Bula do Glivance XR

Glivance^® XR é indicado para adultos com diabetes mellitus tipo 2 adequadamente controlada com metformina e gliclazida administradas concomitantemente em comprimidos separados, na mesma dose de Glivance^® XR.

Glivance^® XR atua diminuindo os níveis de açúcar (glicose) sanguíneo, em pacientes com diabetes tipo 2 (diabetes não insulino-dependente). É composto por dois agentes antidiabéticos, um pertencente à classe de medicamentos chamados biguanidas (cloridrato de metformina), e o outro à classe das sulfonilureias (gliclazida). A insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que permite que tecidos do corpo absorvam a glicose (açúcar) do sangue e a usem para produzir energia ou armazená-la para uso posterior. Os pacientes com diabetes tipo 2 (ou seja, diabetes não insulino-dependente) não produzem insulina suficiente em seu pâncreas ou o seu corpo não responde adequadamente à insulina que produz. Isso provoca um aumento do nível da glicose no sangue. Glivance^® XR ajuda a reduzir a taxa de açúcar no sangue para níveis normais.

Você não deve tomar Glivance^® XR se:

• Tem hipersensibilidade (alergia) à metformina, à gliclazida ou a qualquer outro componente da fórmula;
• Sofre de diabetes tipo 1 (insulino-dependente), ou se ocorrer perda grave do controle do diabetes chegando à pré-coma ou cetoacidose diabética (complicação da diabetes com rápida perda de peso, náuseas e vômitos);
• Tem mau funcionamento grave dos rins (depuração de creatinina inferior a 30 mL/min ou taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] inferior a 30 mL/min/1,73m²) ou mau funcionamento do fígado;
• Tem uma infecção grave ou está desidratado;
• Estiver em tratamento para problemas cardíacos, se teve recentemente um ataque cardíaco, tem problemas circulatórios graves ou dificuldades respiratórias;
• Estiver fazendo uso de miconazol, um medicamento utilizado no tratamento de determinadas micoses;
• Ingerir bebidas alcoólicas em excesso (todos os dias ou esporadicamente);
• Estiver amamentando.

O uso de Glivance^® XR requer cautela se você tiver que passar por exame radiológico ou outros que requeiram a injeção de contrastes contendo iodo ou por cirurgia eletiva de grande porte. Nestes casos, o uso de Glivance^® XR deve ser interrompido durante um determinado período de tempo antes e depois do exame ou cirurgia. Seu médico irá decidir se você precisa de outro tratamento durante este período.

Glivance^® XR deve ser administrado uma vez ao dia, no mesmo nível de dose das monodrogas individuais (metformina e gliclazida) de um a quatro comprimidos pela manhã junto com o café da manhã. A dose máxima diária é de 2.000 mg para metformina e de 120 mg para gliclazida.

Pacientes cujas necessidades diárias individuais de metformina e gliclazida não podem ser cobertas com as doses disponíveis da associação em dose fixa devem fazer uso dos componentes isolados em associação livre.

Escalonamento de doses

A dose poderá ser aumentada respeitando um intervalo de no mínimo 1 mês entre cada aumento, exceto em pacientes cujos níveis sanguíneos de glicose não diminuírem após 2 semanas de tratamento. Nesses casos, é possível propor um aumento da dosagem no final da segunda semana de tratamento.

Populações especiais

Pacientes idosos

Devido ao potencial para diminuição na função renal em indivíduos idosos, é recomendável que a dose de metformina seja ajustada com base na função renal. A avaliação regular da função renal é necessária.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de Glivance^® XR em crianças e adolescentes não foram estabelecidas. Portanto, é recomendado não usar Glivance^® XR nesta população de pacientes.

Pacientes com problemas renais

• Glivance^® XR pode ser empregado em pacientes com insuficiência renal moderada estágio 3 (depuração de creatinina entre 30 e 59 mL/min ou taxa de filtração glomerular estimada [TFGe] entre 30 e 59 mL/min/1,73 m² ) somente na ausência de outras condições que possam aumentar o risco de acidose láctica e com os seguintes ajustes na posologia:
  • A dose inicial é de 500 mg de cloridrato de metformina ao dia.
  • A dose máxima diária recomendada nesses pacientes é de 1.000 mg de cloridrato de metformina.

A função renal deve ser rigorosamente monitorada:

• A cada 3-6 meses em pacientes com depuração de creatinina entre 45 e 59 mL/min ou TFGe entre 45 e 59 mL/min/1,73m².
• E a cada 3 meses em pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 44 mL/min ou TFGe entre 30 e 44 mL/min/1,73m².

Caso a depuração de creatinina ou a TFGe caiam para valores abaixo de 45 mL/min ou 45 mL/min/1,73m² respectivamente, devem ser avaliados os benefícios e os riscos da continuidade do tratamento com metformina.

Caso a depuração de creatinina ou a TFGe caiam para valores abaixo de 30 mL/min ou 30 mL/min/1,73m² respectivamente, o tratamento com metformina deve ser interrompido imediatamente.

Combinação com contrastes iodados

Contrastes iodados podem ser administrados por via intravenosa em pacientes tratados com Glivance^® XR apresentando depuração de creatinina ≥ 45 mL/min ou TFGe ≥ 45 mL/min/1,73m² , sem necessidade da descontinuação de Glivance^® XR antes do exame.

Pacientes recebendo contrastes iodados intravenosamente com depuração de creatinina < 45 mL/min ou TFGe <45 mL/min/1,73m² ou recebendo contrastes iodados por via intra-arterial com depuração de creatinina < 60 mL/min ou TFGe < 60 mL/min/1,73m² devem interromper a administração de Glivance^® XR 48h antes do exame. A função renal deve ser reavaliada 48h após a administração do contraste e Glivance^® XR pode ser reiniciado somente se a função renal não se deteriorou posteriormente.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não tome uma dose dobrada para compensar uma dose que se esqueceu de tomar. Tome a dose seguinte na hora habitual.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Glivance^® XR pode provocar uma complicação muito rara, mas grave, chamada acidose láctica (com elevada mortalidade caso não se proceda a um tratamento imediato), particularmente se os rins não estiverem funcionando normalmente. O risco de acidose láctica é aumentado também com diabetes não controlada, cetose, jejum prolongado, ingestão excessiva de bebidas alcoólicas, infecção grave, insuficiência hepática (do fígado) e qualquer condição associada à hipóxia (quando uma área do corpo recebe menos oxigênio, tais como insuficiência cardíaca descompensada, infarto agudo do miocárdio) ou o uso concomitante de medicamentos que possam causar acidose láctica, como os NRTIs – Nucleosídeos Inibidores da Trascriptase Reversa (usados no tratamento da infecção pelo vírus HIV).

A acidose láctica pode ocorrer devido à acumulação de metformina. Foram relatados casos de acidose láctica em pacientes tratados com metformina, principalmente diabéticos com insuficiência renal aguda ou agravamento agudo da função renal. Os pacientes ou cuidadores devem ser informados sobre o risco de acidose láctica.

Em situações que a função renal (dos rins) possa tornar-se prejudicada de forma aguda, como, por exemplo, em casos de desidratação (redução da ingestão de líquidos, febre, diarreia ou vômitos graves ou prolongados) a metformina deve ser imediata e temporariamente interrompida. A reintrodução da metformina deve ser decidida pelo médico levando-se em conta a relação risco/benefício para cada paciente, bem como a condição da função renal.

Os sintomas da acidose láctica são vômitos, dores na barriga (dor abdominal), cãibras musculares, sensação geral de mal-estar com grande cansaço (astenia), dificuldade em respirar (dispneia acidótica) e diminuição da temperatura do corpo (hipotermia). Caso esses sintomas ocorram, você pode necessitar de tratamento imediato, uma vez que a acidose láctica pode levar ao coma. Pare de tomar metformina imediatamente e informe o seu médico.

Ao fazer uso de Glivance^® XR seu açúcar no sangue pode cair abaixo do nível normal. É importante saber quais os sintomas que podem se manifestar quando ocorrer baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia). Pergunte ao seu médico para obter mais informações se você não tem certeza de como reconhecer isso. Os sintomas podem incluir suores frios, cansaço, dor de cabeça, taquicardia, fome intensa, irritabilidade, nervosismo ou náuseas. Informe o seu médico se você notar esses sintomas. O nível de açúcar no seu sangue ou urina deve ser verificado regularmente.

Você deve ter a função de seus rins avaliada antes de iniciar tratamento com Glivance^® XR (depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular estimada [TFGe]) e regularmente depois:

• Anualmente, se apresentar função renal normal;
• Duas a quatro vezes por ano, se estiver com depuração de creatinina entre 45 e 59 mL/min ou TFGe entre 45 e 59 mL/min/1,73m² e em idosos;
• Quatro vezes por ano, se estiver com depuração de creatinina entre 30 e 44 mL/min ou TFGe entre 30 e 44 mL/min/1,73m² .

Caso a depuração da creatinina ou TFGe seja inferior a 30 mL/min ou 30 mL/min/1,73m² respectivamente, Glivance^® XR é contraindicado.

A diminuição da função renal em pacientes idosos é frequente e assintomática. É necessária cautela especial em situações nas quais a função renal possa estar marcantemente prejudicada, como devido à desidratação (diarreia ou vômitos graves ou prolongados) ou quando se inicia tratamento com fármacos que possam comprometer a função renal agudamente (como anti-hipertensivos, diuréticos e AINEs). Nas condições agudas mencionadas, a metformina deve ser imediata e temporariamente interrompida.

Nestes casos, é igualmente recomendado verificar a função renal antes de se iniciar o emprego do Glivance^® XR.

Em pacientes com insuficiência cardíaca crônica estável, Glivance^® XR pode ser usado desde que acompanhado de monitoramento regular das funções cardíaca e renal. Glivance^® XR é contraindicado em pacientes com insuficiência cardíaca aguda e instável, devido à substância ativa metformina.

Continue fazendo rotineiramente dieta e exercícios enquanto estiver fazendo uso deste medicamento. Consulte o seu médico regularmente para verificar os níveis de açúcar no sangue e a função renal.

Se você for portador de um distúrbio hereditário (deficiência de glicose-6-fosfatodesidrogenase [G6PD]) em que seus glóbulos vermelhos não produzem quantidade suficiente da enzima G6PD, o uso de Glivance^® XR pode causar uma rápida destruição dos glóbulos vermelhos (anemia hemolítica). Se você tem essa doença informe o seu médico, uma vez que Glivance^® XR pode não ser adequado para você.

Não conduza veículos ou opere máquinas se sua visão ficar turva (o que pode acontecer no início do tratamento devido a um menor nível de açúcar no sangue) ou se você sentir que começam a aparecer os sintomas de baixo açúcar no sangue.

Recomenda-se exames anuais dos níveis sanguíneos de vitamina B12. O risco de níveis baixos de vitamina B12 se eleva com o aumento da dose de metformina, duração do tratamento e/ou em pacientes com fatores de risco conhecidos por causar deficiência de vitamina B12.

O revestimento dos comprimidos pode estar presente nas fezes, o que não afeta a eficácia do produto.

Gravidez e amamentação

Informe seu médico se estiver grávida, com suspeita de gravidez ou se planeja engravidar.

Durante a gravidez, diabetes deve ser tratado com insulina. Se descobrir que está grávida durante tratamento com Glivance® XR consulte o seu médico para que este possa alterar o seu tratamento. Glivance^® XR é contraindicado durante a amamentação. Não tome Glivance^® XR se estiver amamentando ou se tiver intenção de amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como todos os medicamentos, Glivance^® XR pode causar algumas reações desagradáveis; no entanto, estas não ocorrem em todas as pessoas. Caso você tenha uma reação alérgica, deve parar de tomar o medicamento.

Podem ocorrer as seguintes reações desagradáveis descritas a seguir:

• Reações muito comuns (ocorrem em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
  • Distúrbios gastrointestinais, como náuseas, vômitos, diarreia, dores no estômago e perda do apetite. Estas reações podem ser evitadas ou diminuídas se a dose for aumentada lentamente e se Glivance^® XR for tomado com o café da manhã.
• Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento):
  • Alterações do paladar.
  • Deficiência de vitamina B12.
• Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento):
  • Distúrbios sanguíneos que podem incluir anemia, leucopenia, trombocitopenia, granulocitopenia (estes são geralmente reversíveis com a descontinuação do medicamento).
• Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento):
  • Acidose láctica.
  • Resultados alterados nos testes de função hepática ou hepatite, que regridem com a descontinuação do tratamento. Suspenda o uso do produto se ocorrer icterícia colestática).
  • Reações cutâneas como eritema, coceira ou urticária.
• Reações de frequência não conhecida (frequência não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis):
  • Hipoglicemia.
  • Distúrbios temporários da visão, que podem ocorrer especialmente no início do tratamento devido a alterações nos níveis de açúcar sanguíneo.
  • Constipação e dispepsia (estas reações podem ser evitadas ou diminuídas se a dose for aumentada lentamente e se Glivance^® XR for tomado com o café da manhã).
  • Reações cutâneas, incluindo angioedema, erupções cutâneas maculopapulares e reações bolhosas (como a síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica).

Devido a uma das substâncias ativas do Glivance^® XR (gliclazida), também foram observados os seguintes efeitos adversos:

• Casos de eritrocitopenia, agranulocitose, anemia hemolítica, pancitopenia, vasculite alérgica, hiponatremia.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos de liberação prolongada 500 mg + 30 mg

Embalagens contendo 30 ou 60 comprimidos de liberação prolongada.

Uso oral.

Uso adulto.

Cada comprimido de liberação prolongada contém:

Cloridrato de metformina*	500 mg
Gliclazida	30 mg

*Equivalente a 390 mg de metformina base.

Excipientes: estearato de magnésio, carmelose sódica, hipromelose, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, maltodextrina, óxido de ferro vermelho, óxido ferroso e dióxido de silício.

Se você tomar mais comprimidos de Glivance^® XR do que deveria poderá desenvolver acidose láctica ou níveis baixos de açúcar no sangue.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

É contraindicada a associação de Glivance^® XR com os seguintes medicamentos:

• Miconazol (mesmo em aplicação local);
• Meios de contraste contendo iodo.

Não é recomendada a associação de Glivance^® XR com os seguintes medicamentos:

• Danazol;
• Fenilbutazona.

Requer cautela a associação de Glivance^® XR com os seguintes medicamentos:

• Agentes que possuem atividade hiperglicêmica intrínseca (como. glicocorticoides e tetracosactida);
• Agonistas beta-2 (como ritodrina, salbutamol, terbutalina);
• Clorpromazina;
• Diureticos, especialmente os de alça;
• Outros agentes antidiabéticos, betabloqueadores, fluconazol, inibidores da angina de conversão da angiotensina, antagonistas de receptor H², antidepressivos do tipo IMAO, sulfonamidas, claritromicina e anti-inflamatórios não esteroidais;
• Agentes para terapia anticoagulante (varfarina);
• Transportadores de catións orgânicos, que incluem diferentes tipos de medicamentos (verapamil, rifampicina, cimetidina, dolutegravir, crizotinibe, olaparibe, daclatasvir, vandetanibe, etc).

Evite bebidas alcoólicas e medicamentos que contenham álcool em sua fórmula. Pode ocorrer intolerância ao álcool. O álcool pode aumentar determinados efeitos secundários, tais como a acidose láctica e baixos níveis de açúcar no sangue.

Alguns medicamentos também podem comprometer a função renal de forma aguda, aumentando o risco de acidose láctica, por exemplo:

• Anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), incluindo inibidores seletivos da ciclooxigenase-2 (COX-2), medicamentos anti-hipertensivos como inibidores da ECA, antagonistas dos receptores de angiotensina II e diuréticos, especialmente os diuréticos de alça. A utilização desses medicamentos em combinação com metformina deve ser feita com cautela e acompanhada de monitoramento rigoroso da função renal. A diminuição da função renal em pacientes idosos é frequente e assintomática.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Embora não tenham sido conduzidos estudos de eficácia com o produto em associação de doses fixas, a eficácia da associação de doses livres está bem estabelecida.

Efeitos antidiabéticos da combinação metformina e gliclazida

Em uma análise retrospectiva de seis meses, Vilar et al. (2010) compararam a eficácia e a tolerabilidade da metformina, rosiglitazona e gliclazida de liberação modificada (MR) como monoterapia e em combinação no tratamento de 250 pacientes com diabetes tipo 2. Os pacientes receberam monoterapia durante pelo menos 24 semanas ou tratamento combinado.

Sessenta (24%) foram tratados com metformina (850-1.000 mg duas vezes ao dia), 40 (16%) com gliclazida MR (60-90 mg/dia), 25 (10%) com rosiglitazona (4 mg duas vezes ao dia), 65 (26% ) com gliclazida MR (60-90 mg/dia) mais metformina (850-1.000 mg duas vezes ao dia), 30 (12%) com metformina (850-1.000 mg duas vezes ao dia) e rosiglitazona (4 mg duas vezes ao dia) e 30 (12%) com gliclazida MR (60-90 mg/dia) mais rosiglitazona (4mg duas vezes ao dia). A redução da glicemia de jejum, glicemia pós-prandial e HbA1_c em relação ao basal foi semelhante após 24 semanas com os três fármacos administrados como monoterapia.

No entanto, na semana 12, a diminuição dos níveis de HbA1c foi menos pronunciada com rosiglitazona. A melhora no perfil lipídico foi de menor magnitude no grupo rosiglitazona e semelhante em pacientes tratados com metformina ou gliclazida de liberação modificada.

Entre os pacientes em terapia combinada, a redução na HbA1_c, glicemia em jejum e glicemia pós-prandial foi significativamente menor com rosiglitazona e metformina em comparação com metformina e gliclazida de liberação modificada ou gliclazida de liberação modificada mais rosiglitazona. Os pacientes tratados com rosiglitazona apresentaram mudanças menos favoráveis no perfil lipídico. A taxa de pacientes que atingiram glicemia em jejum <126 mg/dl foi semelhante nos três grupos, mas a proporção de pacientes com níveis de HbA1_c <7% foi significativamente menor (p <0,001) no grupo metformina-rosiglitazona. Os autores concluíram que, em monoterapia, todos os fármacos foram igualmente eficazes na melhora do controle glicêmico, enquanto a combinação de metformina e gliclazida de liberação modificada proporcionou os melhores resultados relativos à melhoria do controle glicêmico e perfil lipídico.¹

O objetivo do estudo prospectivo de Galeone et al. (1998) foi avaliar a eficácia e tolerabilidade da combinação de gliclazida e metformina no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlada (HbA1_c> 8,5%) com doses máximas de gliclazida de liberação imediata (240 mg/dia). Participaram 57 pacientes com diabetes tipo 2 durante pelo menos 5 anos e uma duração média de 9,2 anos, idade média de 61 anos e índice médio de massa corporal de 30,5 kg/m². Os indivíduos foram migrados para um tratamento de gliclazida 120mg/dia e metformina 1.500mg/dia; HbA1_c, excreção urinária de glicose 24 horas, níveis de glicemia no jejum e pós-prandial foram determinados no início e no final do estudo. Após três meses de tratamento, foram observadas reduções significativas (p <0,01) para níveis de glicemia em jejum e pós-prandial, excreção urinária de glicose (de 15 para 5,7 g/l) e HbA1_c (de 9,9 para 8,4%), enquanto não houve mudanças significativas no peso corporal.²

Referências bibliográficas

1. (Vilar L, Canadas V, Arruda MJ et al. Comparison of metformin, gliclazide MR and rosiglitazone in monotherapy and in combination for type 2 diabetes. Arq Bras Endocrinol Metabol 2010;54: 311-8).
2. (Galeone F, Fiore G, Arcangeli A et al. Combined therapy with gliclazide and metformin in patients with type 2 diabetes. Minerva Endocrinol 1998;23: 71-5).

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

Gliclazida + Cloridrato de Metformina combina dois fármacos anti-hiperglicêmicos com mecanismos de ação complementares para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2:

• O cloridrato de metformina, da classe das biguanidas e a gliclazida, da classe das sulfonilureias.

A gliclazida atua principalmente estimulando a secreção de insulina pelo pâncreas, enquanto a metformina reduz a resistência celular à insulina agindo na sensibilidade periférica (músculo esquelético) e hepática à insulina.

Código ATC: A10B D02.

Farmacodinâmica

Ambos os medicamentos possuem efeito hipoglicêmico, porém atuam por meio de mecanismos e locais de ação distintos. Suas ações são complementares.

Metformina

A metformina possui efeitos hipoglicêmicos, reduzindo tanto a glicose plasmática basal quanto a pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina e, portanto, não produz hipoglicemia.

A metformina reduz a glicemia provavelmente através de 3 mecanismos:

1. Redução da produção de glicose hepática, por inibição da gliconeogênese e da glicogenólise;
2. No músculo, aumentando a sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização de glicose periférica;
3. E retardando a absorção de glicose no intestino.

A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na glicogênio sintase. A metformina aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana.

Gliclazida

A gliclazida exerce seu efeito hipoglicêmico por meio da estimulação da secreção de insulina pela inibição dos canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP) nas células β pancreáticas via receptor de sulfonilureia 1.

A gliclazida restaura o primeiro pico de secreção de insulina em resposta à glicose e aumenta a segunda fase de secreção de insulina.

Além destas propriedades metabólicas, a gliclazida possui propriedades hemovasculares.

Farmacocinética

Metformina e Gliclazida

Uma dose única da associação em doses fixas (comprimido de liberação prolongada de metformina 500 mg e gliclazida 30 mg) mostrou ser bioequivalente a uma dose única de comprimido de liberação prolongada de metformina 500 mg e comprimido de ação modificada de gliclazida 30 mg, respectivamente.

Com base nos resultados dos dois estudos de bioequivalência comparando a associação de doses fixas com a combinação livre dos produtos de referência em condições de jejum ou alimentada, o seguinte efeito de alimentos pode ser assumido:

• Após administração oral da associação de dose fixa 500 mg/30 mg de cloridrato de metformina e gliclazida na forma de comprimidos de liberação prolongada, alimentos não apresentaram efeito sobre a ASC de gliclazida, enquanto que a C_máx média foi elevada em aproximadamente 20%. Para a metformina, a taxa e a absorção médias foram aumentadas na condição alimentada; C_máx e ASC em aproximadamente 18% e 65% respectivamente em comparação com o estado em jejum.

Absorção

Após administração oral única no estado em jejum da associação de dose fixa (comprimido de liberação prolongada de cloridrato de metformina 500 mg e gliclazida 30 mg), a concentração plasmática média máxima (C_máx) de 575,3 ng/mL para a metformina foi atingida após 3,7 h (T_máx média), e a C_máx de 765,4 ng/mL para gliclazida foi atingida com uma T_máx média após 8,7 h. A meia-vida plasmática média (T_1/2) foi de 3,1 h para metformina e 17,5 h para gliclazida, respectivamente.

Após a administração oral única no estado alimentado de um comprimido da associação de dose fixa (comprimido de liberação prolongada de cloridrato de metformina 500 mg e gliclazida 30 mg), a concentração plasmática média máxima (C_máx) de 669,7 ng/mL para a metformina foi atingida após 6,0 h (T_máx média), e a C_máx de 936,7 ng/mL para a gliclazida foi atingida com uma T_máx média após 8,4 h. A meia-vida plasmática média (T_1/2) foi de 3,0 h para metformina e 17,0 h para gliclazida, respectivamente.

Os dados a seguir refletem as propriedades farmacocinéticas individuais dos princípios ativos:

Metformina

Absorção

Após uma dose oral do comprimido de liberação prolongada de cloridrato de metformina 500 mg, a absorção de metformina é significativamente retardada em comparação com o comprimido de liberação imediata (T_máx de 2,5 h), com um T_máx de 7 h.

A variabilidade intraindivíduos da C_máx e ASC do comprimido de liberação prolongada de metformina é comparável àquela observada com o comprimido de liberação imediata de metformina.

Estudos com comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de metformina sugerem que a ASC é o parâmetro mais relevante para definir a bioequivalência terapêutica e não o T_máx e o C_máx. Portanto, dados clínicos sobre a eficácia de metformina de liberação imediata podem ser transferidos para metformina de liberação prolongada.

Outros estudos farmacocinéticos avaliaram a bioequivalência de doses iguais de comprimidos de liberação prolongada de metformina 500 mg, comprimidos de liberação prolongada de metformina 750 mg e comprimidos de liberação prolongada de metformina 1.000 mg.

A absorção de metformina da formulação de liberação prolongada não foi alterada pela composição da refeição.

Nenhum acúmulo foi observado após administração repetida de metformina de liberação prolongada de até 2000 mg.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é insignificante. A metformina distribui-se pelos eritrócitos. O pico sanguíneo é inferior ao pico plasmático e parece aproximadamente ao mesmo tempo. Os eritrócitos muito provavelmente representam um compartimento secundário de distribuição. O volume médio de distribuição (Vd) variou entre 63-276 l.

Metabolismo

A metformina é excretada sob forma não metabolizada na urina. Nenhum metabólito foi identificado em humanos.

Eliminação

O clearance renal de metformina é > 400 mL/min, indicando que a metformina é eliminada por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 h.

Quando a função renal está comprometida, o clearance renal é diminuído na proporção da creatinina; assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, levando a níveis elevados de metformina no plasma.

Glicazida

Absorção

Os níveis plasmáticos aumentam progressivamente durante as 6 primeiras horas, atingindo um platô que é mantido desde a sexta até a décima-segunda hora após a administração.

A variabilidade intraindividual é baixa. A gliclazida é completamente absorvida. A ingestão de alimentos não afeta a taxa ou o grau de absorção.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 95%. O volume de distribuição é de cerca de 30 litros.

Uma ingestão diária única de comprimidos de liberação modificada de gliclazida 30 mg mantém as concentrações plasmáticas de gliclazida eficazes ao longo de 24 horas.

Metabolismo

A gliclazida é metabolizada principalmente no fígado. Nenhum metabólito ativo foi detectado no plasma.

Eliminação

Os metabólitos do fármaco são excretados pelos rins e menos de 1% da dose oral administrada é encontrado na urina.

Populações especiais

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos em populações especiais com o produto em associação de doses fixas.

Estudos de interação

Não foram conduzidos estudos de interação com o produto em associação de doses fixas.

Você deve conservar Glivance^® XR em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e umidade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características dos comprimidos

Glivance^® XR 500 mg/30 mg

• Glivance^® XR 500 mg/30 mg: comprimidos alongados de camada dupla, com uma camada branca e outra marrom clara, com a inscrição "500" em uma das faces e “30” na outra.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S. 1.0089.0404

Farmacêutico Responsável:
Alexandre Canellas de Souza
CRF-RJ nº 23277

Merck S.A.
Estrada dos Bandeirantes, 1099
Rio de Janeiro - RJ
CEP 22710-571
CNPJ 33.069.212/0001-84
Indústria Brasileira.

Venda sob prescrição médica.