Bula do Insulina Humana Recombinante NPH Fiocruz

Você pode usar Insulina Humana Recombinante NPH para tratar o diabetes mellitus (uma doença em que o pâncreas não produz insulina suficiente para controlar o nível de glicose no sangue). Portanto, é necessário o uso de insulina.

Insulina Humana Recombinante NPH é um agente que combate o diabetes, diminuindo o nível de glicose no sangue, após a injeção. Após o uso sob a pele (subcutaneamente), Insulina Humana Recombinante NPH apresenta um rápido início de ação, dentro de 1 hora após a administração subcutânea, atinge o pico entre 4 e 6 horas após a administração e tem uma duração de 12 a 20 horas.

Devido ao seu perfil de ação prolongada, Insulina Humana Recombinante NPH é normalmente usada em combinação com uma insulina de ação rápida.

Você não deve tomar insulina se:

• Sua glicemia estiver muito baixa (hipoglicemia).
• Você é alérgico à insulina humana ou a qualquer um dos excipientes contidos na fórmula de Insulina Humana Recombinante NPH.

Antes da injeção, assegure-se de que está usando o tipo de insulina prescrita pelo seu médico.

Antes do primeiro uso é necessário controlar a sensibilidade para o medicamento por meio do teste intracutâneo. A dosagem, o horário e o número de injeções são definidos pelo médico, baseando-se nas necessidades concretas e no contexto de cada caso. A Insulina Humana Recombinante NPH deve ser administrada por meio da injeção subcutânea, mas também pode ser realizada a injeção intramuscular, porém este último modo de administração não é recomendado.

A Insulina Humana Recombinante NPH não deve ser injetada por via intravenosa (na veia). A injeção subcutânea deve ser realizada na parte superior do braço, coxa, nádega ou abdome. Deve-se alterar o local das aplicações para que as injeções no mesmo local não sejam feitas mais do que uma vez por mês. Deve-se evitar a introdução da agulha no vaso sanguíneo na injeção de Insulina Humana Recombinante NPH. Depois de injetar o medicamento não se deve esfregar o local da injeção. Seu médico deve lhe explicar detalhadamente o método de realização das injeções.

Recomenda-se medir o seu nível de glicose sanguínea regularmente.

Se após a agitação o líquido dentro do frasco-ampola de Insulina Humana Recombinante NPH não ficar completamente homogêneo, ou seja, de coloração uniforme, o mesmo não deverá ser utilizado.

No frasco-ampola de insulina existe uma tampa plástica protetora colorida à prova de violações. Antes da primeira utilização do frasco de insulina é necessário tirar a parte de plástico da tampa, o que comprova que o medicamento ainda não foi utilizado. Se a parte de plástico da tampa estiver ausente no frasco, este deve ser devolvido para a farmácia ou outro serviço onde o mesmo foi recebido.

Não use Insulina Humana Recombinante NPH em sistemas de bomba de infusão de insulina.

Use Insulina Humana Recombinante NPH com seringa. Antes da aplicação, certifique-se de que você está usando a seringa correspondente à concentração da preparação de insulina prescrita pelo seu médico. Use seringas e agulhas descartáveis. Recomenda-se usar sempre o mesmo tipo e marca de seringa. Falhas no uso da seringa correta podem levar a erros de dosagem.

Salvo recomendação médica para o contrário, siga as seguintes instruções:

Se você usa somente um tipo de insulina

1. Desinfete a membrana de borracha com álcool 70%.
2. Imediatamente antes da aplicação, o frasco deve ser agitado suavemente, rolando-o entre as mãos até que as partículas de insulina distribuam-se uniformemente no líquido. A insulina então terá um aspecto branco e leitoso.
3. Aspire com a seringa um volume de ar igual à dose a ser injetada e introduza o ar dentro do frasco-ampola.
4. Vire o frasco-ampola juntamente com a seringa de cabeça para baixo e aspire a dose correta de insulina para a seringa. Retire a agulha do frasco-ampola. Expulse todo o ar para fora da seringa e verifique se a dose está correta.
5. Injete imediatamente.

Se você precisa misturar dois tipos de insulina

Deve-se misturar Insulina Humana Recombinante R com Insulina Humana Recombinante NPH somente sob orientação médica. Siga as instruções do médico para fazer a mistura das insulinas previamente ou no momento da injeção. Como seringas de fabricantes diferentes podem variar quanto ao espaço entre a agulha e o fundo da seringa, não mude a sequência da mistura recomendada pelo médico, nem a marca da seringa. Caso seja necessário alguma mudança consulte seu médico.

Procedimento geral para mistura das insulinas no momento da injeção

1. Desinfete a membrana de borracha com álcool 70%.
2. Imediatamente antes da aplicação, o frasco deve ser agitado suavemente, rolando-o entre as mãos, até que as partículas de insulina distribuam-se uniformemente no líquido. A insulina então terá um aspecto branco e leitoso.
3. Aspire com a seringa um volume de ar igual à dose de suspensão de insulina (leitosa) a ser injetada. Injete o ar dentro do frasco-ampola de suspensão de insulina (leitosa) e retire a agulha do frasco-ampola.
4. Aspire com a seringa um volume de ar igual à dose de solução de insulina (transparente) a ser injetada. Injete o ar dentro do frasco-ampola de solução de insulina (transparente). Vire o frasco-ampola juntamente com a seringa de cabeça para baixo e aspire a dose correta de solução de insulina para a seringa. Expulse todo o ar para fora da seringa e verifique se a dose está correta.
5. Introduza a agulha no frasco-ampola de suspensão de insulina (leitosa) e vire o frasco-ampola juntamente com a seringa de cabeça para baixo e aspire a dose correta de suspensão de insulina para a seringa. Expulse todo o ar para fora da seringa e verifique se a dose está correta. Injete a mistura imediatamente.
6. Sempre misture a solução de insulina (transparente) e a suspensão de insulina (leitosa) na mesma sequência.

Como injetar esta insulina?

Dobre a pele entre dois dedos, aplique a agulha na dobra da pele e injete a insulina sob a pele (subcutaneamente).

Após a injeção, a agulha deve permanecer sob a pele por pelo menos 6 segundos. Mantenha o êmbolo totalmente pressionado até retirar totalmente a agulha da pele. Este procedimento assegura a correta liberação da dose de insulina, bem como previne eventual entrada de sangue ou de fluidos orgânicos para dentro da agulha. Se aparecer sangue após a retirada da agulha, pressione suavemente o local da injeção com os dedos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Posologia do Insulina Humana Recombinante NPH Fiocruz

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A dose é individual e determinada pelo médico, de acordo com as necessidades que você tenha. A média diária de insulina necessária para manutenção da terapia do paciente com diabetes tipo 1, varia entre 0,5 e 1,0 UI/kg, dependendo do paciente.

Entretanto, em pré-adolescentes, a média diária de insulina necessária geralmente varia entre 0,7 a 1,0 UI/kg. A dosagem inicial para pacientes portadores de diabetes do tipo 2 é frequentemente mais baixa, por exemplo, 0,3 a 0,6 UI/kg/dia.

Se você for idoso o objetivo inicial do tratamento é aliviar os sintomas e evitar as reações hipoglicêmicas.

Cabe ao médico determinar o número de injeções diárias.

As suspensões podem ser usadas sozinhas ou misturadas com insulina solúvel de ação rápida (por exemplo, Insulina Humana Recombinante R). Em terapia insulínica intensiva as suspensões podem ser usadas como insulina basal (injeção pela manhã e/ou ao anoitecer) com insulina solúvel administrada as refeições.

Insulina Humana Recombinante NPH também pode ser usada em combinação com agentes hipoglicemiantes orais (AHO) em diabetes do tipo 2, quando a terapia usando somente agentes hipoglicemiantes orais for insatisfatória no controle dos níveis de glicose sanguínea.

Se você se esquecer de usar alguma dose deste medicamento meça imediatamente o nível de glicose no sangue e procure sem demora orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou do endocrinologista informando o resultado do nível de glicose no sangue.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou do cirurgião-dentista.

Gravidez

Se você está grávida ou planejando engravidar, consulte o seu médico imediatamente para verificar suas necessidades de insulina no controle do diabetes e, desse modo, evitar hiperglicemia (nível elevado de glicose no sangue) ou hipoglicemia (baixo nível de glicose no sangue), pois estas condições podem afetar o bebê.

Mulheres grávidas não devem usar este medicamento sem orientação do médico.

Informe, imediatamente, o seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação

A amamentação durante o tratamento com insulina não traz riscos para o bebê. Entretanto, pode ser necessário ajustar a sua dose de insulina a sua dieta.

Informar ao médico se você está amamentando.

Interrupção do tratamento

O uso de doses de insulina abaixo das recomendadas ou a interrupção do tratamento pode provocar aumento da glicose no sangue, evoluindo até cetoacidose diabética, uma condição muito grave que exige tratamento médico imediato.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Quais fatores podem resultar em hipoglicemia (baixo nível de glicose sanguínea)?

Se você aplicar uma dose excessiva de insulina, deixar de se alimentar nos horários corretos ou fizer exercícios em excesso, além do habitual, seu nível de glicose sanguínea pode tornarse muito baixo (hipoglicemia). Os primeiros sintomas de hipoglicemia podem ocorrer de repente e você pode apresentar: suor frio, palidez, sonolência, nervosismo ou tremor, ansiedade, cansaço anormal ou fraqueza, confusão mental, dificuldade de concentração, alterações transitórias da visão, dor de cabeça, fome excessiva, enjoo e batimento cardíaco acelerado.

O que fazer em caso de hipoglicemia?

Se você sentir qualquer um dos sintomas mencionados acima, coma, imediatamente, um pouco de açúcar ou um produto açucarado. Portanto, recomenda-se que você carregue sempre um pouco de açúcar, doces, biscoitos ou suco de frutas. Informe aos seus parentes, amigos e colegas de trabalho sobre sua condição de diabético e como devem ajudá-lo caso você tenha uma reação hipoglicêmica severa. Se você ficar inconsciente, recomende que não lhe deem nada por via oral (pela boca), comida ou bebida, pois você poderá engasgar-se. Se você estiver inconsciente, você deve ser virado de lado enquanto as pessoas próximas buscam a ajuda do médico.

Você poderá recuperar-se mais rapidamente da inconsciência se uma pessoa habilitada lhe der uma injeção do hormônio glucagon. Após a injeção de glucagon, você deve receber um pouco de açúcar ou um alimento açucarado, por via oral (pela boca), assim que recobrar a consciência. Se você não responder ao tratamento com glucagon, você deverá ser levado a um hospital. Consulte o seu médico se você tiver reações hipoglicêmicas repetidas ou uma reação hipoglicêmica que leve à inconsciência, pois pode ser necessário alterar sua dose de insulina. A hipoglicemia severa não tratada pode causar dano cerebral temporário ou permanente e até morte.

Quais fatores podem resultar em hiperglicemia (alto nível de glicose no sangue)?

Se você estiver doente, com febre, comer mais que o habitual e repetidamente, tomar menos insulina do que você necessita, seu nível de glicose pode tornar-se muito elevado, resultando em hiperglicemia.

Geralmente os primeiros sintomas de hiperglicemia aparecem gradativamente, num período de horas ou dias. Eles podem incluir: aumento do volume de urina, sede, perda de apetite, náusea, vômitos, sonolência (fadiga), pele seca e rubor, boca seca e hálito cetônico.

O que fazer em caso de hiperglicemia?

Se você reconhecer qualquer um dos sintomas mencionados acima, você deve medir sua glicemia e verificar sua urina para detectar cetonas tão logo quanto possível, uma vez que estes sintomas podem indicar uma condição chamada cetoacidose diabética. Esta condição é crítica e se não tratada, pode resultar em coma diabético e morte. Você deve, portanto, consultar o seu médico imediatamente e possivelmente terá que tomar uma quantidade suplementar de Insulina Humana Recombinante R.

Como mudar seu tipo de insulina?

Se você mudar o tipo de insulina que você usa (por exemplo, de insulina animal ou outra marca de insulina humana) para esta insulina humana, poderá ser necessário um ajuste das doses.

Qualquer ajuste de dose deverá ser feito com orientação médica na primeira dose ou durante as primeiras semanas ou meses de tratamento. Alguns pacientes relataram que após a mudança de insulina animal para insulina humana, os primeiros sintomas de hipoglicemia (baixo nível de glicose sanguínea) tornaram-se menos pronunciados do que sob tratamento com insulina de origem animal. O tipo e intensidade destes sintomas de alerta podem também alterar-se durante períodos de intenso controle da glicemia, por exemplo, durante terapia insulínica intensificada.

Que precauções devem ser tomadas em caso de doença?

Se você ficar doente, não suspenda a insulina, uma vez que você poderá precisar de mais insulina do que normalmente necessita. Este pode ser especialmente o caso, se você tiver uma doença infecciosa acompanhada de febre, comer menos que o usual ou apresentar vômitos. Se você apresentar problemas renais ou hepáticos, seu médico poderá alterar sua dose de insulina.

Que precauções devem ser observadas ao dirigir ou operar máquinas?

Sua habilidade para concentrar-se ou reagir pode estar reduzida se você tiver hipoglicemia. Por favor, tenha este possível problema em mente em todas as situações nas quais você possa colocar a sua vida em risco ou a de outros (por exemplo, dirigindo veículos ou operando máquinas).

Você deve consultar o seu médico sobre a conveniência de dirigir se você tem:

• Episódios frequentes de hipoglicemia;
• Sinais de alerta reduzidos ou ausentes para hipoglicemia.

Que precauções devem ser tomadas antes de viajar?

A diferença de fuso horário entre os países pode resultar em alteração nos seus horários de tomada de insulina e das refeições. Portanto, se você está planejando viajar, consulte o seu médico.

Não há contraindicação relativa a faixas etárias.

Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

A Insulina Humana Recombinante NPH pode causar hipoglicemia.

Em algumas pessoas pode ocorrer vermelhidão, inchaço e coceira no local da injeção (também chamadas reações alérgicas locais). Geralmente estes sinais e sintomas desaparecem ao longo do tratamento.

Se os sinais e sintomas não desaparecerem, espalharem-se para outras partes do seu corpo ou se você repentinamente sentir-se mal (isto é, transpiração, vômito, dificuldade de respirar, palpitação, tontura), você deve consultar o seu médico imediatamente, pois estas reações podem ser devido a reações alérgicas sistêmicas, que são raras, mas podem ser graves e até fatais. Pode ocorrer inchaço nas extremidades e distúrbios da visão no início do tratamento.

Injeções frequentes no mesmo local podem resultar em espessamento da pele ou em marcas no local da injeção (também chamada lipodistrofia). A fim de evitar isto, você deve alternar o local das injeções dentro da mesma área.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do Serviço de Atendimento ao Cidadão (SAC) pelo telefone 0800 024 1692.

Suspensão injetável de Insulina Humana Recombinante NPH (ADN recombinante)

Embalagem contendo um frasco-ampola com 10 mL de suspensão na concentração de 100 UI/mL.

Via de administração: subcutânea.

Uso adulto e pediátrico.

Cada 1 mL de suspensão injetável contém:

Insulina humana recombinante (ADN recombinante) (equivalente a 100 UI).

Excipientes: metacresol, sulfato de protamina, fenol, cloreto de zinco, fosfato de sódio monobásico di-hidratado, glicerol, cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, água para injetáveis.

Não há definições específicas para superdosagem em insulinas. Entretanto, a hipoglicemia pode desenvolver-se nos seguintes estágios:

• Episódios de hipoglicemia leve podem ser tratados pelo uso oral de glicose ou produtos açucarados. Portanto, recomenda-se que o paciente diabético constantemente carregue consigo um pouco de açúcar, doces, biscoitos ou suco de frutas açucarado.
• Episódios de hipoglicemia severa, no qual o paciente fica inconsciente, podem ser tratados com glucagon (0,5 a 1 mg) administrado por via intramuscular ou subcutânea por uma pessoa habilitada, ou por solução injetável de glicose aplicada intravenosamente por um médico. Deve-se aplicar também a glicose por via intravenosa, se o paciente não responder à injeção de glucagon dentro de 10 a 15 minutos.

Quando o paciente recuperar a consciência, recomenda- se o uso oral de carboidratos para prevenir que aconteça a hipoglicemia novamente.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A prescrição de outros medicamentos deverá ser feita somente sob supervisão médica, pois pode reforçar ou inibir a ação da insulina.

Efeito hipoglicemiante da insulina pode ser agravado com o uso de:

• Agentes hipoglicemiantes orais (usados para o tratamento do diabetes tipo 2), inibidores da monoaminooxidase (iMAO’s – usados para o tratamento da depressão), agentes betabloqueadores não-seletivos (usados para o tratamento de certas doenças cardíacas e hipertensão), inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA – usados para o tratamento de certas doenças cardíacas, hipertensão ou elevada proteína/albumina na urina), sulfas, esteróides anabólicos e glicocorticóides, tetraciclinas, ciclofosfamidas, clofibrato, fenfluramina, octreotídeos (usados para o tratamento de acromegalia), antibióticos sulfonamida, quinina (usado para o tratamento da malária), quinidina (usado no tratamento da malária), agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos, hormônio do crescimento, diazóxido (usado para o tratamento da hipertensão), asparaginase (agente antineoplástico, usado no tratamento de leucemia aguda), ácido nicotínico (antihiperlipoproteinemico).

A diminuição da ação pode ser observada nos casos de prescrição simultanea de insulina com:

• Cloroprotoxeno, diazoxido, contraceptivos orais (usados no controle da natalidade), tiazidas (usados para o tratamento da pressão alta ou edema), heparina, isoniazida, corticosteroides, carbonato de lítio, ácido nicotinico, fenolftaleina, derivados de fenotiazina, fenintoina, hormônios tireoidianos (usados para o tratamento do mau funcionamento da glândula tireóide), simpatomiméticos (usados no tratamento da asma) bem como antidepressivos tricíclicos.

Pacientes que recebam simultaneamente insulina com clonidina, reserpina ou salicilatos (aspirina, usada para aliviar a dor e abaixar a febre) podem apresentar tanto diminuição quanto aumento da ação da insulina.

O álcool (incluindo cerveja e vinho) pode levar à hipoglicemia (baixo nível de glicose no sangue). Portanto, tome cuidado ao ingerir álcool e nunca o faça de estômago vazio.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Visão geral dos estudos clínicos de Insulina Humana para diabetes mellitus

Insulina Humana foi estudado em adultos com diabetes tipo 1 em combinação com insulina basal. A eficácia de Insulina Humana em pacientes com diabetes tipo 1 foi comparada com a de insulina asparte em combinação com insulina basal. Insulina Humana foi estudado em pacientes adultos com diabetes tipo 2 em combinação com antidiabéticos orais. A eficácia de Insulina Humana em pacientes com diabetes tipo 2 foi comparada com inalação de placebo.

Diabetes tipo 1

Pacientes com diabetes tipo 1 inadequadamente controlada participaram em um estudo de 24 semanas, aberto, controlado ativamente para avaliar o efeito redutor da glicemia prandial de Insulina Humana usado em combinação com insulina basal. Seguindo um período de 4 semanas de otimização da insulina basal, 344 pacientes foram randomizados para Insulina Humana (n=174) ou insulina asparte (n=170) administrados em cada refeição do dia.

Doses de insulina prandial foram tituladas para as metas glicêmicas nas primeiras 12 semanas e mantidas estáveis nas últimas 12 semanas do estudo. Na semana 24, o tratamento com insulina basal e Insulina Humana prandial demonstrou uma redução média da HbA1c que atingiu a margem de não inferioridade pré-especificada de 0,4%.

Insulina Humana proporcionou redução de HbA1c menor que a da insulina asparte e a diferença foi estatisticamente significativa. Mais voluntários no grupo insulina asparte alcançaram a meta de HbA1c ≤7% (Tabela 1).

Tabela 1. Resultados na Semana 24 do estudo controlado ativamente de Insulina Humana prandial mais insulina basal em adultos com diabetes tipo 1

Parâmetro de eficácia	Insulina Humana + insulina basal (N=174)	Insulina Asparte + insulina basal (N=170)
HbA1c (%)
Linha basal (média ajustadaa)	7,94	7,92
Mudança em relação à linha basal (média ajustadaa,b)	-0,21	-0,40
Diferença em relação à insulina asparte (média ajustadaa,b) (95% CI)	0,19 (0,02; 0,36)
Percentual de pacientes alcançando HbA1c ≤ 7%c	13,8	27,1
Glicemia plasmática em jejum (mg/dL)
Linha basal (média ajustadaa)	153,9	151,6
Mudança em relação à linha basal (média ajustadaa, b)	-25,3	10,2
Diferença em relação à insulina asparte (média ajustadaa, b) (95% CI)	-35,4 (-56,3; -14,6)

^a Média ajustada foi obtida usando uma abordagem de Medições Repetidas de Modelo Misto (MRMM) com HbA_1c ou glicose plasmática em jejum como a variável dependente e tratamento, visita, região, estrato de insulina basal, e interação do tratamento por visita como fatores fixos e linha basal correspondente como covariável. Uma estrutura de covariância de autorregressão (1) [AR(1)] foi usada.
^b Dados de 24 semanas estavam disponíveis para 131 (75%) e 150 (88%) dos voluntários randomizados dos grupos de Insulina Humana e insulina asparte, respectivamente.
^c O percentual foi calculado com base no número de pacientes randomizados no estudo.

Referência Bibliográfica:

Bode BW et al. Inhaled Technosphere Insulin Compared With Injected Prandial Insulin in Type 1 Diabetes: A Randomized 24-Week Trial. Diabetes Care. 2015 Dec; 38(12):2266-73. doi: 10.2337/dc15-0075. Epub 2015 Jul 15. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT01445951.

Diabetes tipo 2

Um total de 479 pacientes adultos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com doses ótimas/máximas toleradas de metformina apenas, ou 2 ou mais agentes antidiabéticos orais (OAD) participaram em um estudo de 24 semanas, duplo cego, controlado com placebo. Após um período introdutório de 6 semanas, 353 pacientes foram randomizados para Insulina Humana (n=177) ou pó inalável placebo sem insulina (n=176). Doses de insulina foram tituladas durante as primeiras 12 semanas e mantidas estáveis nas últimas 12 semanas do estudo. Doses de antidiabéticos orais foram mantidas estáveis. Na semana 24, o tratamento com Insulina Humana mais antidiabéticos orais proporcionou uma redução média da HbA_1c que foi estatisticamente significante maior quando comparada com a redução de HbA_1c observada no grupo placebo (Tabela 2).

Tabela 2. Resultados na Semana 24 em um estudo controlado por placebo de Insulina Humana em adultos com diabetes tipo 2 inadequadamente controlados com agentes antidiabéticos orais

Parâmetro de eficácia	Insulina Humana + Agentes antidiabéticos orais (N=177)	Placebo + Agentes antidiabéticos orais (N=176)
HbA1c (%)
Linha basal (média ajustadaa)	8,25	8,27
Mudança em relação à linha basal (média ajustadaa,b)	-0,82	-0,42
Diferença em relação ao placebo (média ajustadaa,b) (95% CI)	-0,40 (-0,57; -0,23)
Percentual (%) de pacientes alcançando HbA1C ≤7%c	32,2	15,3
Glicemia plasmática em jejum (mg/dL)
Linha basal (média ajustadaa)	175,9	175,2
Mudança da linha basal (média ajustadaa,b)	-11,2	-3,8
Diferença em relação ao placebo (média ajustadaa,b) (95% CI)	-7,4 (-18,0; 3,2)

^a Média ajustada foi obtida usando uma abordagem de Medições Repetidas de Modelo Misto (MRMM) com HbA1c ou glicose plasmática em jejum como a variável dependente e tratamento, visita, região e interação do tratamento por visita como fatores fixos, e linha basal correspondente como covariável. Uma estrutura de covariância de autorregressão (1) [AR(1)] foi usada.
^b Dados de 24 semanas sem terapia de resgate estavam disponíveis para 139 (79%) e 129 (73%) dos voluntários randomizados dos grupos de Insulina Humana e placebo, respectivamente.
^c O percentual foi calculado com base no número de pacientes randomizados no estudo.

Referência bibliográfica:

Rosenstock J et al. Inhaled Technosphere Insulin Versus Inhaled Technosphere Placebo in Insulin-Naïve Subjects With Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Oral Antidiabetes Agents. Diabetes Care. 2015 Dec;38(12):2274-81. doi: 10.2337/dc15-0629. Epub 2015 Aug 7. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT01451398.

Características Farmacológicas

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Mecanismo de ação

A insulina diminui os níveis da glicose sanguínea ao estimular a captação de glicose periférica pelos músculos esqueléticos e gorduras, e ao inibir a produção hepática de glicose. A insulina inibe a lipólise nos adipócitos, inibe a proteólise e aumenta a síntese de proteína.

Farmacodinâmica

O curso do tempo da ação da insulina (ou seja, redução da glicose) pode variar consideravelmente em indivíduos diferentes ou no mesmo indivíduo. O perfil farmacodinâmico médio [isto é, o efeito de redução da glicose medido pela taxa de infusão de glicose (GIR) ao longo do tempo em um estudo de clamp euglicemico] para uma única dose de 4, 12 e 48 unidades de Insulina Humana em 30 pacientes com diabetes tipo 1 é mostrado na Figura 1 (A), e as principais características em torno do tempo dos efeitos estão descritas na Tabela 3.

Tabela 3. Tempo de efeito de insulina (ou seja, efeito farmacodinâmico médio) após administração de uma dose única de 4, 12 e 48 unidades de Insulina Humana em pacientes (N = 30) com T1DM e correspondente aos dados mostrados na Figura 1 (A)

Parâmetros do efeito da insulina	Insulina Humana 4 unidades	Insulina Humana 12 unidades	Insulina Humana 48 unidades
Tempo para o primeiro efeito mensurável	~ 12 minutos	~ 12 minutos	~ 12 minutos
Tempo para atingir o pico	~ 35 minutos	~ 45 minutos	~ 55 minutos
Tempo para o efeito retornar a linha de base	~ 90 minutos	~ 180 minutos	~ 270 minutos

Figura 1. Efeito médio da insulina (taxa de infusão de glicose corrigida pela linha de base, A) e perfil farmacocinético (concentrações de insulina no soro corrigidas pela linha de base, B) após administração de Insulina Humana 4, 12 e 48 unidades em pacientes com diabetes tipo 1 (N = 30)

Em média, o efeito farmacodinâmico de Insulina Humana, medido como área sob a curva de infusão de glicose - curva de tempo (ASC-GIR) aumentou linearmente com doses de até 48 unidades (106, 387 e 1581 mg / kg para doses de 4, 12 e 48 unidades, respectivamente).

A variabilidade intra-paciente na ASC GIR e GIR_max é de aproximadamente 28% (95% IC 21-42%) e 27% (95% IC 20-40%), respectivamente.

Farmacocinética

Absorção

Os perfis farmacocinéticos de Insulina Humana 4, 12 e 48 unidades de um estudo em 30 pacientes com diabetes tipo 1 são mostrados na Figura 3 (B). O tempo até a concentração máxima de insulina sérica varia de 10 a 20 minutos após a inalação oral de 4 a 48 unidades de Insulina Humana. As concentrações séricas de insulina diminuíram para a linha de base em aproximadamente 60 a 240 minutos para esses níveis de dose.

Disposição

Disposição sistêmica de insulina (meia-vida terminal aparente) após inalação oral de 4 a 48 unidades de Insulina Humana foi de 120-206 minutos.

Proporcionalidade da dose

A exposição à insulina (ASC) demonstrou ser proporcional à dose ao usar doses de até 48 unidades de Insulina Humana.

Variabilidade

A variabilidade intra-paciente na exposição à insulina medida pela ASC e C_max é de aproximadamente 16% (95% IC 12-23%) e 21% (95% IC 16-30%), respectivamente.

Metabolismo e eliminação

O metabolismo e a eliminação de Insulina Humana são comparáveis à insulina humana regular.

Partículas carreadoras

Estudos de farmacologia clínica mostraram que partículas carreadoras não são metabolizadas e são eliminadas inalteradas na urina após absorção pelo pulmão. Após a inalação oral de Insulina Humana, uma média de 39% de dose inalada das partículas carreadoras foi distribuída para os pulmões e uma média de 7% da dose foi engolida. A fração engolida não foi absorvida pelo trato gastrointestinal e foi eliminada inalterada nas fezes.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

Carcinogênese, Mutagênese e Distúrbios de Fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 104 semanas, ratos receberam doses até 46 mg/kg/ dia da partícula carreadora e de até 1,23 mg/kg/ dia de insulina, por via inalatória apenas. Não foi observada incidência aumentada de tumores com exposições sistêmicas equivalentes à insulina, numa dose diária máxima de Insulina Humana de 99 mg, com base numa comparação das áreas de superfície corporal relativas entre as espécies.

Nenhum aumento na incidência de tumores foi observado em um estudo de carcinogenicidade de 26 semanas, em camundongos transgênicos (Tg-ras-H2) que receberam doses de até 75 mg/kg/dia da partícula carreadora e até 5 mg/ kg/ dia de Insulina Humana. Nenhum aumento da incidência de tumores foi observado. Insulina Humana não foi genotóxico no ensaio de mutagenicidade bacteriana de Ames e no ensaio de aberração cromossômica, utilizando linfócitos periféricos humanos com ou sem ativação metabólica. A partícula transportadora sozinha não foi genotóxica no ensaio de micronúcleos de camundongos in vivo.

Em ratas fêmeas que receberam doses subcutâneas de 10, 30 e 100 mg/kg/dia de partícula carreadora (veículo sem insulina) começando duas semanas antes do acasalamento até o dia 7 da gestação, não houve efeitos adversos na fertilidade masculina em doses até 100 mg/kg/dia (uma exposição sistêmica 14-21 vezes maior que a dose máxima diária de Insulina Humana de 99 mg com base na AUC). Em ratas fêmeas houve um aumento da perda pré e pós-implantação a 100 mg/kg/dia, mas não a 30 mg/kg/dia (exposição sistémica 14-21 vezes superior à dose diária máxima de Insulina Humana de 99 mg com base na AUC).

Mantenha os frascos-ampola que você não está utilizando dentro da embalagem original entre 2ºC e 8ºC, por até 36 meses na geladeira, não muito próximos do compartimento do congelador.

Não congele. Se a insulina for congelada, não poderá mais ser utilizada.

O frasco-ampola que você estiver usando deve ser mantido preferencialmente, na geladeira entre 2ºC e 8ºC. Se não for possível a refrigeração, pode -se manter o frasco-ampola que está sendo usado, em lugar o mais fresco possível (abaixo de 30°C). O medicamento não deve ser exposto à luz solar direta ou a altas temperaturas.

Após um período de 28 dias, deve-se jogar fora o frasco-ampola, mesmo se este ainda contiver insulina.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Guarde-o em sua embalagem original. Após aberto, válido por 28 dias.

Aspecto físico

Insulina Humana Recombinante NPH é uma suspensão de insulina humana recombinante isófana.

Características organolépticas

Insulina Humana Recombinante NPH é uma suspensão aquosa, estéril, branca e leitosa de insulina humana recombinante isófana.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

M.S. n.º 1.1063.0119.001-2

Responsável Técnico:
Rodrigo Fonseca da Silva Ramos
CRF-RJ 10015

Importado e distribuído por:
Fundação Oswaldo Cruz / Farmanguinhos
Av. Brasil, 4365 - Rio de Janeiro – RJ
CNPJ: 33.781.055/0001-35
Indústria Brasileira

Fabricado por:
Ukraine PJSC INDAR
02099,Kiev – Ucrânia

SAC:
0800 024 1692

Uso sob prescrição médica.

Venda proibida ao comércio.