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Galvus Met

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Bula do Galvus Met

Galvus Met está disponível em comprimidos. Cada comprimido de Galvus Met contém duas substâncias ativas: a vildagliptina e o cloridrato de metformina. Ambas as substâncias pertencem ao grupo de medicamentos conhecidos como “antidiabéticos orais”.

Há três concentrações disponíveis (vildagliptina/cloridrato de metformina):

50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg e 50 mg/1.000 mg.

Galvus Met é um medicamento utilizado para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Ele ajuda a controlar o nível de açúcar no sangue. Ele é prescrito junto com a dieta e o exercício em pacientes já tratados com vildagliptina e cloridrato de metformina em comprimidos separados ou para aqueles pacientes cujo diabetes mellitus tipo 2 não esteja adequadamente controlado com cloridrato de metformina ou vildagliptina em monoterapia, ou como primeiro tratamento para diabetes em pacientes quando esta não é adequadamente controlada apenas com dieta e exercício físico, desde que os pacientes apresentem hiperglicemia moderada a grave (HbA1c acima de 7,6%).

Galvus Met também é prescrito em combinação com sulfonilureia junto com a dieta e o exercício em pacientes inadequadamente controlados com metformina e sulfonilureia.

Galvus Met também é prescrito como complemento à insulina junto com a dieta e o exercício para melhorar o controle do açúcar no sangue (controle glicêmico) em pacientes nos quais uma dose estável de insulina e metformina sozinhas não fornecem o controle glicêmico adequado.

Como Galvus Met funciona?

O diabetes mellitus tipo 2 desenvolve-se quando o corpo não produz quantidade suficiente de insulina ou se a insulina produzida pelo seu corpo não funciona adequadamente. Também pode se desenvolver se o corpo produz muito glucagon. A insulina é uma substância que ajuda a diminuir o nível sanguíneo de açúcar, especialmente após a alimentação.

O glucagon é uma substância que induz a produção de açúcar pelo fígado causando o aumento do nível de açúcar sanguíneo. Tanto o glucagon quanto a insulina são produzidos pelo pâncreas.

Galvus Met atua fazendo o pâncreas produzir mais insulina e menos glucagon (efeito da vildagliptina) e também ajudando o corpo a utilizar melhor a insulina que produz (efeito do cloridrato de metformina). Galvus Met ajuda a controlar os níveis sanguíneos de açúcar. É importante que você continue a seguir a dieta e/ou exercícios recomendados a você enquanto estiver sob tratamento com Galvus Met. Se você tiver alguma dúvida sobre o porquê desse medicamento ter sido indicado a você, pergunte ao seu médico.

Não tome Galvus Met:

  • Se você for alérgico (hipersensível) à vildagliptina, ao cloridrato de metformina ou a qualquer outro excipiente de Galvus Met;
  • Se você tem problemas nos rins. Isto pode ser decidido pelo seu médico;
  • Se você teve recentemente um ataque do coração, tem insuficiência cardíaca ou tem problemas circulatórios graves, incluindo choque ou dificuldades respiratórias;
  • Se você tem ou teve complicações sérias com o seu diabetes, como cetoacidose diabética (uma complicação do diabetes envolvendo perda rápida de peso, náusea ou vômito) ou coma diabético;
  • Se você for submetido a exames radiológicos com o uso de contraste (um tipo específico de exame radiológico envolvendo o uso de contraste injetável). Você deverá interromper temporariamente o tratamento com Galvus Met no dia e nos próximos dias que se seguem à realização deste procedimento.

Siga cuidadosamente todas as instruções dadas a você pelo seu médico mesmo se forem diferentes das informações contidas nessa bula. Não tome mais Galvus Met do que o seu médico prescreveu.

Quando e como tomar Galvus Met

Galvus Met deve ser tomado pela manhã e/ou à noite. É recomendável que você tome seus comprimidos com ou logo após as refeições. Isso reduzirá as chances de você sentir desconforto no estômago. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros com um copo de água.

Quanto tomar

Seu médico falará exatamente quantos comprimidos de Galvus Met tomar. A dose usual é um ou dois comprimidos de Galvus Met ao dia. Não exceder dois comprimidos ao dia. Dependendo da sua resposta ao tratamento, seu médico poderá sugerir uma dose maior ou menor. Seu médico prescreverá Galvus Met sozinho ou em combinação com outro antidiabético, dependendo de sua condição.

Por quanto tempo tomar Galvus Met

Continue tomando Galvus Met todos os dias por quanto tempo o seu médico disser para fazê-lo. Você pode continuar nesse tratamento por um longo período de tempo. O seu médico monitorará regularmente sua condição para verificar se o tratamento está surtindo o efeito desejável. Não pare de tomar Galvus Met a menos que o seu médico diga para fazê-lo. Se o médico solicitar a você para parar seu tratamento por causa de problemas no fígado, você não deverá iniciar o tratamento com Galvus Met novamente. Se você tiver dúvida sobre quanto tempo tomar Galvus Met, fale com o seu médico. A duração do tratamento é conforme orientação médica.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

O que devo fazer quando eu me esquecer de usar este medicamento? 

É recomendado tomar seu medicamento no mesmo horário todos os dias. Se você se esquecer de tomar Galvus Met, tome-o assim que se lembrar e tome a sua próxima dose no horário usual. Entretanto, se está quase no horário da próxima dose, não tome a dose esquecida. Não tome uma dose dobrada para compensar o comprimido esquecido.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista. 

Siga cuidadosamente todas as instruções dadas a você pelo seu médico mesmo se forem diferentes das informações contidas nessa bula.

Tome cuidados especiais com Galvus Met

  • Galvus Met não é um substituto da insulina Você não deve, portanto, receber Galvus Met para o tratamento do diabetes mellitus tipo 1 (ou seja, quando seu corpo não produz insulina) nem para o tratamento de uma condição chamada cetoacidose diabética;
  • Se você sentir um ou mais dos seguintes sintomas: frio e desconforto, dor muscular, sonolência, náusea ou vômito grave, dor abdominal, tontura, batimento cardíaco irregular ou respiração acelerada Muito raramente, pacientes tomando metformina (uma das substâncias ativas de Galvus Met) podem desenvolver uma condição chamada acidose lática (muito ácido lático no sangue) Isso é mais comum ocorrer em pacientes cujos rins não estão funcionando adequadamente;
  • Se você sentir náusea, sudorese, fraqueza, tontura, tremor ou dor de cabeça, (sinais de baixo nível de açúcar no sangue) que poderia ocorrer devido à falta de alimento, exercício físico vigoroso sem ingestão de alimento ou pela ingestão excessiva de álcool (geralmente, não ocorre com o uso isolado de Galvus Met);
  • Existe uma possibilidade de hipoglicemia quando o produto for administrado em combinação com sulfonilureia ou com insulina.

Se você sentir algum desses sintomas, pare de tomar Galvus Met e consulte um médico imediatamente.

  • Se você for submetido a uma operação sob anestesia geral, você pode precisar parar de tomar Galvus Met por alguns dias, antes e depois do procedimento;
  • Se você toma álcool excessivamente, tanto todos os dias quanto somente esporadicamente;
  • Se você tem problemas no fígado ou rim;
  • Se o seu nível de açúcar sanguíneo piorar repentinamente, se você apresentar testes sanguíneos anormais ou se sentir doente, contate seu médico;
  • Pare de tomar Galvus Met e entre em contato com seu médico se você apresentar dores de estomago fortes e persistentes, com ou sem vômito, pois você pode estar com pancreatite.

Não existem dados conclusivos de redução de riscos micro e macrovasculares com o produto.

Se qualquer uma das condições acima se aplicar a você, informe ao seu médico.

Monitorando seu tratamento com Galvus Met

Seu médico deve assegurar que os seguintes testes sejam realizados:

  • Testar regularmente o açúcar no sangue e na urina;
  • Verificar a função dos seus rins:
  • No início do tratamento;
  • Ao menos uma vez ao ano enquanto você estiver em tratamento;
  • Mais frequentemente se você for idoso ou se a sua função renal começar a diminuir;
  • Verificar a função do seu fígado:
  • No início do tratamento;
  • A cada 3 meses durante o primeiro ano de tratamento e regularmente após este período;
  • Se o médico solicitar a você para parar o tratamento por causa de problemas no fígado, você não deverá iniciar o tratamento com Galvus Met novamente;
  • Teste sanguíneo pelo menos uma vez ao ano;
  • Pode-se realizar uma verificação dos níveis de vitamina B12 pelo menos a cada dois ou três anos. Tomando Galvus Met durante a refeição.

É recomendado que você tome seus comprimidos de Galvus Met com ou logo após as refeições Isso reduzirá as chances de sentir desconforto no estômago Galvus Met e idosos Galvus Met deve somente ser utilizado em pacientes idosos se eles não tiverem nenhum problema nos rins.

Galvus Met pode provocar algumas reações adversas em algumas pessoas Alguns pacientes têm apresentado as seguintes reações adversas enquanto tomavam Galvus Met.

Algumas reações adversas podem ser graves Você deve parar de tomar Galvus Met e ir ao seu médico imediatamente se você sentir os seguintes sintomas:

  • Frio, desconforto, dor muscular, sonolência, náusea ou vômito grave, dor abdominal, perda de peso inexplicável, tontura, batimento cardíaco irregular ou respiração ofegante (sintomas de acidose lática);
  • Rosto, língua ou garganta inchados, dificuldade de engolir, dificuldade de respiração, início repentino de lesões de pele ou urticária (sintomas de reações alérgicas graves chamadas “angioedema”);
  • Pele e/ou olhos amarelados, náusea, perda de apetite, urina escura (possíveis sintomas de problemas hepáticos);
  • Dor de forte intensidade na região do estômago (possível sintoma de inflamação no pâncreas);
  • Dor de cabeça, sonolência, fraqueza, tontura, confusão, irritabilidade, fome, batimento cardíaco acelerado, sudorese, sensação nervosa (possíveis sintomas de baixo nível de açúcar no sangue conhecido como “hipoglicemia”).

Se você sentir qualquer um desses sintomas, fale com o seu médico imediatamente.

Algumas reações adversas são muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);

  • Náusea, vômito, diarreia, dor abdominal, perda de apetite.

Se alguma dessas condições afetar você gravemente, informe ao seu médico.

Algumas reações adversas são comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento);

  • Tontura, dor de cabeça, tremor, gosto metálico na boca.

Se alguma dessas condições afetar você gravemente, fale com o seu médico.

Algumas reações adversas são incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento);

Se algum dessas condições afetar você gravemente, informe ao seu médico

Algumas reações adversas são muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento);

  • Vermelhidão na pele, coceira, diminuição no nível sanguíneo de vitamina B12, resultados anormais em alguns testes hepáticos.

Se alguma dessas condições afetar você gravemente, fale com o seu médico.

Outras reações adversas:

Alguns pacientes apresentaram as seguintes reações adversas enquanto tomavam Galvus Met e insulina:

Reações adversas comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

  • Comum: dor de cabeça, calafrios, náusea, azia, diminuição da glicose no sangue

Reações adversas incomuns (ocorrem entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Alguns pacientes apresentaram as seguintes reações adversas enquanto tomavam Galvus Met com sulfonilureia:

  • Comum: tontura, tremor, fraqueza, baixo nível de glicose (açúcar) no sangue, sudorese excessiva.

Alguns pacientes apresentaram outras reações adversas enquanto tomavam Galvus Met sozinho ou em combinação com outra medicação antidiabética

  • Prurido, áreas de descamação da pele ou bolhas.

Se alguma dessas condições afetar você gravemente, fale com o seu médico. Se você notar qualquer outra reação adversa não mencionada nessa bula, por favor, informe ao seu médico.

Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Galvus Met e idosos

Galvus Met deve somente ser utilizado em pacientes idosos se eles não tiverem nenhum problema nos rins. Se você for idoso, seu médico verificará a função dos seus rins várias vezes ao ano.

Galvus Met e crianças/adolescentes

Não há informações disponíveis sobre o uso de Galvus Met em crianças e adolescentes (com idade menor de 18 anos). O uso de Galvus Met nesses pacientes não é, portanto, recomendado.

Mulheres grávidas

Avise o seu médico se você está grávida, se você acha que está grávida ou se você está planejando ficar grávida. Seu médico discutirá com você o risco potencial de tomar Galvus Met durante a gravidez.

Peça auxílio ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento durante a gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Mulheres amamentando

Não amamente durante o tratamento com Galvus Met.

Peça auxílio ao seu médico antes de tomar qualquer medicamento durante a amamentação.

Dirigindo e operando máquinas

Se você sentir tontura enquanto estiver tomando Galvus Met, não dirija veículos e/ou utilize qualquer ferramenta ou opere máquinas até que você se sinta normal. 

Cada comprimido contém:

50 mg de vildagliptina e 500 mg de cloridrato de metformina.

Excipientes:

Hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco, óxido férrico amarelo e óxido férrico vermelho.

Cada comprimido contém:

50 mg de vildagliptina e 850 mg de cloridrato de metformina.

Excipientes:

Hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido férrico amarelo.

Cada comprimido contém:

50 mg de vildagliptina e 1.000 mg de cloridrato de metformina.

Excipientes:

Hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, talco e óxido férrico amarelo.

Se você tomar acidentalmente muitos comprimidos de Galvus Met ou se outra pessoa tomar o seu medicamento, fale com o seu médico imediatamente. Você pode precisar de cuidados médicos. Se possível, mostre ao médico a embalagem.

Sinais e sintomas

Vildagliptina

Em voluntários sadios (7 de 14 voluntários por grupo de tratamento), a vildagliptina foi administrada em doses únicas diárias de 25, 50, 100, 200, 400 e 600 mg por até 10 dias consecutivos. Doses de até 200 mg foram bem toleradas.

Com 400 mg/dia, houve três casos de dor muscular e casos isolados de alteração de sensibilidade leve e transitória, febre, inchaço e aumento transitório nos níveis de lipase (2x ULN) que é uma enzima pancreática.

Com 600 mg, um voluntário apresentou inchaço nos pés e mãos e aumento excessivo nos níveis de creatinina fosfoquinase (CPK) uma enzima muscular, acompanhado pela elevação da aspartato aminotransferase (AST) uma enzima hepática, proteína C- reativa e mioglobina.

Nesse grupo, três voluntários adicionais apresentaram inchaço de ambos os pés, acompanhado de alteração de sensibilidade em dois casos. Todos os sintomas e anormalidades laboratoriais foram resolvidos após a descontinuação do fármaco estudado.

A vildagliptina não é removida por diálise, entretanto, o principal metabólito de hidrólise (LAY151) pode ser removido por hemodiálise. 

Cloridrato de metformina

A superdose com o cloridrato de metformina tem ocorrido, incluindo a ingestão de quantidades maiores que 50 gramas. A hipoglicemia foi reportada em aproximadamente 10% dos casos, mas não foi estabelecida associação causal com o cloridrato de metformina.

A acidose lática foi relatada em aproximadamente 32% dos casos de superdose com o cloridrato de metformina. O cloridrato de metformina é removido por diálise com uma depuração de até 170 mL/min sob boas condições hemodinâmicas.

Dessa forma, a hemodiálise pode ser útil para a remoção do fármaco acumulado do paciente no qual se suspeita de superdose de cloridrato de metformina.

No caso de superdose, deve-se iniciar um tratamento de suporte apropriado de acordo com os sinais e sintomas clínicos do paciente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações. 

Não foi observada nenhuma interação farmacocinética de relevância clinica quando da coadministração de vildagliptina (100 mg uma vez ao dia) com cloridrato de metformina (1.000 mg uma vez ao dia). As interações entre fármacos foram extensivamente estudadas para cada um dos componentes de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa). Entretanto, o uso concomitante de cada substância ativa nos pacientes dos estudos clínicos e na prática clínica não resultou em nenhuma interação inesperada. As interações que seguem refletem as informações disponíveis de cada substância ativa individualmente (vildagliptina e metformina).

Vildagliptina

A vildagliptina tem um baixo potencial para interações com fármacos. Uma vez que a vildagliptina não é um substrato das enzimas do citocromo P (CYP) 450, nem inibe ou induz as enzimas CYP 450, não é comum a interação com comedicações que são substratos, inibidores ou indutores dessas enzimas.

Além disso, a vildagliptina não afeta a depuração metabólica de comedicações metabolizadas pelas CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, e CYP 3A4/5.

Estudos de interações fármaco-fármaco foram conduzidos com medicações comumente coprescritas para pacientes com diabetes mellitus tipo 2 ou medicações com janela terapêutica estreita. Como resultado desses estudos, não foi observada nenhuma interação de relevância clínica com a coadministração da vildagliptina com outros antidiabéticos orais (glibenclamida, pioglitazona, cloridrato de metformina), anlodipino, digoxina, ramipril, sinvastatina, valsartana ou varfarina.

Cloridrato de metformina

As interações seguintes são conhecidas para o componente metformina.

Furosemida

A furosemida aumentou a Cmáx e a ASC sanguínea de metformina sem alterar sua depuração renal. A metformina diminuiu a Cmáx, a ASC sanguínea da furosemida, sem alterar sua depuração renal.

Nifedipino

O nifedipino aumentou a absorção, a Cmáx e a ASC de metformina, e sua quantidade excretada na urina. A metformina apresentou efeitos mínimos sobre o nifedipino.

Glibenclamida

A glibenclamida não alterou os parâmetros farmacocinéticos/farmacodinâmicos de metformina. Foram observadas diminuições na Cmáx e na ASC sanguínea da glibenclamida, mas foram altamente variáveis. Então a relevância clínica desse achado não foi clara.

Fármacos catiônicos

Fármacos catiônicos (p.ex.: amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinino, ranitidina, triantereno, trimetoprima ou vancomicina) que são eliminados pela secreção tubular renal, teoricamente, têm potencial para interagirem com a metformina por competirem por um sistema de transporte renal comum. Dessa forma, foi observado que com a cimetidina há um aumento de 60% e 40% na concentração plasma/sangue e ASC de metformina, respectivamente. A metformina não demonstrou ter efeito sobre a farmacocinética da cimetidina. Embora tais interações permaneçam teóricas (exceto para a cimetidina), é recomendado o monitoramento dos pacientes e das doses de metformina e dessas medicações.

Outras

Alguns fármacos tendem a produzir hiperglicemia e outros podem levar a perda do controle glicêmico. Esses fármacos incluem as tiazidas e outros diuréticos, corticosteroides, fenotiazinas, produtos para tireoide, estrógenos, contraceptivos orais, fenitoína, ácido nicotínico, simpatomiméticos, fármacos bloqueadores do canal de cálcio e isoniazida. É recomendado monitorar o controle glicêmico e ajustar a dose de metformina quando tais fármacos são administrados ou descontinuados para esses pacientes.

Há um risco aumentado de acidose lática quando da intoxicação aguda por álcool (particularmente nos casos de jejum, subnutrição ou insuficiência hepática) devido a substância ativa metformina de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa). Evitar o consumo de álcool e produtos medicinais contendo álcool.

Resultados da eficácia

Não foram conduzidos estudos clínicos de eficácia com Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa). No entanto, para os componentes em separado, foi estabelecida a eficácia e segurança e sua coadministração foi avaliada para eficácia e segurança em dois estudos clínicos. Nesses estudos clínicos estabeleceram-se os benefícios da vildagliptina quando associada a pacientes com controle inadequado do diabetes mellitus tipo 2 enquanto tratados com o cloridrato de metformina.

Em um estudo clínico duplo-cego, placebo-controlado em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, cuja hiperglicemia estava inadequadamente controlada com a dose máxima de cloridrato de metformina em monoterapia, a adição de vildagliptina (50 mg uma vez ao dia ou 100 mg em doses divididas) por 24 semanas levou a uma redução estatisticamente significativa na HbA1c e aumento da proporção de pacientes que atingiu redução de pelo menos 0,7% na HbA1c, quando comparados aos pacientes que continuaram com cloridrato de metformina em monoterapia. O valor inicial de HbA1c (%) médio do grupo era de 8,3% (placebo mais cloridrato de metformina) a 8,4% (em ambos os grupos vildagliptina mais cloridrato de metformina).

A vildagliptina combinada ao cloridrato de metformina resultou em uma redução adicional média estatisticamente significativa na HbA1c comparada ao placebo (diferença entre os grupos de 0,7% a -1,1% para 50 mg e 100 mg de vildagliptina, respectivamente). A proporção de pacientes que atingiu uma diminuição clinicamente significativa e robusta na HbA1c (definida como uma diminuição > 0,7% da medida inicial) foi estatisticamente significativa e maior em ambos os grupos de vildagliptina mais cloridrato de metformina (46% e 60%, respectivamente) quando comparados ao grupo cloridrato de metformina mais placebo (20%). Os pacientes com a combinação de vildagliptina mais cloridrato de metformina não apresentaram uma alteração significativa no peso corpóreo quando comparados à medida inicial. Após 24 semanas, houve uma diminuição em relação à medida inicial, tanto da pressão sanguínea sistólica quanto da diastólica nos grupos tratados com vildagliptina combinada ao cloridrato de metformina.

As variações médias a partir do início foram -2,0/-0,8 mmHg, -3,5/-2,2 mmHg e -0,8/-0,1 mmHg em pacientes recebendo cloridrato de metformina combinado à vildagliptina 50 mg ao dia, vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia ou placebo, respectivamente. A incidência de eventos adversos gastrintestinais foi de 10% a 15% nos grupos de vildagliptina mais cloridrato de metformina quando comparada a 18% do grupo de cloridrato de metformina mais placebo.

O efeito da vildagliptina em combinação ao cloridrato de metformina foi avaliado em outro estudo clínico, duplo-cego, placebo-controlado com duração total de 52 semanas (estudo principal de 12 semanas seguido de 40 semanas de extensão) envolvendo 132 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com doses estáveis de cloridrato de metformina (1.500 mg a 3.000 mg diários). A adição da vildagliptina (50 mg uma vez ao dia) ao cloridrato de metformina resultou em uma redução adicional estatisticamente significativa da HbA1c média (-0,6%) em relação à medida inicial e ao placebo mais cloridrato de metformina (+0,1%) no final do intervalo de 12 semanas (valor inicial médio da HbA1c de 7,7% e 7,9%, respectivamente).

Desses pacientes, 71 continuaram na terapia com cloridrato de metformina combinada à vildagliptina ou ao placebo por um período adicional de 40 semanas (extensão placebo-controlado, duplo-cego). Na 52a semana, a alteração média em relação à medida inicial de HbA1c foi maior, estatisticamente significativa e mantida nos pacientes com vildagliptina (50 mg) mais cloridrato de metformina contra os pacientes que continuaram com o cloridrato de metformina em monoterapia (diferença entre os grupos -1,1%), indicando um efeito durável no controle glicêmico. Enquanto, o controle glicêmico no grupo recebendo cloridrato de metformina mais placebo se deteriorou ao longo do estudo.

Em um estudo de 24 semanas (LAF2354), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à pioglitazona (30 mg uma vez ao dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Reduções médias a partir da HbA1c inicial de 8,4% foram de -0,9% com a adição vildagliptina à metformina e de -1,0% com a adição da pioglitazona à metformina. O decréscimo foi maior (-1,5%) em pacientes com HbA1c inicial > 9,0% em ambos grupos de tratamento. Pacientes que receberam pioglitazona associada à metformina tiveram aumento no peso de 1,9 kg. Pacientes que receberam vildagliptina em associação à metformina tiveram aumento de peso de 0,3 kg. No estudo de extensão de 28 semanas, os resultados de redução de HbA1c foram similares entre grupos de tratamento e diferenças no peso corpóreo foram aumentadas.

Em estudo de 2 anos de duração (LAF2308), a vildagliptina (100 mg/dia) foi comparada à glimepirida (até 6 mg/dia) em pacientes tratados com metformina. Após 1 ano, reduções médias na HbA1c foram -0,4% com vildagliptina associada à metformina e -0,5% com glimepirida associada à metformina. Houve redução de 0,2 kg quando a vildagliptina foi adicionada ao tratamento com metformina e aumento de 1,6 kg com a adição de glimepirida. A incidência de hipoglicemia foi significativamente mais baixa no grupo da vildagliptina (1,7%) comparado ao grupo da glimepirida (16,2%). Ao final do estudo (2 anos), a HbA1c foi similar aos valores basais em ambos grupos de tratamento e as mudanças no peso corpóreo e diferenças na hipoglicemia foram mantidas.

Em estudo de 52 semanas (LAF237A2338), vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) foi comparada à gliclazida (até 320 mg/dia) em pacientes controlados inadequadamente com metformina. Após 1 ano, as reduções médias na HbA1c foram de -0,81% com adição da vildagliptina à metformina (linha de base média de HbA1c de 8,4%) e de -0,85% com adição da gliclazida à metformina (linha de base média de HbA1c de 8,5%); dados estatísticos não inferiores foram encontrados. A variação do peso corpóreo com vildagliptina foi de +0,1 kg comparado ao ganho de peso de +1,4 kg com gliclazida. O número de pacientes que sofreram eventos hipoglicêmicos foi o mesmo nos dois grupos tratados, entretanto, o número de pacientes que sofreram dois ou mais eventos hipoglicêmicos foi maior no grupo metformina + gliclazida (0,8%) do que no grupo metformina + vildagliptina (0,2%).

Em estudo de 24 semanas (LAF237A2302), a eficácia da combinação de dose fixa de vildagliptina e metformina (titulado gradualmente até uma dose de 50 mg/500 mg duas vezes ao dia ou 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia) como terapia inicial em pacientes que nunca tomaram os fármacos foi avaliada. As reduções médias na HbA1c foram significativamente maiores com a terapia combinada de vildagliptina + metformina comparado com a monoterapia. Vildagliptina/metformina 50 mg/1.000 mg duas vezes ao dia reduziram a HbA1c em -1,82% e vildagliptina/metformina 50 mg/500 mg duas vezes ao dia reduziram em -1,61% de uma linha de base média HbA1c de 8,6%. A redução na HbA1c observada em pacientes com linha de base ≥ 10,0% foi maior. O peso corpóreo reduziu-se em todos os grupos, com uma redução média de -1,2 kg para ambas as combinações de vildagliptina + metformina. A incidência de hipoglicemia foi similar entre os grupos tratados (0% nas combinações de vildagliptina + metformina e 0,7% para cada monoterapia).

Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido em 449 pacientes para avaliar a eficácia e segurança de vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com uma dose estável basal ou pré-misturada de insulina (dose diária média de 41 U) com (N=276) ou sem (N=173) metformina concomitante. Vildagliptina em combinação com insulina diminuiu significativamente a HbA1c comparado ao placebo: Na população geral, a redução média ajustada para placebo de uma linha de base média de HbA1c de 8,8% foi de -0,72%. Nos subgrupos tratados com insulina com ou sem metformina concomitante, a redução média de HbA1c ajustada para placebo de foi -0,63% e -0,84%, respectivamente. A incidência de hipoglicemia na população geral foi de 8,4% e 7,2% nos grupos de vildagliptina e placebo, respectivamente. Alterações no peso corpóreo foram de +0,2 kg e -0,7 kg nos grupos de vildagliptina e placebo, respectivamente.

Um estudo de 24 semanas randomizado, duplo-cego, placebo-controlado foi conduzido em 318 pacientes para avaliar a eficácia e segurança de vildagliptina (50 mg duas vezes ao dia) em combinação com metformina (≥ 1.500 mg diários) e glimepirida (≥ 4 mg diários). Vildagliptina em combinação com metformina e glimepirida diminuiu significativamente a HbA1c comparada com o placebo: a redução média ajustada para placebo de uma linha de base média de HbA1c de 8,8% foi de -0,76%.

Vildagliptina

Mais de 15.000 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 participaram de estudos clínicos, duplo-cego, placebo-ou ativo-controlados até mais de 2 anos de duração de tratamento. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada a mais de 9.000 pacientes em doses diárias de 50 mg, 50 mg duas vezes ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 5.000 pacientes homens e mais de 4.000 pacientes mulheres receberam vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg uma vez ao dia. Mais de 1.900 pacientes recebendo vildagliptina 50 mg uma vez ao dia ou 100 mg uma vez ao dia, tinham idade ≥ 65 anos. Nesses estudos, a vildagliptina foi administrada como monoterapia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 sem tratamento antidiabético prévio ou em combinação em pacientes não controlados adequadamente por outros medicamentos antidiabéticos.

No geral, a vildagliptina melhorou o controle glicêmico quando administrada em monoterapia ou em combinação com o cloridrato de metformina. A mensuração da eficácia do fármaco foi comprovada através da redução clinicamente relevante da HbA1c e da glicemia de jejum desde o início até o final do estudo. Quando administrada como monoterapia ou em combinação com o cloridrato de metformina nos estudos de mais de 52 semanas de duração, essa melhora na homeostase da glicose foi durável.

Um estudo de 52 semanas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, foi conduzido em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe I-III) para avaliar o efeito de vildagliptina 50 mg duas vezes ao dia (N=128) comparado ao placebo (N=126) na função de ejeção ventricular esquerda (FEVE). A vildagliptina não esteve associada com a alteração na fração ventricular esquerda ou agravamento da ICC pré-existente. Os eventos cardiovasculares adjudicados foram em geral equilibrados. Houve ligeiramente mais eventos cardíacos em pacientes com insuficiência cardíaca NYHA classe III tratados com vildagliptina comparado ao placebo. Entretanto, houve desequilíbrio no risco CV inicial favorecendo o placebo e o número de eventos foi baixo, impossibilitando conclusões seguras. A vildagliptina diminuiu significativamente a HbA1c comparada ao placebo (diferença de 0,6%) de uma média inicial de 7,8%. A incidência de hipoglicemia na população em geral foi 4,7% e 5,6% nos grupos vildagliptina e placebo, respectivamente.

Risco cardiovascular

Foi realizada uma meta-análise de eventos cardiovasculares independente e prospectivamente adjudicados de 25 estudos clínicos fase III com até mais de 2 anos de duração. Envolveu 8.956 pacientes com diabetes tipo 2 tratados com vildagliptina e mostrou que o tratamento com vildagliptina não foi associado com um aumento no risco cardiovascular. O desfecho composto de eventos cardio-e cerebrovascular (CCV) adjudicados [síndrome coronariana aguda (SCA), acidente vascular encefálico ou morte CCV], foi semelhante para vildagliptina versus ativos combinados e placebos comparadores [relação de risco de Mantel-Haenszel de 0,84 (95% de intervalo de confiança, 0,63-1,12)] sustentando a segurança cardiovascular de vildagliptina. No total, 99 dos 8.956 pacientes relataram um evento no grupo vildagliptina versus 91 de 6.061 pacientes no grupo comparador.

Cloridrato de metformina

O estudo randomizado prospectivo (UKPDS) estabeleceu os benefícios em longo prazo do controle glicêmico intensivo do diabetes mellitus tipo 2.

A análise dos resultados em pacientes com sobrepeso tratados com cloridrato de metformina após falha da dieta sozinha mostrou

Redução significativa no risco absoluto de qualquer complicação relacionada ao diabetes no grupo com cloridrato de metformina (29,8 eventos/1.000 pacientes-ano) contra dieta sozinha (43,3 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0023, e contra os grupos da combinação de sulfonilureia e insulina em monoterapia (40,1 eventos/1.000 pacientes-ano), p=0,0034.

Redução significativa no risco absoluto da mortalidade relacionada ao diabetes mellitus tipo 2

Cloridrato de metformina 7,5 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta sozinha 12,7 eventos/1.000 pacientes-ano, p=0,017.

Redução significativa no risco absoluto da mortalidade geral

Cloridrato de metformina 13,5 eventos/1.000 pacientes-ano contra dieta sozinha 20,6 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,011), e contra os grupos da combinação de sulfonilureia e insulina em monoterapia 18,9 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,021).

Redução significativa no risco absoluto de infarto do miocárdio

Cloridrato de metformina 11 eventos/1.000 pacientes-ano, dieta sozinha 18 eventos/1.000 pacientes-ano (p=0,01).

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Medicamentos usados na diabetes, combinações de medicamentos orais para diminuição de glicose no sangue.

Código ATC: A10BD08.

Mecanismo de ação

Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) combina dois agentes anti-hiperglicêmicos com diferentes mecanismos de ação para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes mellitus tipo 2: a vildagliptina, um membro da DPP-4 (dipeptidil-peptidase-4) da classe dos inibidores e cloridrato de metformina, membro da classe das biguanidas.

A vildagliptina, um membro da classe dos ativadores das ilhotas pancreáticas, é um inibidor potente e seletivo da dipeptidil-peptidase-4 (DPP-4) que melhora o controle glicêmico. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina resulta em um aumento nos níveis endógenos dos hormônios conhecidos como incretinas, GLP-1 (peptídeo glucagon símile 1) e GIP (polipeptídeo insulinotrópico glicose-dependente) tanto no jejum quanto no pós-prandial.

O cloridrato de metformina diminui a produção hepática de glicose, a absorção intestinal da glicose e aumenta a sensibilidade à insulina através do aumento da captação e da utilização periférica da glicose.

O cloridrato de metformina estimula a síntese intracelular do glicogênio, através da ação sobre a glicogênio sintase e aumenta a capacidade de transporte de tipos específicos de transportadores de membranas de glicose (GLUT-1 e GLUT-4).

Farmacodinâmica

Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa)

A eficácia e a segurança dos componentes separados foram previamente estabelecidas e a coadministração dos componentes separados foram avaliadas quanto à eficácia e à segurança em estudos clínicos. Estes estudos clínicos estabeleceram um benefício adicional de vildagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlada durante a terapia com cloridrato de metformina.

Vildagliptina

A administração da vildagliptina resulta em uma rápida e completa inibição da atividade da DPP-4. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a administração de vildagliptina leva a inibição da atividade enzimática da DPP-4 por um período de 24 horas.

Através do aumento dos níveis endógenos dessas incretinas, a vildagliptina intensifica a sensibilidade das células beta à glicose, resultando na melhora da secreção da insulina glicose-dependente. O tratamento do diabetes mellitus tipo 2 com 50 a 100 mg diários melhorou significativamente os marcadores da função das células beta. O nível de melhora da função da célula beta é dependente do grau inicial de sua insuficiência; em indivíduos não diabéticos (glicemia normal), a vildagliptina não estimula a secreção de insulina ou reduz a glicemia.

Através do aumento endógeno nos níveis de GLP-1, a vildagliptina melhora a sensibilidade das células alfa à glicose, resultando em uma secreção de glucagon glicose-apropriada. A redução inapropriada de glucagon durante as refeições atenua a resistência insulínica.

O aumento da relação insulina/glucagon na hiperglicemia, devido ao aumento nos níveis das incretinas, resulta na diminuição da produção hepática de glicose no jejum e pós-prandial, levando a redução da glicemia.

O efeito do aumento dos níveis de GLP-1 sobre o retardo do esvaziamento gástrico não é observado no tratamento com a vildagliptina. Adicionalmente, foi observada uma redução na lipemia pós-prandial não mediada pelo efeito da vildagliptina sobre as incretinas e sua ação sobre a melhora da função da ilhota pancreática.

Cloridrato de metformina

O cloridrato de metformina melhora a tolerância à glicose em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, diminuindo tanto a glicemia de jejum quanto a pós-prandial. Ao contrário das sulfonilureias, o cloridrato de metformina não causa hipoglicemia em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 nem em pessoas não diabéticas (exceto em circunstâncias especiais) e não causa hiperinsulinemia. Com a terapia com cloridrato de metformina, a secreção de insulina permanece inalterada enquanto os níveis de insulina no jejum e a resposta à insulina plasmática durante o dia podem, na verdade, diminuir.

Em humanos, independente da sua ação sobre a glicemia, o cloridrato de metformina tem efeitos favoráveis ao metabolismo de lipídeos, como demonstrado pelo uso de doses terapêuticas em estudos clínicos controlados de médio ou longo prazo: o cloridrato de metformina reduz os níveis de colesterol total, LDL e triglicérides.

Farmacocinética

Absorção

Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa)

Nos estudos de bioequivalência de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) com as três concentrações (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg e 50 mg/1.000 mg) contra a combinação livre dos comprimidos de vildagliptina e cloridrato de metformina nas doses correspondentes, a área sob a curva (ASC) e a concentração máxima (Cmáx) tanto da vildagliptina quanto do cloridrato de metformina dos comprimidos de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) demonstraram ser bioequivalentes aos comprimidos em combinação livre.

A alimentação não afeta a extensão ou a taxa de absorção da vildagliptina de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa). O Cmáx e ASC do cloridrato de metformina de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) foram diminuídos de 26% e 7%, respectivamente, quando administrados com alimento.

A absorção do cloridrato de metformina foi também retardada como refletido no Tmáx (2,0 a 4,0 horas) quando administrado com alimento. Essas alterações no Cmáx e ASC são consistentes, mas menores do que aquelas observadas quando o cloridrato de metformina foi administrado sozinho sob condição de alimentação. O efeito do alimento sobre a farmacocinética dos componentes vildagliptina e cloridrato de metformina de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) foram similares à farmacocinética da vildagliptina e do cloridrato de metformina quando administrados isoladamente com a refeição.

Vildagliptina

Após a administração oral no jejum, a vildagliptina é rapidamente absorvida com o pico de concentração plasmática observado a 1,75 horas. A coadministração com alimento diminui levemente a taxa de absorção da vildagliptina, caracterizada pela diminuição de 19% no pico e atraso no tempo do pico da concentração plasmática de 2,5 horas. Não há alteração na extensão de absorção e o alimento não altera a exposição total (ASC).

Cloridrato de metformina

A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de cloridrato de metformina de 500 mg administrados durante o jejum é aproximadamente 50-60%. Estudos utilizando doses únicas de cloridrato de metformina de 500 a 1.500 mg e 850 a 2.550 mg, indicaram que não há proporcionalidade entre a dose e a biodisponibilidade da medicação e isso está mais relacionado à absorção diminuída do que a uma alteração na eliminação. Os alimentos diminuem a extensão e retardam levemente a absorção do cloridrato de metformina, conforme demonstrado pelo pico de concentração plasmática média (Cmáx) aproximadamente 40% menor, uma área sob a curva de concentração plasmática ao longo do tempo (ASC) 25% menor e um tempo de pico de concentração plasmática (Tmáx) prolongado por 35 minutos quando administrado um comprimido de 850 mg de cloridrato de metformina em dose única com alimento comparado com a administração do mesmo comprimido sob condições de jejum. A relevância clínica dessa diminuição é desconhecida.

Distribuição

Vildagliptina

A ligação da vildagliptina às proteínas plasmáticas é baixa (9,3%) e a vildagliptina é distribuída igualmente entre o plasma e os eritrócitos. O volume médio de distribuição da vildagliptina no estado de equilíbrio após a administração intravenosa (Vss) é 71 L, sugerindo uma distribuição extravascular.

Cloridrato de metformina

O volume de distribuição aparente (V/F) do cloridrato de metformina após doses únicas orais de 850 mg é, em média, de 654 ± 358 L. A fração do cloridrato de metformina ligado às proteínas plasmáticas pode ser considerada como insignificante, ao contrário das sulfonilureias, que se ligam em 90% às proteínas. O cloridrato de metformina se compartimentaliza nos eritrócitos ao longo do tempo. Nas doses terapêuticas usuais, as concentrações plasmáticas do cloridrato de metformina no estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 24-48 horas e são geralmente < 1 micrograma/mL. Durante estudos clínicos controlados com cloridrato de metformina, os níveis plasmáticos máximos não excederam 5 microgramas/mL, mesmo nas doses máximas.

Biotransformação/metabolismo

Vildagliptina

O metabolismo é a principal rota de eliminação da vildagliptina em humanos, totalizando 69% da dose. O principal metabólito, LAY151, é farmacologicamente inativo e é um produto de hidrólise da metade ciano, correspondendo a 57% da dose, seguido pelo produto da hidrólise da amida (4% da dose). A DPP-4 contribui parcialmente para a hidrólise da vildagliptina conforme demonstrado em um estudo in-vivo utilizando ratos deficientes da DPP-4. A vildagliptina não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 em extensão quantificável. Estudos in-vitro demonstraram que a vildagliptina não inibe ou induz as enzimas do citocromo P450.

Cloridrato de metformina

A metformina é excretada sem alteração na urina. Não foram identificados metabólitos em humanos.

Eliminação

Vildagliptina

Após a administração oral de vildagliptina-[14C], aproximadamente 85% da dose é excretada na urina e 15% da dose é recuperada nas fezes. A excreção renal da vildagliptina não transformada corresponde a 23% da dose após a administração oral. Após uma administração intravenosa a voluntários sadios, a depuração plasmática total e renal da vildagliptina são 41 L/hora e 13 L/hora, respectivamente. A meia-vida média de eliminação após administração oral é aproximadamente 3 horas e é independente da dose.

Cloridrato de metformina

Estudos com doses únicas intravenosas em voluntários normais demonstraram que o cloridrato de metformina é excretado inalterado na urina e não sofre metabolização hepática (nenhum metabólito foi identificado em humanos) nem excreção biliar. A depuração renal é aproximadamente 3,5 vezes maior do que a depuração da creatinina, indicando que a secreção tubular é a rota principal de eliminação. Após a administração oral, nas primeiras 24 horas aproximadamente 90% do fármaco absorvido é eliminado via renal, com uma meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 6,2 horas.

No sangue, a meia-vida de eliminação é aproximadamente 17,6 horas, sugerindo que a massa eritrocitária seja um compartimento de distribuição.

Linearidade

A vildagliptina é rapidamente absorvida com uma biodisponibilidade oral absoluta de 85%. O pico de concentração plasmática para a vildagliptina e a área sob a curva de concentração plasmática ao longo do tempo (ASC) aumentaram aproximadamente de maneira proporcional à dose dentro da faixa de dose terapêutica.

Populações especiais

Gênero
Vildagliptina

Não foi observada nenhuma diferença na farmacocinética da vildagliptina entre voluntários homens e mulheres, com uma ampla diversidade na faixa etária e índice de massa corpórea (IMC). A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não foi afetada pelo gênero.

Cloridrato de metformina

Os parâmetros farmacocinéticos do cloridrato de metformina não foram significativamente diferentes entre voluntários normais e pacientes com diabetes mellitus tipo 2, quando analisados de acordo com o gênero (homens = 19, mulheres = 16). Similarmente, em estudos clínicos controlados em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o efeito anti-hiperglicemiante do cloridrato de metformina foi comparável em homens e mulheres.

Obesidade

Vildagliptina

O IMC parece não afetar os parâmetros farmacocinéticos da vildagliptina. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não foi afetada pelo IMC.

Insuficiência hepática

Vildagliptina

Os efeitos da insuficiência hepática na farmacocinética da vildagliptina foram estudados em voluntários com insuficiência hepática leve, moderada e grave, baseada na escala Child-Pugh (de 6 para leve a 12 para grave), e comparados aos de voluntários com função hepática normal. A exposição à dose única de vildagliptina (100 mg) em voluntários com insuficiência hepática leve a moderada foi diminuída (20% e 8%, respectivamente), enquanto a exposição à vildagliptina em voluntários com insuficiência hepática grave foi aumentada em 22%. A alteração máxima (aumento ou diminuição) na exposição à vildagliptina é ~30%, o que não é considerado clinicamente relevante. Não houve correlação entre a gravidade da insuficiência hepática e as alterações na exposição à vildagliptina.

O uso da vildagliptina não é recomendado em pacientes com insuficiência hepática, incluindo pacientes com ALT ou AST > 2,5 vezes o limite superior da normalidade anteriormente ao tratamento.

Cloridrato de metformina

Nenhum estudo de farmacocinética foi conduzido com o cloridrato de metformina em pacientes com insuficiência hepática.

Insuficiência renal

Vildagliptina

A ASC da vildagliptina aumentou em média 1,4, 1,7 e 2 vezes em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação com indivíduos saudáveis. A ASC dos metabólitos LAY151 aumentou 1,6, 3,2 e 7,3 vezes e a de BQS867 aumentou 1,4, 2,7 e 7,3 vezes em pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação com voluntários sadios. Dados limitados de pacientes com doença renal terminal indicam que a exposição a vildagliptina é semelhante àquela de pacientes com insuficiência renal grave. As concentrações de LAY151 em pacientes com insuficiência renal terminal foi de aproximadamente 2-3 vezes maior do que em pacientes com insuficiência renal grave.

A vildagliptina foi removida de forma limitada por hemodiálise (3% em uma sessão de hemodiálise de 3-4 horas, iniciada 4 horas após a dose).

Cloridrato de metformina

Em pacientes com função renal diminuída (baseada na medida da depuração de creatinina), a meia-vida plasmática e sanguínea do cloridrato de metformina é prolongada e a depuração renal é diminuída proporcionalmente à redução da depuração da creatinina.

Pacientes geriátricos

Vildagliptina

Em voluntários sadios idosos (≥ 70 anos), a exposição total à vildagliptina (100 mg uma vez ao dia) foi aumentada em 32% com elevação de 18% no pico da concentração plasmática quando comparada a de voluntários sadios jovens (18 a 40 anos). Essas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes. A inibição da DPP-4 pela vildagliptina não foi afetada pela idade nos grupos etários estudados.

Cloridrato de metformina

Dados limitados dos estudos controlados de farmacocinética do cloridrato de metformina em voluntários idosos sadios sugerem que a depuração plasmática total do cloridrato de metformina é diminuída, a meia-vida prolongada e Cmáx aumentado, quando comparados a voluntários jovens sadios. Com esses dados, aparentemente a alteração na farmacocinética do cloridrato de metformina relacionada à idade é primariamente devida a uma alteração na função renal.

Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa) não deve ser iniciado em pacientes ≥ 80 anos de idade a menos que a medida da depuração de creatinina demonstre que a função renal não está reduzida.

Pacientes pediátricos

Não há dados de farmacocinética disponíveis.

Grupos étnicos

Vildagliptina

Não houve evidências de que a etnia afete a farmacocinética da vildagliptina.

Cloridrato de metformina

Não foram realizados estudos dos parâmetros farmacocinéticos de acordo com a raça.

Em estudos clínicos controlados do cloridrato de metformina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, o efeito anti-hiperglicêmico foi comparável em brancos (N=249), negros (N=51) e hispânicos (N=24).

Dados de segurança pré-clínicos

Estudos de até 13 semanas de duração em animais foram conduzidos com a combinação dos fármacos de Vildagliptina + Cloridrato de Metformina (substância ativa). Não foi identificada nenhuma nova toxicidade relacionada à associação. Os dados seguintes são achados de estudos realizados com a vildagliptina e metformina individualmente.

Vildagliptina

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em ratos com doses orais de até 900 mg/kg (aproximadamente 200 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). Não foi observado nenhum aumento na incidência de tumores atribuídos à vildagliptina. Foi conduzido um estudo de carcinogenicidade de dois anos em camundongos com doses orais de até 1.000 mg/kg (até 240 vezes a exposição humana na dose máxima recomendada). A incidência de tumor mamário aumentou em camundongos fêmeas quando receberam 150 vezes a dose máxima prevista para o uso em humanos, mas não aumentou quando a dose utilizada foi de aproximadamente 60 vezes a dose máxima prevista para uso em humanos. A incidência de hemangiosarcoma foi aumentada em camundongos machos tratados com doses 42-240 vezes a exposição máxima prevista para humanos e em camundongos fêmeas com doses 150 vezes maiores que a máxima prevista para humanos. Não foi observado nenhum aumento significativo na incidência de hemangiosarcoma quando foram utilizadas doses de aproximadamente 16 vezes para camundongos machos e aproximadamente 60 vezes para fêmeas daquela previstas para o uso em humano.

A vildagliptina não foi mutagênica na variedade de testes de mutagenicidade incluindo um ensaio de Ames para mutação bacteriana reversa e um ensaio de aberração cromossomal de linfócitos humanos. Testes micronucleares da medula óssea oral tanto em ratos quanto em camundongos não revelaram potencial clastogênico ou anogênico com doses de até 2.000 mg/kg ou aproximadamente 400 vezes a exposição máxima para humanos. Um ensaio cometa in-vivo com fígado de camundongo usando a mesma dose também foi negativo.

Farmacologia de segurança e toxicidade de dose repetida

Em um estudo de toxicologia de 13 semanas em macacos cynomolgus, foram observadas lesões de pele quando utilizadas nas doses ≥ 5 mg/kg/dia. Isso foi consistentemente localizado nas extremidades (mãos, pés, orelhas e rabo). Na dose de 5 mg/kg/dia (aproximadamente equivalente a dose humana de exposição – ASC na dose de 100 mg), foram observadas apenas bolhas. Isso foi reversível apesar do tratamento ter sido continuado e não foram associados à anormalidades histopatológicas. Foram notadas esfoliação, descamação, fragilidade cutânea e úlceras em cauda com alterações histopatológicas correlacionadas nas doses ≥ 20 mg/kg/dia (aproximadamente 3 vezes a exposição humana ASC na dose de 100 mg). Foram observadas lesões necróticas de cauda quando utilizada em doses ≥ 80 mg/kg/dia.

Deve-se ressaltar que a vildagliptina exibe uma potência farmacológica significativamente maior em macacos em comparação aos humanos. Lesões na pele não foram reversíveis em macacos tratados com dose 160 mg/kg/dia durante um período de recuperação de 4 semanas. Lesões de pele não foram observadas em outras espécies de animais ou em humanos tratados com vildagliptina.

Cloridrato de metformina

Os dados pré-clínicos de metformina não revelaram danos especiais para humanos baseados nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade para reprodução.

Carcinogenicidade

Têm sido realizados estudos de carcinogenicidade em longo prazo com o cloridrato de metformina em ratos (duração de dose de 104 semanas) e camundongos (duração de dose de 91 semanas) em doses de até, incluindo, 900 mg/kg/dia e 1.500 mg/kg/dia, respectivamente. Essas doses são ambas aproximadamente quatro vezes a dose máxima diária recomendada a humanos (de 2.000 mg) baseada na comparação de área da superfície corpórea. Nenhuma evidência de carcinogenicidade com o cloridrato de metformina foi encontrada tanto em camundongos machos quanto em fêmeas.

Similarmente, não foi observado potencial tumorigênico com o cloridrato de metformina em ratos machos.

Toxicidade reprodutiva

Houve, entretanto, um aumento na incidência de pólipos benignos de estroma uterino em ratos fêmeas tratados com 900 mg/kg/dia. Esta é uma frequente e espontânea lesão no trato reprodutivo em ratos e essa relevância, em termos de resultados nos estudos toxicológicos e carcinogênicos para humanos, é incerta.

Mutagenicidade

Não houve evidência de potencial mutagênico do cloridrato de metformina nos seguintes testes in-vitro teste Ames (S. typhimurium) e teste de mutação genética (células de linfoma de camundongos) ou teste de aberrações cromossômicas (linfócitos humanos). Os resultados do teste in-vivo de micronúcleos de camundongo foram negativos também.

Mantenha Galvus Met em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C).

Proteger da umidade. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.
Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

  • Galvus Met de 50 mg/500 mg é amarelo claro e oval.
  • Galvus Met de 50 mg/850 mg é amarelo e oval.

  • Galvus Met de 50 mg/1.000 mg é amarelo escuro e oval.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. 

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use este medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Venda sob prescrição médica.

MS – 1.0068.1059
Farm. Resp.: Flavia Regina Pegorer – CRF-SP 18.150

Importado por:
Novartis Biociências S.A.
Av. Prof. Vicente Rao, 90 - São Paulo – SP
CNPJ: 56.994.502/0001-30
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Novartis Pharma Produktions GmbH, Wehr, Alemanha (vide cartucho).

Embalado por:
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça ou Konapharma AG, Pratteln, Suíça ou Novartis Pharma Produktions GmbH, Wehr, Alemanha (vide cartucho).

Informações Profissionais

Fabricante

Novartis

Tipo do Medicamento

Medicamento Referência

Necessita de Receita

Sim, Branca Comum

Categoria do Medicamento

Diabetes

Classe Terapêutica

Associações de Inibidores DPP-IV com Biguanidas

Especialidades

Endocrinologia


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