloridrato de metformina) a 8,4% (em ambos os grupos vildagliptina mais cloridrato de metformina). A vildagliptina combinada ao cloridrato de metformina resultou em uma redução adicional média estatisticamente significativa na HbA_1c comparada ao placebo (diferença entre os grupos de -0,7% a -1,1% para 50 mg e 100 mg de vildagliptina, respectivamente). A proporção de pacientes que atingiu uma diminuição clinicamente significativa e robusta na HbA_1c (definida como uma diminuição ≥ 0,7% da medida inicial) foi estatisticamente significativa e maior em ambos os grupos de vildagliptina mais cloridrato de metformina (46% e 60%, respectivamente) quando comparados ao grupo cloridrato de metformina mais placebo (20%). Os pacientes com a combinação de vildagliptina mais cloridrato de metformina não apresentaram uma alteração significativa no peso corpóreo quando comparados à medida inicial. Após 24 semanas, houve uma diminuição em relação à medida inicial, tanto da pressão sanguínea sistólica quanto da diastólica nos grupos tratados com vildagliptina combinada ao cloridrato de metformina. As variações médias a partir do início foram -2,0/-0,8 mmHg, -3,5/-2,2 mmHg e -0,8/-0,1 mmHg em pacientes recebendo cloridrato de metformina combinado à vildagliptina 50 mg ao dia, vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia ou placebo, respectivamente. A incidência de eventos adversos gastrintestinais foi de 10% a 15% nos grupos de vildagliptina mais cloridrato de metformina quando comparada a 18% do grupo de cloridrato de metformina mais placebo¹ .

O efeito da vildagliptina em combinação ao cloridrato de metformina foi avaliado em outro estudo clínico, duplo-cego, placebo-controlado com duração total de 52 semanas (estudo principal de 12 semanas seguido de 40 semanas de extensão) envolvendo 132 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com doses estáveis de cloridrato de metformina (1.500 mg a 3.000 mg diários). A adição da vildagliptina (50 mg uma vez ao dia) ao cloridrato de metformina resultou em uma redução adicional estatisticamente significativa da HbA_1c média (-0,6%) em relação à medida inicial e ao placebo mais cloridrato de metformina (+0,1%) no final do intervalo de 12 semanas (valor inicial médio da HbA_1c de 7,7% e 7,9%, respectivamente). Desses pacientes, 71 continuaram na terapia com cloridrato de metformina combinada à vildagliptina ou ao placebo por um período adicional de 40 semanas (extensão placebo-controlado, duplo-cego). Na 52ª semana, a alteração média em relação à medida inicial de HbA_1c foi maior, estatisticamente significativa e mantida nos pacientes com vildagliptina (50 mg) mais cloridrato de metformina contra os pacientes que continuaram com o cloridrato de metformina em monoterapia (diferença entre os grupos -1,1%), indicando um efeito durável no controle glicêmico. Enquanto, o controle glicêmico no grupo recebendo cloridrato de metformina mais placebo se deteriorou ao longo do estudo¹ .

Em um estudo de 24 semanas (LAF2354), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à pioglitazona (30 mg uma vez ao dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Reduções médias a partir da HbA_1c inicial de 8,4% foram de -0,9% com a adição vildagliptina à metformina e de -1,0% com a adição da pioglitazona à metformina. O decréscimo foi maior (-1,5%) em pacientes com HbA_1c inicial > 9,0% em ambos grupos de tratamento. Pacientes que receberam pioglitazona associada à metformina tiveram aumento no peso de 1,9 kg. Pacientes que receberam vildagliptina em associação à metformina tiveram aumento de peso de 0,3 kg. No estudo de extensão de 28 semanas, os resultados de redução de HbA_1c foram similares entre grupos de tratamento e diferenças no peso corpóreo foram aumentadas² .

Em estudo de 2 anos de duração (LAF2308), a vildagliptina (100 mg/dia) foi comparada à glimepirida (até 6 mg/dia) em pacientes tratados com metformina. Após 1 ano, reduções médias na HbA_1c foram -0,4% com vildagliptina associada à metformina e -0,5% com glimepirida associada à metformina. Houve redução de 0,2 kg quando a vildagliptina foi adicionada ao tratamento com metformina e aumento de 1,6 kg com a adição de glimepirida. A incidência de hipoglicemia foi significativamente mais baixa no grupo da vildagliptina (1,7%) comparado ao grupo da glimepirida (16,2%). Ao final do estudo (2 anos), a HbA_1c foi similar aos valores basais em ambos grupos de tratamento e as mudanças no peso corpóreo e diferenças na hipoglicemia foram mantidas³ .

Em estudo de 52 semanas (LAF237A2338), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à gliclazida (até 320 mg/dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Após 1 ano, as reduções médias na HbA_1c foram de -0,81% com adição da vildagliptina à metformina (linha de base média de HbA_1c de 8,4%) e de -0,85% com adição da gliclazida à metformina (linha de base média de HbA_1c de 8,5%); dados estatísticos não inferiores foram encontrados. A variação do peso corpóreo com vildagliptina foi de +0,1 kg comparado ao ganho de peso de +1,4 kg com gliclazida. O número de pacientes que sofreram eventos hipoglicêmicos foi o mesmo nos dois grupos tratados, entretanto, o número de pacientes que sofreram dois ou mais eventos hipoglicêmicos foi maior no grupo metformina + gliclazida (0,8%) do que no grupo metformina + vildagliptina (0,2%)⁴ .

Em estudo de 24 semanas (LAF237A2302), a eficácia da combinação de dose fixa de vildagliptina e metformina (titulado gradualmente até uma dose de 50 mg/500 mg duas vezes ao dia ou 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia) como terapia inicial em pacientes que nunca tomaram os fármacos foi avaliada. As reduções médias na HbA_1c foram significativamente maiores com a terapia combinada de vildagliptina + metformina comparado com a monoterapia. Vildagliptina/metformina 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia reduziram a HbA_1c em -1,82% e vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg duas vezes ao dia reduziram em -1,61% de uma linha de base média HbA_1c de 8,6%. A redução na HbA_1c observada em pacientes com linha de base ≥ 10,0% foi maior. O peso corpóreo reduziu-se em todos os grupos, com uma redução média de -1,2 kg para ambas as combinações de vildagliptina + metformina. A incidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos tratados (0% nas combinações de vildagliptina + metformina e 0,7% para cada monoterapia)⁵ .

Um estudo multicêntrico, randomizado e duplo-cego de cinco anos (VERIFY) foi conduzido em pacientes com diabetes tipo 2 para avaliar a durabilidade de uma terapia de combinação precoce com vildagliptina e metformina (N = 998) contra monoterapia inicial padrão com metformina seguida por combinação com vildagliptina (grupo de tratamento sequencial) (N = 1003) em pacientes recém-diagnosticados com diabetes tipo 2. O início de um regime de combinação precoce de vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia mais metformina resultou em uma redução estatisticamente e clinicamente significativa no risco relativo para "tempo para confirmação da falha do tratamento inicial" (valor de HbA_1c ≥ 7%) vs monoterapia com metformina em pacientes com T2DM que nunca tomaram o fármaco ao longo da duração do estudo de 5 anos. A incidência de falha do tratamento inicial (valor de HbA_1c ≥ 7%) foi de 429 (43,6%) pacientes no grupo de tratamento combinado e 614 (62,1%) pacientes no grupo de tratamento sequencial (HR [IC 95%]: 0,51 [0,45, 0,58 ]; p <0,01).¹⁷

Uma HbA_1c consistentemente mais baixa foi observada com o grupo de tratamento combinado em comparação com o grupo de tratamento sequencial ao longo da duração do estudo. Uma abordagem de tratamento de combinação precoce com vildagliptina mais metformina em pacientes com diabetes tipo 2 recentemente diagnosticados melhorou significativamente e consistentemente a durabilidade glicêmica em longo prazo em comparação com o tratamento sequencial. A incidência de eventos adversos (EA) foi comparável entre os grupos de tratamento (83,5% no grupo de terapia combinada inicial vs. 83,2% no grupo de tratamento sequencial, respectivamente). A proporção de pacientes recém-diagnosticados que apresentaram eventos hipoglicêmicos durante todo o estudo foi baixa em ambos os grupos de tratamento (1,1% no grupo de combinação precoce e 0,6% no grupo de tratamento sequencial). Ambos os grupos de tratamento relataram complicações microvasculares ou macrovasculares em uma proporção comparável de pacientes (30,5% dos pacientes no grupo de combinação precoce e 33,1% dos pacientes no grupo de tratamento sequencial). O perfil geral de segurança e tolerabilidade foi semelhante entre as abordagens de tratamento, sem resultados inesperados de segurança relatados. ¹⁷

Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido em 449 pacientes para avaliar a eficácia e segurança de vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com uma dose estável basal ou pré-misturada de insulina (dose diária média de 41 U) com (N=276) ou sem (N=173) metformina concomitante.

Vildagliptina em combinação com insulina diminuiu significativamente a HbA_1c comparado ao placebo:

• Na população geral, a redução média ajustada para placebo de uma linha de base média de HbA_1c de 8,8% foi de -0,72%. Nos subgrupos tratados com insulina com ou sem metformina concomitante, a redução média de HbA_1c ajustada para placebo de foi -0,63% e -0,84%, respectivamente. A incidência de hipoglicemia na população geral foi de 8,4% e 7,2% nos grupos de vildagliptina e placebo, respectivamente. Alterações no peso corpóreo foram de +0,2 kg e -0,7 kg nos grupos de vildagliptina e placebo, respectivamente⁶ .

Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido em 318 pacientes para avaliar a eficácia e segurança de vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com metformina (≥ 1.500 mg diários) e glimepirida (≥ 4 mg diários).

Vildagliptina em combinação com metformina e glimepirida diminuiu significativamente a HbA_1c comparada com o placebo:

• A redução média ajustada para placebo de uma linha de base média de HbA_1c de 8,8% foi de -0,76%⁷ .

Vildagliptina

Mais de 15.000 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de estudos clínicos, duplo-cego, placebo- ou ativo-controlados até mais de 2 anos de duração de tratamento. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada a mais de 9.000 pacientes em doses diárias de 50 mg, 50 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 5.000 pacientes homens e mais de 4.000 pacientes mulheres receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 1.900 pacientes recebendo vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg uma vez ao dia, tinham idade ≥ 65 anos. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada como monoterapia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 sem tratamento antidiabético prévio ou em combinação em pacientes não controlados adequadamente por outros medicamentos antidiabéticos^8,9,10.

No geral, a vildagliptina melhorou o controle glicêmico quando administrada em monoterapia ou em combinação com o cloridrato de metformina. A mensuração da eficácia do fármaco foi comprovada através da redução clinicamente relevante da HbA_1c e da glicemia de jejum desde o início até o final do estudo. Quando administrada como monoterapia ou em combinação com o cloridrato de metformina nos estudos de mais de 52 semanas de duração, essa melhora na homeostase da glicose foi durável^11,12.

Um estudo de 52 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, foi conduzido em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe I-III) para avaliar o efeito de vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia (N=128) comparado ao placebo (N=126) na função de ejeção ventricular esquerda (FEVE). A vildagliptina não esteve associada com a alteração na fração ventricular esquerda ou agravamento da ICC pré-existente. Os eventos cardiovasculares adjudicados foram em geral equilibrados. Houve ligeiramente mais eventos cardíacos em pacientes com insuficiência cardíaca NYHA classe III tratados com vildagliptina comparado ao placebo. Entretanto, houve desequilíbrio no risco CV inicial favorecendo o placebo e o número de eventos foi baixo, impossibilitando conclusões seguras. A vildagliptina diminuiu significativamente a HbA_1c comparada ao placebo (diferença de 0,6%) de uma média inicial de 7,8%. A incidência de hipoglicemia na população em geral foi 4,7% e 5,6% nos grupos vildagliptina e placebo, respectivamente¹³.

Risco cardiovascular

Foi realizada uma meta-análise de eventos cardiovasculares independente e prospectivamente adjudicados de 25 estudos clínicos fase III com até mais de 2 anos de duração. Envolveu 8.956 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com vildagliptina e mostrou que o tratamento com vildagliptina não foi associado com um aumento no risco cardiovascular. O desfecho composto de eventos cardio- e cerebrovascular (CCV) adjudicados [síndrome coronariana aguda (SCA), acidente vascular encefálico ou morte CCV], foi semelhante para vildagliptina versus ativos combinados e placebos comparadores [relação de risco de Mantel-Haenszel de 0,84 (95% de intervalo de confiança, 0,63-1,12)] sustentando a segurança cardiovascular de vildagliptina. No total, 99 dos 8.956 pacientes relataram um evento no grupo vildagliptina versus 91 de 6.061 pacientes no grupo comparador^{14, 15}.

Cloridrato de metformina

O estudo randomizado prospectivo (UKPDS) estabeleceu os benefícios em longo prazo do controle glicêmico intensivo do diabetes mellitus tipo 2.

A análise dos resultados em pacientes com sobrepeso tratados com cloridrato de metformina após falha da dieta sozinha mostrou:

• Redução significativa no risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo com cloridrato de metformina (29,8 eventos/1.000 pacientes-ano) contra dieta sozinha (43,3 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0023, e contra os grupos da combinação de sulfonilureia e insulina em monoterapia (40,1 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0034;
• Redução significativa no risco absoluto da mortalidade relacionada ao diabetes mellitus tipo 2: cloridrato de metformina 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta sozinha 12,7 eventos/1.000 pacientes-ano, p=0,017;
• Redução significativa no risco absoluto da mortalidade geral: cloridrato de metformina 13,5 eventos/1.000 pacientes-ano contra dieta sozinha 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,011), e contra os grupos da combinação de sulfonilureia e insulina em monoterapia 18,9 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,021) ¹⁶;
• Redução significativa no risco absoluto de infarto do miocárdio: cloridrato de metformina 11 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta sozinha 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,01)¹⁶.

Referências Bibliográficas:

1. Summary of Clinical Overview: Vildagliptin and metformin fixed combination tablets for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. Nov 06.
2. CLAF237A2354: A multicenter, double-blind, randomized, active-controlled study to assess the efficacy of 24 weeks treatment with vildagliptin 50 mg bid to pioglitazone 30 mg qd as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy followed by a 28-weeks, single-blind period to further assess the safety of each treatment combination.
3. CLAF237A2308: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Active Controlled Study to Compare the Long-Term Effect of Treatment with LAF237 50 mg bid to Glimepiride up to 6 mg Daily as Add-On Therapy in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Metformin Monotherapy.
4. CLAF237A2338: A Multicenter, Double-Blind, Randomized, Active Controlled Study to Compare the Effect of 52 weeks treatment with LAF237 50 mg bid to gliclazide up to 320 mg daily as add-on therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin monotherapy.
5. CLMF237A2302: A Randomized, double-blind, active-controlled, multicenter study to compare the effect of 24 weeks treatment with a fixed combination therapy of vildagliptin and metformin to the individual monotherapy components in drug naïve patients with type 2 diabetes.
6. CSR study LAF 23135: A 24-week, multi-center, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study to assess the efficacy and safety of vildagliptin 50mg bid as an add-on therapy to insulin, with or without metformin, in patients with type 2 diabetes mellitus.
7. CSR study LAF 23152: A multi-center, randomized, double-blind placebo controlled study to evaluate the efficacy and safety of 24 weeks treatment with vildagliptin 50 mg bid as add-on therapy to metformin plus glimepiride in patients with type 2 diabetes.
8. Summary of Clinical Efficacy in type 2 diabetes mellitus (monotherapy and add-on combination therapy. 6 January 2006.
9. Executive Summary and Introduction, Supplemental International Registration Dossier. Apr 07.
10. Clinical Overview - Addendum – CDS Update. Novartis Pharmaceuticals Corporation. East Hanover, NJ, USA. Jan 09.
11. A randomised, open-label, cross-over study to estimate the absolute bioavailability of LAF237 in healthy volunteers. Clinical study report LAF237 2325. 20 Dec 04.
12. Clinical Expert Statement to support Novartis Core Data Sheet: Section 4.8. 03 Dec 07.
13. CSR study LAF 23118.
14. 2.5 Clinical Overview – Clinical overview addendum – vildagliptin in patients with type 2 diabetes and congestive heart failure NYHA class I-III. Novartis. Dec 2012.
15. 2.5 Clinical Overview- Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information– Removal of reference to transient ischemic attack in Section 12. Clinical Studies. Novartis. 30 Oct 2013.
16. Glucophage SmPC, Merck Pharmaceuticals, UK, 2004.
17. 2.5 Clinical Overview- Rationale for changes to Core Data Sheet (CDS) / Product Information – Clinical Studies. Novartis. 10-Jun-2020.

Características Farmacológicas

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Medicamentos usados na diabetes, combinações de medicamentos orais para diminuição de glicose no sangue.
Código ATC: A10BD08.

Mecanismo de ação

Vildagliptina + Cloridrato de Metformina combina dois agentes anti-hiperglicêmicos com diferentes mecanismos de ação para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: a vildagliptina, um membro da DPP-4 (dipeptidil-peptidase-4) da classe dos inibidores e cloridrato de metformina, membro da classe das biguanidas.

A vildagliptina, um membro da classe dos ativadores das ilhotas pancreáticas, é um inibidor potente e seletivo da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) que melhora o controle glicêmico. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina resulta em um aumento nos níveis endógenos dos hormônios conhecidos como incretinas, GLP-1 (peptídeo glucagon símile 1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente) tanto no jejum quanto no pós-prandial.

O cloridrato de metformina diminui a produção hepática de glicose, a absorção intestinal da glicose e aumenta a sensibilidade à insulina através do aumento da captação e da utilização periférica da glicose.

O cloridrato de metformina estimula a síntese intracelular do glicogênio, através da ação sobre a glicogênio sintase e aumenta a capacidade de transporte de tipos específicos de transportadores de membranas de glicose (GLUT-1 e GLUT-4).

Farmacodinâmica

Vildagliptina + Cloridrato de Metformina

A eficácia e a segurança dos componentes separados foram previamente estabelecidas e a coadministração dos componentes separados foram avaliadas quanto à eficácia e à segurança em estudos clínicos. Estes estudos clínicos estabeleceram um benefício adicional de vildagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlada durante a terapia com cloridrato de metformina.

Vildagliptina

A administração da vildagliptina resulta em uma rápida e completa inibição da atividade da DPP-4. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a administração de vildagliptina leva a inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24 horas.

Através do aumento dos níveis endógenos dessas incretinas, a vildagliptina intensifica a sensibilidade das células beta à glicose, resultando na melhora da secreção da insulina glicose-dependente. O tratamento do diabetes mellitus tipo 2 com 50 a 100 mg diários melhorou significativamente os marcadores da função das células beta. O nível de melhora da função da célula beta é dependente do grau inicial de sua insuficiência; em indivíduos não diabéticos (glicemia normal), a vildagliptina não estimula a secreção de insulina ou reduz a glicemia.

Através do aumento endógeno nos níveis de GLP-1, a vildagliptina melhora a sensibilidade das células alfa à glicose, resultando em uma secreção de glucagon glicose-apropriada. A redução inapropriada de glucagon durante as refeições atenua a resistência insulínica.

O aumento da relação insulina/glucagon na hiperglicemia, devido ao aumento nos níveis das incretinas, resulta na diminuição da produção hepática de glicose no jejum e pós-prandial, levando a redução da glicemia.

O efeito do aumento dos níveis de GLP-1 sobre o retardo do esvaziamento gástrico não é observado no tratamento com a vildagliptina. Adicionalmente, foi observada uma redução na lipemia pós-prandial não mediada pelo efeito da vildagliptina sobre as incretinas e sua ação sobre a melhora da função da ilhota pancreática.

Cloridrato de metformina

O cloridrato de metformina melhora a tolerância à glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, diminuindo tanto a glicemia de jejum quanto a pós-prandial. Ao contrário das sulfonilureias, o cloridrato de metformina não causa hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 nem em pessoas não diabéticas (exceto em circunstâncias especiais) e não causa hiperinsulinemia. Com a terapia com cloridrato de metformina, a secreção de insulina permanece inalterada enquanto os níveis de insulina no jejum e a resposta à insulina plasmática durante o dia podem, na verdade, diminuir.

Em humanos, o cloridrato de metformina tem efeitos favoráveis ao metabolismo de lipídeos, independente da sua ação sobre a glicemia, como demonstrado pelo uso de doses terapêuticas em estudos clínicos controlados de médio ou longo prazo: o cloridrato de metformina reduz os níveis de colesterol total, LDL e triglicérides.

Farmacocinética

Absorção

Vildagliptina + Cloridrato de Metformina

Nos estudos de bioequivalência de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina com as três concentrações (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg e 50 mg/1.000 mg) contra a combinação livre dos comprimidos de vildagliptina e cloridrato de metformina nas doses correspondentes, a área sob a curva (ASC) e a concentração máxima (Cmáx) tanto da vildagliptina quanto do cloridrato de metformina dos comprimidos de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina demonstraram ser bioequivalentes aos comprimidos em combinação livre.

A alimentação não afeta a extensão ou a taxa de absorção da vildagliptina de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina. O Cmáx e ASC do cloridrato de metformina de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina foram diminuídos de 26% e 7%, respectivamente, quando administrados com alimento.

A absorção do cloridrato de metformina foi também retardada como refletido no Tmáx (2,0 a 4,0 horas) quando administrado com alimento. Essas alterações no Cmáx e ASC são consistentes, mas menores do que aquelas observadas quando o cloridrato de metformina foi administrado sozinho sob condição de alimentação. O efeito do alimento sobre a farmacocinética dos componentes vildagliptina e cloridrato de metformina de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina foram similares à farmacocinética da vildagliptina e do cloridrato de metformina quando administrados isoladamente com a refeição.

Vildagliptina

Após a administração oral no jejum, a vildagliptina é rapidamente absorvida com o pico de concentração plasmática observado a 1,75 horas. A coadministração com alimento diminui levemente a taxa de absorção da vildagliptina, caracterizada pela diminuição de 19% no pico e atraso no tempo do pico da concentração plasmática de 2,5 horas. Não há alteração na extensão de absorção e o alimento não altera a exposição total (ASC).

Cloridrato de metformina

A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de cloridrato de metformina de 500 mg administrados durante o jejum é aproximadamente 50-60%. Estudos utilizando doses únicas de cloridrato de metformina de 500 a 1.500 mg e 850 a 2.550 mg, indicaram que não há proporcionalidade entre a dose e a biodisponibilidade da medicação e isso está mais relacionado à absorção diminuída do que a uma alteração na eliminação. Os alimentos diminuem a extensão e retardam levemente a absorção do cloridrato de metformina, conforme demonstrado pelo pico de concentração plasmática média (Cmáx) aproximadamente 40% menor, uma área sob a curva de concentração plasmática ao longo do tempo (ASC) 25% menor e um tempo de pico de concentração plasmática (Tmáx) prolongado por 35 minutos quando administrado um comprimido de 850 mg de cloridrato de metformina em dose única com alimento comparado com a administração do mesmo comprimido sob condições de jejum. A relevância clínica dessa diminuição é desconhecida.

Distribuição

Vildagliptina

A ligação da vildagliptina às proteínas plasmáticas é baixa (9,3%) e a vildagliptina é distribuída igualmente entre o plasma e os eritrócitos. O volume médio de distribuição da vildagliptina no estado de equilíbrio após a administração intravenosa (Vss) é 71 litros, sugerindo uma distribuição extravascular.

Cloridrato de metformina

O volume de distribuição aparente (V/F) do cloridrato de metformina após doses únicas orais de 850 mg é, em média, de 654 ± 358 litros. A fração do cloridrato de metformina ligado às proteínas plasmáticas pode ser considerada como insignificante, ao contrário das sulfonilureias, que se ligam em 90% às proteínas. O cloridrato de metformina se compartimentaliza nos eritrócitos ao longo do tempo. Nas doses terapêuticas usuais, as concentrações plasmáticas do cloridrato de metformina no estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 24-48 horas e são geralmente < 1 micrograma/mL. Durante estudos clínicos controlados com cloridrato de metformina, os níveis plasmáticos máximos não excederam 5 microgramas/mL, mesmo nas doses máximas.

Biotransformação/metabolismo

Vildagliptina

O metabolismo é a principal rota de eliminação da vildagliptina em humanos, totalizando 69% da dose. O principal metabólito, LAY151, é farmacologicamente inativo e é um produto de hidrólise da metade ciano, correspondendo a 57% da dose, seguido pelo produto da hidrólise da amida (4% da dose). A DPP-4 contribui parcialmente para a hidrólise da vildagliptina conforme demonstrado em um estudo in-vivo utilizando ratos deficientes da DPP-4. A vildagliptina não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 em extensão quantificável. Estudos in-vitro demonstraram que a vildagliptina não inibe ou induz as enzimas do citocromo P450.

Cloridrato de metformina

A metformina é excretada sem alteração na urina. Não foram identificados metabólitos em humanos.

Eliminação

Vildagliptina

Após a administração oral de vildagliptina-[ ¹⁴C], aproximadamente 85% da dose é excretada na urina e 15% da dose é recuperada nas fezes. A excreção renal da vildagliptina não transformada corresponde a 23% da dose após a administração oral. Após uma administração intravenosa a voluntários sadios, a depuração plasmática total e renal da vildagliptina são 41 litros/hora e 13 litros/hora, respectivamente. A meia-vida média de eliminação após administração oral é aproximadamente 3 horas e é independente da dose.

Cloridrato de metformina

Estudos com doses únicas intravenosas em voluntários normais demonstraram que o cloridrato de metformina é excretado inalterado na urina e não sofre metabolização hepática (nenhum metabólito foi identificado em humanos) nem excreção biliar. A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior do que a depuração da creatinina, indicando que a secreção tubular é a rota principal de eliminação. Após a administração oral, nas primeiras 24 horas aproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado via renal, com uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas.

No sangue, a meia-vida de eliminação é aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa eritrocitária seja um compartimento de distribuição.

Linearidade

A vildagliptina é rapidamente absorvida com uma biodisponibilidade oral absoluta de 85%. O pico de concentração plasmática para a vildagliptina e a área sob a curva de concentração plasmática ao longo do tempo (ASC) aumentaram aproximadamente de maneira proporcional à dose dentro da faixa de dose terapêutica.

Populações especiais

Gênero

Vildagliptina

Não foi observada nenhuma diferença na farmacocinética da vildagliptina entre voluntários homens e mulheres, com uma ampla diversidade na faixa etária e índice de massa corpórea (IMC). A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não foi afetada pelo gênero.

Cloridrato de metformina

Os parâmetros farmacocinéticos do cloridrato de metformina não foram significativamente diferentes entre voluntários normais e pacientes com diabetes mellitus tipo 2, quando analisados de acordo com o gênero (homens = 19, mulheres = 16). Similarmente, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o efeito anti-hiperglicemiante do cloridrato de metformina foi comparável em homens e mulheres.

Obesidade

Vildagliptina

O IMC parece não afetar os parâmetros farmacocinéticos da vildagliptina. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não foi afetada pelo IMC.

Insuficiência hepática

Vildagliptina

Os efeitos da insuficiência hepática na farmacocinética da vildagliptina foram estudados em voluntários com insuficiência hepática leve, moderada e grave, baseada na escala Child-Pugh (de 6 para leve a 12 para grave), e comparados aos de voluntários com função hepática normal. A exposição à dose única de vildagliptina (100 mg) em voluntários com insuficiência hepática leve a moderada foi diminuída (20% e 8%, respectivamente), enquanto a exposição à vildagliptina em voluntários com insuficiência hepática grave foi aumentada em 22%. A alteração máxima (aumento ou diminuição) na exposição à vildagliptina é ~30%, o que não é considerado clinicamente relevante. Não houve correlação entre a gravidade da insuficiência hepática e as alterações na exposição à vildagliptina.

O uso da vildagliptina não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática, incluindo pacientes com ALT ou AST > 2,5 vezes o LSN anteriormente ao tratamento.

Cloridrato de metformina

Nenhum estudo de farmacocinética foi conduzido com o cloridrato de metformina em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Vildagliptina

A ASC da vildagliptina aumentou em média 1,4, 1,7 e 2 vezes em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A ASC dos metabólitos LAY151 aumentou 1,6, 3,2 e 7,3 vezes e a de BQS867 aumentou 1,4, 2,7 e 7,3 vezes em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação com voluntários sadios. Dados limitados de pacientes com doença renal terminal indicam que a exposição a vildagliptina é semelhante àquela de pacientes com insuficiência renal grave. As concentrações de LAY151 em pacientes com insuficiência renal terminal foi de aproximadamente 2-3 vezes maior do que em pacientes com insuficiência renal grave.

A vildagliptina foi removida de forma limitada por hemodiálise (3% em uma sessão de hemodiálise de 3-4 horas, iniciada 4 horas após a dose).

Cloridrato de metformina

Em pacientes com função renal diminuída (baseada na medida da depuração de creatinina), a meia-vida plasmática e sanguínea do cloridrato de metformina é prolongada e a depuração renal é diminuída proporcionalmente à redução da depuração da creatinina.

Pacientes geriátricos

Vildagliptina

Em voluntários sadios idosos (≥ 70 anos), a exposição total à vildagliptina (100 mg uma vez ao dia) foi aumentada em 32% com elevação de 18% no pico da concentração plasmática quando comparada a de voluntários sadios jovens (18 a 40 anos). Essas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não foi afetada pela idade nos grupos etários estudados.

Cloridrato de metformina

Dados limitados dos estudos controlados de farmacocinética do cloridrato de metformina em voluntários idosos sadios sugerem que a depuração plasmática total do cloridrato de metformina é diminuída, a meia-vida prolongada e Cmáx aumentado, quando comparados a voluntários jovens sadios. Com esses dados, aparentemente a alteração na farmacocinética do cloridrato de metformina relacionada à idade é primariamente devida a uma alteração na função renal. Vildagliptina + Cloridrato de Metformina não deve ser iniciado em pacientes ≥ 80 anos de idade a menos que a medida da depuração de creatinina demonstre que a função renal não está reduzida.

Pacientes pediátricos

Não há dados de farmacocinética disponíveis.

Grupos étnicos

Vildagliptina

Não houve evidências de que a etnia afete a farmacocinética da vildagliptina.

Cloridrato de metformina

Não foram realizados estudos dos parâmetros farmacocinéticos de acordo com a raça. Em estudos clínicos controlados do cloridrato de metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o efeito anti-hiperglicêmico foi comparável em Brancos (N=249), Negros (N=51) e Hispânicos (N=24).

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos de até 13 semanas de duração em animais foram conduzidos com a combinação das substâncias ativas de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina. Não foi identificada nenhuma nova toxicidade relacionada à associação. Os dados seguintes são achados de estudos realizados com a vildagliptina e metformina individualmente.

Vildagliptina

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos com doses orais de até 900 mg/kg (aproximadamente 200 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). Não foi observado nenhum aumento na incidência de tumores atribuídos à vildagliptina. Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em camundongos com doses orais de até 1.000 mg/kg (até 240 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). A incidência de tumor mamário aumentou em camundongos fêmeas quando receberam 150 vezes a dose máxima prevista para o uso em humanos, mas não aumentou quando a dose utilizada foi de aproximadamente 60 vezes a dose máxima prevista para uso em humanos. A incidência de hemangiosarcoma foi aumentada em camundongos machos tratados com doses 42-240 vezes a exposição máxima prevista para humanos e em camundongos fêmeas com doses 150 vezes maiores que a máxima prevista para humanos. Não foi observado nenhum aumento significativo na incidência de hemangiosarcoma quando foram utilizadas doses de aproximadamente 16 vezes para camundongos machos e aproximadamente 60 vezes para fêmeas daquela previstas para o uso em humano.

A vildagliptina não foi mutagênica na variedade de testes de mutagenicidade incluindo um ensaio de Ames para mutação bacteriana reversa e um ensaio de aberração cromossomal de linfócitos humanos. Testes micronucleares da medula óssea oral tanto em ratos quanto em camundongos não revelaram potencial clastogênico ou anogênico com doses de até 2.000 mg/kg ou aproximadamente 400 vezes a exposição máxima para humanos. Um ensaio cometa in-vivo com fígado de camundongo usando a mesma dose também foi negativo.

Farmacologia de segurança e toxicidade de dose repetida

Em um estudo de toxicologia de 13 semanas em macacos cynomolgus, foram observadas lesões de pele quando utilizadas nas doses ≥ 5 mg/kg/dia. Isso foi consistentemente localizado nas extremidades (mãos, pés, orelhas e rabo). Na dose de 5 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente a dose humana de exposição – ASC - na dose de 100 mg), foram observadas apenas bolhas. Isso foi reversível apesar do tratamento ter sido continuado e não foram associados à anormalidades histopatológicas. Foram notadas esfoliação, descamação, fragilidade cutânea e úlceras em cauda com alterações histopatológicas correlacionadas nas doses ≥ 20 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição humana - ASC na dose de 100 mg). Foram observadas lesões necróticas de cauda quando utilizada em doses ≥ 80 mg/kg/dia. Deve-se ressaltar que a vildagliptina exibe uma potência farmacológica significativamente maior em macacos em comparação aos humanos. Lesões na pele não foram reversíveis em macacos tratados com dose 160 mg/kg/dia durante um período de recuperação de 4 semanas. Lesões de pele não foram observadas em outras espécies de animais ou em humanos tratados com vildagliptina.

Cloridrato de metformina

Os dados pré-clínicos de metformina não revelaram danos especiais para humanos baseados nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução.

Carcinogenicidade

Têm sido realizados estudos de carcinogenicidade em longo prazo com o cloridrato de metformina em ratos (duração de dose de 104 semanas) e camundongos (duração de dose de 91 semanas) em doses de até, incluindo, 900 mg/kg/dia e 1.500 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses são ambas aproximadamente quatro vezes a dose máxima diária recomendada a humanos (de 2.000 mg) baseada na comparação de área da superfície corpórea. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com o cloridrato de metformina foi encontrada tanto em camundongos machos quanto em fêmeas. Similarmente, não foi observado potencial tumorigênico com o cloridrato de metformina em ratos machos.

Toxicidade reprodutiva

Houve, entretanto, um aumento na incidência de pólipos benignos de estroma uterino em ratos fêmeas tratados com 900 mg/kg/dia. Esta é uma frequente e espontânea lesão no trato reprodutivo em ratos e essa relevância, em termos de resultados nos estudos toxicológicos e carcinogênicos para humanos, é incerta.

Mutagenicidade

Não houve evidência de potencial mutagênico do cloridrato de metformina nos seguintes testes in-vitro:

• Teste Ames (S. typhimurium) e teste de mutação genética (células de linfoma de camundongos) ou teste de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos). Os resultados do teste in-vivo de micronúcleos de camundongo foram negativos também.

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• Galvus Met^® de 50 mg/500 mg é amarelo claro, oval, com borda chanfrada e com gravação “NVR” em um lado e “LLO” no outro.
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MS – 1.0068.1059

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Istanbul, Turquia
Ou
Lek Pharmaceuticals d.d.,
Lendava, Eslovênia.

® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.

Venda sob prescrição médica.