Bula do Hibor

Hibor^® está indicado para prevenir a formação de coágulos (ou trombos) dentro dos vasos sanguíneos (trombose venosa profunda), em particular para os casos após a realização de uma cirurgia geral ou ortopédica, ou ainda, em pacientes não cirúrgicos que encontram-se acamados por causa de alguma doença Também previne a formação de coágulos durante tratamentos de hemodiálise (tratamento artificial de filtração do sangue).

Hibor^® está indicado no tratamento da trombose venosa profunda estabelecida (quando os coágulos já estão formados), com ou sem embolia pulmonar (que é quando esses coágulos migram para os pulmões, entupindo as artérias pulmonares), evitando assim o crescimento dos coágulos já existentes, e impedindo o surgimento de novos coágulos.

Hibor^® diminui o risco de desenvolvimento de coágulos dentro dos vasos sanguíneos (trombose venosa profunda), bem como sua consequência mais grave, que é quando esses coágulos chegam aos pulmões, entupindo as artérias pulmonares (embolia pulmonar).

Hibor^® previne e trata essas duas doenças, evitando o crescimento dos coágulos já formados, e impedindo o surgimento de novos coágulos que levariam à piora do quadro, ou ainda, a ocorrência de novos episódios de trombose.

A duração do tratamento com Hibor^® pode variar de um indivíduo para o outro.

A bemiparina, como as outras heparinas de baixo peso molecular, não deve ser utilizada nos seguintes casos:

• Hemorragias ativas de grande porte e condições com alto risco de desenvolvimento de hemorragia incontrolável, incluindo acidente vascular cerebral hemorrágico (sangramento cerebral) recente.
• Hipersensibilidade (alergia) à bemiparina, aos constituintes produto, à heparina ou a substâncias de origem suína.
• Antecedente ou suspeita de uma queda no número de plaquetas (trombocitopenia) ou coagulação intravascular disseminada (CIVD) induzida por heparina.
• Insuficiência severa da função do fígado e/ou do pâncreas.
• Lesões e operações no sistema nervoso central, olhos e ouvidos.
• Endocardite bacteriana aguda ou subaguda.
• Lesões orgânicas com alto risco de sangramento (ex: úlcera gastroduodenal ativa, hemorragia cerebral, aneurismas cerebrais ou neoplasias cerebrais).

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Como faço para injetar Hibor^®?

Hibor^® nunca deve ser injetado num músculo, pois pode causar hemorragia. Antes da primeira aplicação, você receberá instruções sobre a maneira correta de usar esta medicação e a técnica adequada de autoinjeção. Estas instruções devem ser dadas por um médico ou outro profissional de saúde devidamente qualificado.

Siga estes passos: 

• Lave bem as mãos e sente-se ou deite-se em uma posição confortável.
• Escolha uma área da cintura que esteja a pelo menos, cinco centímetros do umbigo e de qualquer cicatriz ou contusão, e limpe a pele nessa área também.
• Utilize, a cada dia, diferentes locais para a injeção (por exemplo, primeiro à esquerda e da próxima vez, à direita).
• Retire a tampa que cobre a agulha da seringa de Hibor^® .
  

Para manter a agulha estéril, assegure-se de que ela não toque em nada.

• A seringa preenchida está pronta para utilização.
• Antes da injeção, não empurre o êmbolo para remover bolhas de ar, pois pode-se perder medicamento. Caso apareça uma gota na ponta da agulha, remova-a antes de aplicar o medicamento através de batidas suaves no corpo da seringa com a agulha apontada para baixo (para que a bolha de ar permaneça na seringa).
  
• Segure a seringa com uma mão, e, com a outra, usando o polegar e o dedo indicador, comprima a pele na área que foi limpa, formando uma prega.
• Insira toda a agulha na prega da pele mantendo a seringa o quanto possível na posição vertical sobre a superfície do corpo num ângulo de 90°.
• Empurre o êmbolo, assegurando-se de que a dobra da pele permaneça na mesma posição até que o êmbolo esteja completamente abaixado.
  
• Retire a seringa do local da injeção, mantendo o dedo sobre a haste do êmbolo e a seringa na posição vertical. Solte a dobra da pele.
  
• Para seringas com dispositivo de segurança: aponte a agulha para longe de si e de qualquer pessoa presente, e ative o sistema de segurança, pressionando firmemente a haste do êmbolo. A capa protetora cobrirá automaticamente a agulha e você ouvirá um clique que confirmará a ativação do protetor.
  
• Descarte a seringa imediatamente, jogando no recipiente para objetos pérfuro-cortantes (com a agulha para dentro). Feche bem o recipiente com tampa e coloque-o fora do alcance das crianças.
  

Observações: O sistema de segurança só pode ser ativado uma vez que a seringa estiver vazia.

A ativação do sistema de segurança só deve ser feita após a remoção da agulha da pele do paciente.

• Não reutilize a capa da agulha após a injeção.
• Na ativação do sistema de segurança pode espirrar uma quantidade mínima de líquido. Para sua maior proteção, ative o sistema de segurança direcionando-o para baixo e longe de si e de qualquer pessoa presente.
• Não esfregue a pele onde a injeção foi aplicada. Isso ajudará a evitar hematomas.

Se perceber qualquer sangramento, informe ao seu médico imediatamente.

Hibor^® deve ser administrado por via subcutânea. Não administre por via intramuscular.

Devido ao risco de aparição de manchas roxas durante o tratamento com bemiparina, deve ser evitada a injeção intramuscular de outros agentes.

Hibor^® 2.500 UI

Adultos

Cirurgia Geral com risco moderado de tromboembolismo venoso 

No dia do procedimento cirúrgico, 2.500 UI devem ser administradas por via subcutânea, 2 horas antes ou 6 horas após a cirurgia. Nos dias subsequentes, 2.500 UI devem ser administradas por via subcutânea a cada 24 horas.

O tratamento profilático deve ser seguido de acordo com a opinião do médico durante o período de risco ou até o paciente ser mobilizado. Como regra geral, é necessário manter o tratamento profilático por pelo menos 7-10 dias após o procedimento cirúrgico, até a redução do risco de tromboembolismo.

Prevenção do Tromboembolismo Venoso em pacientes não cirúrgicos

A posologia recomendada de bemiparina é de 2.500 UI administradas por via subcutânea uma vez por dia, quando o conjunto de fatores de risco apresentados pelo paciente definirem seu risco de incidência de evento tromboembólico como moderado.

O tratamento profilático deve ser continuado, de acordo com critério médico, durante o período de risco ou até a completa mobilização do paciente.

Prevenção da Coagulação no circuito extracorpóreo durante a hemodiális

Para pacientes submetidos a hemodiálises repetidas de não mais de 4 horas de duração e sem risco de sangramento, a prevenção da coagulação no circuito extracorpóreo durante a hemodiálise é obtida pela injeção de uma dose única in bolus na linha arterial no início da sessão da diálise. Para pacientes que pesam menos que 60 kg, a dose deve ser de 2.500 UI, entretanto para pacientes pesando mais de 60 kg, a dose deve ser de 3.500 UI.

Crianças

A segurança e eficácia do uso da bemiparina em crianças não foram estabelecidas, portanto o uso em crianças não é recomendado.

Idosos

O ajuste de dose não é necessário.

Hibor^® 3.500 UI

Adultos

Cirurgia Ortopédica com alto risco de tromboembolismo venoso

No dia do procedimento cirúrgico, 3.500 UI devem ser administradas por via subcutânea, 2 horas antes, ou 6 horas após a cirurgia. Nos dias subsequentes, 3.500 UI devem ser administradas por via subcutânea a cada 24 horas.

O tratamento profilático deve ser seguido de acordo com a opinião do médico durante o período de risco, ou até o paciente ser mobilizado. Como regra geral, é necessário manter o tratamento profilático por pelo menos 7-10 dias após o procedimento cirúrgico e até o risco da doença tromboembolítica diminuir.

Prevenção da Doença Tromboembólica em pacientes não cirúrgicos

A posologia recomendada de bemiparina é 3.500 UI uma vez por dia, quando o conjunto de fatores de risco que os pacientes apresentarem, o definam como de alto risco tromboembólico.

O tratamento profilático deve ser continuado, de acordo com critério médico, durante o período de risco ou até a completa mobilização do paciente.

Prevenção Secundária da recorrência de tromboembolismo venoso em pacientes com trombose venosa profunda e fatores de risco transitórios

A bemiparina pode ser administrada na dose fixa de 3.500 UI/dia (até no máximo 3 meses) em pacientes que receberam tratamento anticoagulante para trombose venosa profunda com ou sem tromboembolismo pulmonar, como terapia alternativa à administração de anticoagulantes orais ou se estes forem contraindicados.

Prevenção da Coagulação no circuito extracorpóreo durante a hemodiálise

Para pacientes submetidos a hemodiálises repetidas de não mais de 4 horas de duração e sem risco de sangramento, a prevenção da coagulação no circuito extracorpóreo durante a hemodiálise é obtida pela injeção de uma dose única in bolus na linha arterial no inicio da sessão da diálise. Para pacientes que pesam menos que 60 kg, a dose deve ser de 2.500 UI. Entretanto, para pacientes pesando mais de 60 kg, a dose deve ser de 3.500 UI.

Crianças

A segurança e eficácia do uso da bemiparina em crianças não foram estabelecidas, portanto o uso em crianças não é recomendado.

Idosos

O ajuste de dose não é necessário.

Hibor^® 5.000 UI; Hibor^® 7.500 UI; Hibor^® 10.000 UI

Adultos

Tratamento da trombose venosa profunda

Hibor^® (bemiparina sódica) deve ser administrado por via subcutânea na dose fixa de 115UI anti-Xa/kg de peso, uma vez ao dia. A duração recomendada do tratamento é de 7 ± 2 dias.

A dose diária geralmente corresponde (conforme a variação do peso corpóreo) às seguintes doses e volumes do produto em seringas preenchidas:

• 70 kg, 0,4mL (10.000 UI anti-Xa).

Em pacientes pesando mais que 100 kg, a dose deve ser calculada baseado na seguinte equação:

• 115UI antiXa/kg/dia, sendo a concentração de 25.000 UI/mL.

Na ausência de qualquer contraindicação, o anticoagulante oral deve ser iniciado de 3-5 dias após o início da primeira administração de Hibor^® (bemiparina sódica), e a dose ajustada de modo a manter o valor da Razão Normalizada Internacional (INR), entre 2-3 vezes o valor do controle. A administração de bemiparina pode ser interrompida assim que o valor estabelecido pela INR for atingido. O anticoagulante oral deve ser continuado por no mínimo 3 meses.

Em pacientes com trombose venosa profunda e fatores de risco transitórios, como alternativa à administração de anticoagulantes orais ou em casos de contraindicação de seu uso, Hibor^® (bemiparina sódica) poderá ser administrado na dose fixa de 3.500 UI uma vez por dia, por via subcutânea, pelo período máximo de 3 meses.

Crianças

A segurança e eficácia do uso da bemiparina em crianças não foram estabelecidas, portanto o uso em crianças não é recomendado.

Idosos

O ajuste de dose não é necessário.

Insuficiência Renal e Hepática

Não há dados suficientes de recomendação do ajuste de dose da bemiparina neste grupo de pacientes.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Não tome uma dose dupla para compensar a dose esquecida e consulte o médico, para que seja orientado o que fazer neste caso.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Não administrar pela via intramuscular.

Devido ao risco de hematomas durante a administração de bemiparina, a injeção intramuscular de outros agentes deve ser evitada.

Cuidado especial está indicado nos casos de:

• Doença hepática ou renal;
• Hipertensão arterial não controlada, antecedentes de úlcera gastroduodenal, cálculos renais ou uretrais, em caso de doença vascular ocular (coroides ou retina) ou qualquer outra lesão orgânica com aumento do risco de sangramento;
• Em caso de níveis de potássio elevados no sangue, como pode ocorrer caso tenha diabetes, doença renal crônica, acidose no sangue ou se toma fármacos que alterem estes níveis, como alguns diuréticos. O médico pode recomendar o controle dos níveis de potássio;
• Presença ou histórico de trombocitopenia (baixa de plaquetas). O médico pode recomendar o controle de plaquetas;
• Histórico de lesões cutâneas coincidindo com a administração de heparinas;
• Precaução especial em idosos, como ocorre com a maioria dos medicamentos.

Monitoramento da contagem de plaquetas (elemento do sangue que participa da coagulação sanguínea)

O risco de trombocitopenia (diminuição no número de plaquetas) induzida por heparina também existe com heparinas de baixo peso molecular.

Pode ocorrer trombocitopenia geralmente entre o 5º e 21º dia após o início do tratamento com Hibor^®. Portanto, recomenda-se a realização de contagem plaquetária antes do início e regularmente durante o tratamento com Hibor^®.

Na prática, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente e uma alternativa iniciada, se uma redução significante na contagem de plaquetas for observada (30 a 50%), associada com resultados positivos ou desconhecidos de testes in vitro para anticorpos antiplaquetários na presença de bemiparina ou de outra HBPM (heparina de baixo peso molecular) e/ou heparinas.

Assim como outras heparinas, casos de necroses cutâneas, algumas vezes precedidos de manchas roxas eritematosas dolorosas têm sido relatados com bemiparina. Nestes casos, o tratamento deve ser descontinuado imediatamente.

Trombocitopenia induzida pela heparina

Hibor^® deve ser utilizado com extrema cautela em pacientes com histórico de trombocitopenia induzida pela heparina, com ou sem trombose. O risco de trombocitopenia induzida por heparina pode persistir por vários anos. Em caso de suspeita de histórico de trombocitopenia induzida por heparina, os testes de agregação plaquetária in vitro têm valor preditivo limitado. A decisão do uso de Hibor^® em tais casos deve ser tomada somente por um especialista.

Anestesia espinhal / epidural

O médico deve decidir a administração do tratamento do anticoagulante no contexto da anestesia epidural ou espinhal, vigilância extrema e frequente monitoria devem ser exercidas para detectar qualquer sinal e sintomas neurológicos, como dor nas costas, déficits sensoriais e motores (hipoestesia ou fraqueza nos membros inferiores) e disfunção intestinal ou urinária. Os pacientes devem ser instruídos a informar a enfermeira ou médico imediatamente se tiverem estes sintomas.

Gravidez e Lactação

Hibor^® como as outras heparinas de baixo peso, não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou lactantes sem orientação médica.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

Efeitos na capacidade de dirigir ou operar máquinas

Hibor^® não influencia na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

A bemiparina, como as outras heparinas de baixo peso molecular, está associada a:

• Reações adversas muito comuns (> 1/10): Hematoma e/ou equimose no local da injeção, ocorre em aproximadamente 15% dos pacientes que receberam bemiparina.
• Reações comuns (> 1/100, < 1/10): Hematoma e dor no local da injeção; Sangramentos complicados (pele, membranas mucosas, feridas, TGI, TU); Elevações transitórias e leves das transaminases (SGPT, SGOT) e níveis gama-GT.
• Reação incomum: (> 1/1000, < 1/100): Reações alérgicas cutâneas (urticária, prurido); Trombocitopenia transitória e leve (tipo I).
• Reação rara (< 1/1000): Reações anafiláticas (náuseas, vômitos, febre, dispneia, bronco espasmo, edema de glote, hipotensão, urticária, prurido); Trombocitopenia severa (tipo II); Necroses cutâneas no local da injeção; Hematoma epidural e espinhal seguido de anestesia epidural ou espinhal punção lombar. Esses hematomas têm causado vários graus de prejuízos neurológicos, incluindo paralisia prolongada ou permanente.
• Em ocasiões muito raras, caso tenha sido tratado com medicamentos anticoagulantes e seja submetido a anestesia epidural ou espinhal, pode ocorrer um sangramento no canal espinhal. Isto pode prejudicar os nervos causando uma perda de força ou de sensibilidade nas pernas ou na metade inferior do corpo. Caso isto ocorra, consulte imediatamente seu médico.
• Osteoporose tem sido associada com o tratamento em longo prazo com bemiparina.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião dentista.

Pediatria

A segurança e a eficácia de Hibor^® em crianças ainda não foram estabelecidas.

Cuidado especial em crianças, já que não há experiência no tratamento com estes pacientes.

Pacientes idosos

As doses e cuidados para pacientes idosos são as mesmas recomendadas para os adultos.

Precaução especial com idosos, como ocorre com as heparinas de baixo peso, e com maioria dos medicamentos.

Toxicidade Reprodutiva/ Mutagenicidade

Dados pré-clínicos da bemiparina não revelam risco especial para humanos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose única e repetida, genotoxicidade e toxicidade reprodutiva

Carcinogenicidade

Não há dados de carcinogenicidade até o momento.

Solução Injetável

• 2.500 UI Caixa com 02 e 10 seringas preenchidas de 0,2 mL.
• 3.500 UI Caixa com 02 e 10 seringas preenchidas de 0,2 mL.
• 5.000 UI Caixa com 02 e 10 seringas preenchidas de 0,2 mL.
• 7.500 UI Caixa com 02 e 10 seringas preenchidas de 0,3 mL.
• 10.000 UI Caixa com 02 e 10 seringas preenchidas de 0,4 mL.

Uso injetável (via subcutânea).

Uso adulto.

Cada seringa de Hibor^® 2.500 UI contém

Bemiparina sódica	2.500 UI (anti-Xa*)
Veículo	0,2 mL

Cada seringa de Hibor^® 3.500 UI contém

Bemiparina sódica	3.500 UI (anti-Xa*)
Veículo	0,2 mL

Cada seringa de Hibor^® 5.000 UI contém

Bemiparina sódica	5.000 UI (anti-Xa*)
Veículo	0,2 mL

Cada seringa de Hibor^® 7.500 UI contém

Bemiparina sódica	7.500 UI (anti-Xa*)
Veículo	0,3 mL

Cada seringa de Hibor^® 10.000 UI contém

Bemiparina sódica	10.000 UI (anti-Xa*)
Veículo	0,4 mL

*Atividade aproximada do Fator anti-X ativado (anti-Xa) em unidades internacionais (UI).

Veículo: água para injetáveis.

Em caso de superdose algum tipo de sangramento pode ocorrer, neste caso consulte imediatamente um médico.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Converse com seu médico caso esteja utilizando os medicamentos abaixo:

• Salicilatos sistêmicos, ácido acetilsalicílico e outros anti-inflamatórios não-esteroidais (AINEs), incluindo o cetorolaco;
• Dextrana 40, ticlopidina e clopidogrel;
• Glicocorticoides sistêmicos.
• Agentes trombolíticos e anticoagulantes.
• Outros agentes antiplaquetários, incluindo os antagonistas de glicoproteína IIb/IIIa.
• Nitroglicerina.

Em caso de qualquer uma destas associações, deve-se utilizar Hibor^® sob monitoramento clínico e laboratorial quando apropriado.

Os fármacos que aumentam os níveis de potássio no plasma somente devem ser administrados sob supervisão médica.

Interferência em exames laboratoriais

As heparinas de baixo peso molecular podem causar alteração nos resultados de alguns exames laboratoriais, tais como potássio sérico, e outros exames que avaliam a coagulação do sangue.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

Tromboprofilaxia em Paciente Cirúrgicos

Artroplastia do joelho

Navarro-Quilis e colaboradores realizaram um estudo randomizado, multicêntrico, controlado, sequencial, duplo-cego, em 381 pacientes submetidos à artroplastia primária total do joelho. Esses pacientes foram designados para receber injeções subcutâneas de 3.500 UI de bemiparina (primeira dose: 6 horas após a cirurgia), ou 40mg de enoxaparina (primeira dose: 12 h antes da cirurgia), seguida por aplicações diárias por 10 ^± 2 dias, visando à profilaxia de tromboembolismo venoso.

O objetivo primário de eficácia foi avaliado através da ocorrência de tromboembolismo venoso até o 10o dia ( 2 dias) do período pós-operatório, trombose venosa profunda (confirmada por venografia bilateral), trombose venosa profunda sintomática (documentada) e/ou embolia pulmonar sintomática documentada. O objetivo primário de segurança foi hemorragia grave. Oitenta e sete por cento de todos os pacientes foram avaliados quanto à eficácia. A incidência de tromboembolismo venosa foi de 32,1% no grupo de bemiparina e de 36,9% no grupo da enoxaparina. A diferença de risco absoluto foi 48% a favor da bemiparina (95% de Intervalo de Confiança, -15,1% a 5,6%. Valor de P - não inferioridade: 0,02; Valor de P = superioridade: 0,36). A incidência da trombose venosa profunda proximal foi de 1,8% no grupo que recebeu bemiparina e 4,2% no grupo da enoxaparina. Seis pacientes apresentaram hemorragia (3 em cada grupo). Não houve nenhuma morte durante o estudo.

Este estudo demonstrou que a bemiparina iniciada no período pós-operatório é tão eficaz e segura quanto a enoxaparina iniciada antes da cirurgia na prevenção do tromboembolismo venoso em pacientes submetidos à substituição total do joelho.

Artroplastia do Quadril

Planés e colegas avaliaram a eficácia e a segurança de bemiparina administrada na dose diária de 3.500 UI (40 mg), com a profilaxia sendo iniciada 6 horas após a cirurgia de substituição total do quadril. Cinquenta e sete pacientes foram avaliados por flebografia bilateral dos membros inferiores 10 dias após a cirurgia. A incidência de trombose venosa profunda na série foi de 7% (Intervalo de Confiança de 95%: 0,4-13,7).

Em três pacientes (5%) a trombose venosa profunda foi proximal (Intervalo de Confiança de 95%; 0-11,1). Não foi observado nenhum episódio de hemorragia grave. A incidência de hematoma na ferida operatória foi baixa e nenhum paciente necessitou de nova cirurgia.

A taxa de hemorragia pós-operatória foi semelhante à usualmente relatada quando heparina de baixo peso molecular é empregada na cirurgia do quadril. A conclusão dos autores foi que a tromboprofilaxia em cirurgia ortopédica com bemiparina iniciada 6 horas após a cirurgia demonstrou-se segura e eficaz.

Cirurgia Geral

Em um estudo multicêntrico, prospectivo, duplo-cego, aleatório realizado em pacientes de risco baixo a moderado, que foram submetidos à cirurgia abdominal eletiva, 166 pacientes foram avaliados, dos quais 84 receberam profilaxia de tromboembolismo venoso com bemiparina 2.500 UI ao dia, administrada após a cirurgia, durante sete dias, e 82 pacientes receberam HNF 5.000 UI 2 vezes ao dia após a cirurgia, durante sete dias.

Não houve casos de trombose venosa periférica, tromboembolismo pulmonar ou mortes entre os pacientes avaliados. A necessidade de transfusão, de intervenção cirúrgica, e a incidência de hematomas foram significativamente menores no grupo de tratamento com bemiparina.

Tromboprofilaxia em Paciente Não Cirúrgicos

Em um estudo de coorte prospectivo, multicêntrico, aberto, não-aleatório, 297 pacientes com risco moderado a alto de tromboembolismo venoso, hospitalizados em 13 centros na Espanha foram avaliados. Os pacientes receberam bemiparina subcutânea na dose de 2.500 UI (se risco moderado), e de 3.500 UI (se risco alto), ambos em uma única dose diária.

A razão mais frequente da internação hospitalar foi cardiopatia (31,7%), seguida por doença pulmonar (21,4%) e doenças infecciosas em geral (19,9%). Os fatores de risco de tromboembolismo venoso mais comuns foram: idade avançada (97,3%), imobilização (80,5%) e insuficiência cardíaca (41,1%).

Durante a internação, ocorreu apenas um caso (0,3%) de complicação tromboembólica (tromboembolismo pulmonar diagnosticado por cintilografia). A maioria dos pacientes (80,8%) não apresentou nenhuma complicação devido ao tratamento profilático. No restante, a maior parte das complicações foi de menor grau, sendo a mais comum (14,3%) discreta equimose no local da injeção.

Houve 3% de sangramento grave, majoritariamente de origem do trato digestivo e em pacientes com múltiplas comorbidades. Apenas 0,7% apresentaram trombocitopenia leve ou moderada associada com o tratamento.

Não houve casos graves de trombocitopenia induzida por heparina. Os autores concluíram que a bemiparina é eficaz e segura na prevenção em pacientes não-cirúrgicos com risco moderado a elevado de tromboembolismo venoso.

Prevenção da Coagulação no Circuito Extracorpóreo Durante a Hemodiálise

Os efeitos anticoagulantes de duas heparinas de baixo peso molecular, tinzaparina sódica e bemiparina sódica, foram comparadas durante duas sessões de diálise (a primeira com tinzaparina, e a segunda com bemiparina), em dez pacientes crônicos. Antes da primeira sessão, os pacientes receberam aplicação de 3.500 UI de tinzaparina, a cada sessão, por duas semanas.

Após a primeira sessão-estudo de diálise (SD1, com aplicação de tinzaparina), os pacientes passaram a receber tromboprofilaxia com 3.500 UI de bemiparina durante duas semanas, sendo então realizada a segunda sessão-estudo de diálise (SD2, com bemiparina).

As amostras de sangue para a medição de TP, TTPA, e atividade anti-Xa foram colhidas antes das sessões-estudo (amostra 0) e novamente às duas e quatro horas após o início de diálise (amostras de 2h e 4h, respectivamente) à cada sessão. Os valores de TP não mostraram nenhuma mudança entre as sessões SD1 e SD2, mas os valores do TTPA se mostraram significativamente mais elevados nas amostras de 2 h e de 4 h da sessão SD1, quando comparados com os valores correspondentes das amostras de SD2 (p<0,005). A atividade anti-Xa foi maior nas 2h e 4h em amostras da sessão SD2 em relação ao SD1 (p = 0,005 e p = 0,012, respectivamente).

Em quatro horas, apenas os pacientes que receberam bemiparina mantiveram uma atividade média anti-Xa superior a 0,40 UI / mg (média de 0,51 +/- 0,76). No entanto, a formação de fibrina/coágulos no circuito extracorpóreo durante cada período de estudo não diferiu significativamente entre as sessões. A conclusão dos autores foi de que o perfil anticoagulante da bemiparina de sódio é superior ao da tinzaparina no tratamento de hemodiálise.

Prevenção Secundária de Tromboembolismos Venosos Recorrentes em Paciente com Trombose Venosa Profunda e Fatores de Risco Transitórios

Santamaría e sua equipe realizaram um estudo observacional multicêntrico, prospectivo, aberto, não aleatório em 601 pacientes de 54 centros na Espanha. Destes, 583 foram avaliáveis quanto à segurança, e 546 quanto à eficácia (intenção de tratar). O tratamento de 74,4% dos pacientes foi ambulatorial, enquanto que 25,6% receberam tratamento hospitalar. Dentre medidas de desfecho, foram incluídos os eventos adversos durante o tratamento inicial do tromboembolismo venoso com bemiparina (coortes de ambulatório x de internação) e tratamento a longo prazo (coorte de bemiparina x coorte de antagonistas da vitamina K). Durante o tratamento inicial, houve recorrência do tromboembolismo venoso documentado em 0,2% dos pacientes (1/564; intenção de tratar): 0% no regime ambulatorial contra 0,7% (1/142) dos internados (p = 0,26).

Durante o período de seguimento, subsequente ao tratamento agudo, dois pacientes sem profilaxia secundária apresentaram recorrência do tromboembolismo venoso.

As incidências de tromboembolismo venoso recorrente, de mortalidade e de hemorragia grave foram similares nos pacientes idosos e nos obesos, em comparação com todos os outros pacientes do estudo.

A incidência de sangramentos foi de 1,9% (11/583), tendo ocorrido 1 caso de hemorragia grave, duas mortes, e um caso de trombocitopenia. No seguimento, houve 4 casos de hemorragia grave (3 com anticoagulante oral, 1 com bemiparina, e 1 sem profilaxia).

A bemiparina se mostrou uma alternativa segura e eficaz em substituição à anticoagulação oral na profilaxia secundária de tromboembolismo venoso em pacientes ambulatoriais com fatores de risco transitórios.

Tratamento da Trombose Venosa Profunda Estabelecida, Com ou Sem Embolismo Pulmonar

Num estudo multicêntrico conduzido por Kakkar e sua equipe, 378 pacientes com trombose venosa profunda foram randomizados em três grupos: heparina não-fracionada intravenosa (grupo A), heparina de baixo peso molecular (bemiparina) subcutânea uma vez por dia durante uma semana (grupo B), ou bemiparina, uma vez por dia, em dose terapêutica por uma semana, seguida por uma dose de manutenção de 12 semanas (grupo C).

Cinquenta e dois por cento dos pacientes do grupo A, 72% do grupo B e 72% do grupo C apresentaram redução venográfica (comprovada objetivamente) no tamanho do trombo, avaliado de forma objetiva, no dia 14; a melhora 20% maior nos grupos B e C indicam não apenas a não-inferioridade da bemiparina (p= 0,00003), mas também sua superioridade (p = 0,004) em comparação com a heparina não-fracionada. Na venografia ou na ultrassonografia com Doppler realizada no 84o dia, foi demonstrada a recanalização das veias afetadas em 75,3%, 79,8% e 81,5% nos grupos A, B e C, respectivamente. As incidências de mortalidade, de eventos tromboembólicos recorrentes e de sangramento foram semelhantes nos três grupos.

Ambos os regimes de bemiparina foram mais eficazes do que a heparina não-fracionada na redução do tamanho do trombo durante a fase aguda do tratamento. Os autores concluíram a eficácia em termos de recorrência do tromboembolismo venoso e segurança da bemiparina comparadas às da heparina não-fracionada. A bemiparina é também uma alternativa eficaz para a varfarina no tratamento de longo prazo.

Características Farmacológicas

A bemiparina sódica é uma heparina de baixo peso molecular (HBPM) obtida pela depolimerização da heparina sódica da mucosa intestinal de porcos. Seu peso molecular médio é de aproximadamente 3.600 Daltons. A porcentagem de cadeias com peso molecular abaixo de 2.000 Daltons é menor que 35%. A porcentagem de cadeias com peso molecular de 2.000 a 6.000 Daltons varia entre 50 – 75%. A porcentagem de cadeias com peso molecular maior que 6.000 Daltons é menor que 15%.

A atividade anti-Xa varia entre 80 e 120 anti-Xa UI/mg e a atividade anti-IIa varia entre 5 e 20 anti-IIa UI por mg, calculada em relação a matéria seca. A razão anti-Xa/ anti-IIa é aproximadamente 8.

Em animais a bemiparina demonstrou atividade antitrombótica e efeito hemorrágico moderado.

Em humanos, a bemiparina confirmou sua atividade antitrombótica e, nas doses recomendadas, não prolonga significativamente os testes globais de coagulação.

Atividade anti-Xa e anti-IIa

A bemiparina exerce seus efeitos anti-Xa por se ligar e ativar a atividade da trombina. Por causa de seu baixo peso molecular, a bemiparina consiste de uma pequena proporção de fragmentos capazes de se ligar com ambos o fator IIa e AT. A bemiparina possui uma atividade anti-Xa de 80 – 120 UI/ mg e uma atividade anti-IIa de 50 – 20UI/ mg. A relação anti-Xa/ IIa é aproximadamente 8:1, que é mais elevado do que outras HBPM (heparina de baixo peso molecular), como enoxaparina 3,8:1, dalteparina 2,7:1, reviparina 3,5:1 e tinzaparina 1,9:1, que poderia levar a uma maior atividade antitrombótica sem aumentar o risco de sangramento.

Em voluntários saudáveis, o efeito máximo anti-Xa foi atingido 2 – 6 horas após uma única administração subcutânea 2500 – 12500 anti-XaIU. Os níveis de AT não foram afetados pela bemiparina 2500 – 12500 anti-XaIU ou 5000 anti- XaIU administrados intravenosamente. Um efeito anit-IIa não foi detectado após a administração SC de bemiparina 2500 – 5000 anti-XaIU e foi mínima 0,17 horas após administração IV de bemiparina 5000 anti- XaIU. A bemiparina SC ou IV aumentou significantemente a relação TTPA/ TT em aproximadamente 0,28 – 0,58 (p<0,01) e com o TT em 0,11 – 1,54 (p<0,01).

Outros efeitos

A bemiparina, mas não as heparinas não fracionadas ou a dalteparina aumenta significantemente a expressão, liberação e atividade da TFPI (Fator Tecidual de Inibição) em células endoteliais comparado com controle (p<0,0001), sugerindo que a bemiparina possa ter propriedades vaso-ativas e vantagens potenciais sobre outras heparinas na prevenção de trombose in vivo.

Farmacocinética

As propriedades farmacocinéticas da bemiparina foram determinadas pela medida no plasma da atividade anit- Xa utilizando o método amidolítico.
Os processos de absorção e eliminação seguem a cinética linear de 1^a ordem.

Absorção

A bemiparina sódica é rapidamente absorvida após injeção subcutânea e a biodisponibilidade estimada é de 96%. O efeito máximo anti-Xa no plasma em doses profiláticas de 2.500 UI e 3.500 UI ocorre de 2 a 3 horas após a injeção subcutânea de bemiparina, atingindo picos de atividades na ordem de 0,34 + 0,08 e 0,45 + 0,07 UI anti-Xa/mL respectivamente. A atividade anti-IIa não foi detectada nestas doses.

O efeito máximo no plasma de anti-Xa em doses de tratamento de 5.000 UI, 7.500 UI, 10.000 UI e 12.500 UI ocorrem em 3 a 4 horas após a injeção subcutânea de bemiparina, atingindo picos de atividade na ordem de 0,54 + 0,06, 1,22 + 0,27, 1,42 + 0,19 e 2,03 + 0,25 UI anti-Xa/ mL, respectivamente. A atividade anti-Xa de 0,01 UI/mL foi detectada nas doses de 7.500 UI e 12.500 UI.

Eliminação

A bemiparina administrada em doses variando de 2.500 a 12.500UI tem uma meia-vida aproximada de 5 a 6 horas e deve, portanto, ser administrada uma vez ao dia.

Não há dados atuais disponíveis com relação à ligação a proteínas plasmáticas, metabolismo e excreção da bemiparina em humanos.

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