Bula do Interferon Alfa 2A Humano Recombinante

O interferon alfa 2a humano recombinante é indicado para o tratamento de leucemia de células pilosas, mieloma múltiplo, linfoma não-Hodgkin, leucemia mielóide crônica, hepatite B crônica, hepatite C aguda e crônica e condiloma acuminado.

O mecanismo pelo qual o interferon alfa 2a humano recombinante e os outros tipos de interferon exercem a atividade anti-tumoral e antiviral não é completamente conhecido. Porém, acredita-se que uma ação antiproliferativa direta sobre células tumorais, inibição da replicação viral e modulação da resposta imune do hospedeiro, exerçam importante papel na atividade anti tumoral e antiviral.

Este medicamento não deve ser usado em caso de hipersensibilidade ao interferon alfa 2a ou qualquer outro componente da formula.

Pessoas com doença severa no coração ou com histórico de doença no coração não devem usar este medicamento, pois respostas agudas de natureza tóxica ( como febre, resfriado e outras), frequentemente associadas ao uso de interferon alfa 2a humano recombinante podem exacerbar doenças no coração pré existentes.

Não devem usar este medicamento pessoas com doença severa nos rins ou fígado, disfunção no sistema nervoso central, cirrose e/ou descompensação no fígado, hepatite crônica sob tratamento depressor do sistema imune ou com leucemia mielóide crônica com o sistema imune deprimido após transplante heterólogo (transferência de órgão ou tecido de uma pessoa para outra).

Gravidez e Lactação

Apesar de um estudo em macacas grávidas tratadas com interferon alfa 2a humano recombinante do início até a metade do período fetal não ter demonstrado estímulo a má formação fetal, não existe nenhum estudo adequado e controlado em mulheres grávidas. Interferon alfa 2a humano recombinante tem demonstrado aumento significante na atividade abortiva primata da família Cercopithecidae (Macaca Mullata) quando administradas doses muito elevadas em relação às utilizadas em humanos. Não se sabe se este fármaco é excretado no leite materno, dessa forma, o médico deve decidir entre a descontinuação da amamentação ou do tratamento, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.

O interferon alfa 2a humano recombinante é um pó branco que após ser dissolvido torna-se uma solução incolor e transparente. Apenas o pó branco deve ser reconstituído e solução incolor, transparente e sem partículas visíveis deve ser injetadas.

1mL de água para injeção deve ser inserido lentamente segurando cuidadosamente o frasco.

Deve-se agitar suavemente para dissolver o pó liofilizado na água.

Antes do uso, a solução de interferon alfa 2a reconstituída deve ser analisada quanto à presença de partículas visíveis.

Antes da injeção deve-se aguardar que a solução esteja à temperatura ambiente.

A injeção deve ser lenta para evitar desconforto na área injetada.

Leucemia de células pilosas

A dose diária recomendada de interferon alfa 2a humano recombinante é de 3MUI durante 16 - 20 semanas, administrada sob a forma de injeção intramuscular ou subcutânea. A redução da dose ou da frequência de injeções pode ser necessária para determinação da dose máxima tolerada. A dose de manutenção sugerida é de 3MUI, três vezes por semana. Redução da dose a metade pode ser necessária quando reações adversas severas são observadas. Deve ser determinada pelos médicos a continuação ou não do tratamento com interferon alfa 2a humano recombinante após seis meses de terapia.

Mieloma múltiplo

A dose recomendada de interferon alfa 2a humano recombinante é de 3MUI, três vezes por semana, administrada sob a forma de injeção intramuscular ou subcutânea. Baseado na tolerância do paciente, a dose pode ser gradualmente elevada até 9MUI, três vezes por semana.

Linfoma não-Hodgkin

Interferon alfa 2a humano recombinante pode ser administrado 4 a 6 semanas após a quimioterapia e a dose recomendada é de 3MUI, três vezes por semana por pelo menos 12 semanas por via subcutânea.

Quando administrada em associação com a quimioterapia (ciclofosfamida, prednisona, vincristina e adriamicina) a dose recomendada é de 6MUI/m² , administrado por via subcutânea ou intramuscular durante os dias 22 a 26 da quimioterapia.

Leucemia mielóide crônica

A dose do interferon alfa 2a humano recombinante pode ser elevada gradualmente de 3MUI diários por três dias a 6MUI diários por três dias até a dose alvo de 9MUI diários até o final do período de tratamento.

Após 8 a 12 semanas de terapia, pacientes com resposta hematológica podem continuar o tratamento até resposta completa ou 18 meses a 2 anos após início do tratamento. A duração ótima da terapia não foi determinada.

Hepatite B crônica

A dose recomendada para adultos é de 5MUI, três vezes por semana, administrada por via subcutânea por 6 meses. Para pacientes que não responderem ao interferon alfa 2a humano recombinante após um mês de terapia, aumento de dose pode ser sugerido. Pacientes que não responderem após 3 meses de terapia, a descontinuação do tratamento deve ser considerada.

Hepatite C aguda e crônica

A dose recomendada do interferon alfa 2a humano recombinante para o tratamento é de 3 - 5MUI, três vezes na semana, administrado sob via subcutânea ou intramuscular durante 3 meses. A dose recomendada de manutenção é de 3MUI, três vezes na semana durante 3 meses.

Condiloma acuminado

Aplicação subcutânea ou intramuscular de 1MUI a 3MUI, 3 vezes por semana, durante 1 a 2 meses ou 1MUI aplicado na base do local afetado em dias alternados, durante 3 semanas consecutivas.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

No caso de esquecimento da administração da dose, a posologia deve ser retomada normalmente. Não há necessidade de dose suplementar para compensar a dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

O interferon alfa 2a deve ser usado com supervisão médica.

Pessoas com função renal, do fígado e da medula óssea anormal devem ser monitoradas cuidadosamente.

Deve-se tomar cuidado ao usar o interferon alfa 2a humano recombinante em pessoas com mielossupressão (supressão da função de produção de células sanguíneas da medula óssea), pois o interferon alfa 2a humano recombinante pode causar redução dos glóbulos brancos. Tal parâmetro deve ser monitorado cuidadosamente antes do início da terapia com interferon alfa 2a e em períodos determinados, durante a terapia.

Exames de sangue completos devem ser realizados periodicamente.

Reações adversas frequentes

Sintomas semelhantes aos de uma gripe tais como fadiga, febre, calafrio, dor muscular, dor de cabeça, dor nas articulações, transpiração entre outros.

Gastrintestinal

Anorexia, náusea, vômitos, alteração no paladar, perda de peso, diarreia, dor abdominal, constipação, flatulência.

Função do fígado

Alguns pacientes apresentaram aumento nos níveis de fosfatase alcalina, ácido lático, desidrogenase e bilirrubina. Normalmente a dose de interferon alfa 2a humano recombinante não deve ser ajustada quando tais reações ocorrem.

Sistema nervoso central

Tonteira, distúrbios visuais, perda de memória, depressão, sonolência, ansiedade, nervosismo e insônia foram observados em raros casos.

Sistema nervoso periférico

Parestesia, torpor, fraqueza.

Sistema cardiovascular e respiratório

Tais sintomas foram observados em um quinto dos pacientes com câncer - hipotensão transiente, hipertensão, edema, distúrbios rítmicos, palpitações e dor no peito. Tosse e dispneia ocorreram raramente. Tais reações são raras em pacientes com hepatite B.

Pele

Herpes, rash, prurido e pele seca são reportados ocasionalmente. Perda de cabelos tem sido observada em um quinto dos pacientes sob administração de interferon alfa 2a humano recombinante.

Sistema urinário

Falência renal foi raramente observada. Distúrbios eletrolíticos ocorrem ocasionalmente em associação com anorexia e desidratação.

Sistema hematopoetico

Leucocitopenia transiente tem ocorrido em um terço a metade dos pacientes sob administração de interferon alfa 2a humano recombinante. Trombocitopenia e redução de hemoglobina têm sido observadas em alguns pacientes com depressão da medula óssea. Anormalidade severa no sistema hematopoético pode ser revertida 7 a 10 dias após descontinuação do tratamento com interferon alfa 2a humano recombinante.

Outros

Hiperglicemia e reações no local da injeção foram observadas em poucos pacientes.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através de seu serviço de atendimento.

Pó Liófilo Injetável, 1.000.000 UI, 3.000.000 U, 5.000.000 UI e 9.000.000 UI

Embalagem contendo 1, 6, 10 e 20 frascos ampola com pó liófilo injetável.

Via intramuscular ou subcutânea.

Uso adulto.

Componentes	Quantidade por apresentação
Interferon alfa 2A humano recombinante	1,0 MUI	3,0 MUI	5,0 MUI	9,0 MUI
Albumina humana	5,0mg	5,0mg	5,0mg	5,0mg
Manitol	50mg	50mg	50mg	50mg

Não existe ainda relatório sobre a sua superdosagem, porém sintomas como sonolência, astenia, leveza e coma possivelmente são relacionados com administração repetitiva de interferon alfa 2a humano recombinante em grandes dosagens. Esse tipo de paciente deve ficar em observação no hospital e receber tratamento de apoio adequado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Tricoleucemia

Alfainterferona 2a foi o primeiro medicamento cuja eficácia foi demonstrada no tratamento das tricoleucemias. Foi demonstrada resposta global de 88,9% e sobrevida livre da doença de 83% em 31 meses^{[1, 2]} . Atualmente o tratamento contempla a associação com outros medicamentos. A Tabela 1 apresenta os critérios para a avaliação da resposta em tricoleucemia e a Tabela 2, os resultados da terapia^[3] .

Tabela 1 – Critérios para a avaliação da resposta em tricoleucemias:​​​​​​

Resposta completa	Resposta parcial
Regressão de organomegalia a normal	Redução em organomegalia > 50%
Sem tricocell circulantes	< 5% de tricocell circulantes
Ausência de tricocell na medula óssea	Redução de tricocell na medula óssea em, aproximadamente, 50%
Hemoglobina ≥ 120 g/L	Hemoglobina ≥ 120 g/L
Neutrófilos absolutos > 1,5 x 109 / L	Neutrófilos absolutos > 1,5 x 109 / L
Plaquetas > 100 x 109 / L	Plaquetas > 100 x 109 / L

Tabela 2 – Resultados da terapia com interferona em pacientes com tricoleucemia

Autor	N	Esquema posológico (indução e manutenção)	RC (%)	RP (%)	TRG (%)	SLP / SLF média	Sobrevida global
Quesada et al.	30	3 MU rIFN-α/dia x 4 – 6 meses e, após, 3 x semana x 6 meses	30	57	87	6 meses (3 ̶10)	NS
Golomb et al.	193	2 MU rIFN-α/m2 , 3 x semana x 1 ano	22	64	86	NS	NS
Ratain et al.	69	2 MU rIFN-α/m2 , 3 x semana x 1 ano	13	62	75	25,4 meses	91% no ano 4
Berman et al.	35	3 MU rIFN-α/dia x 6 meses e, após, 3 x semana x 18 meses	0	69	69	10 (0,5 – 25 meses)	NS
Smith et al.	56	3 MU rIFN-α/dia x 6 meses e, após, 3 x semana x 6 – 60 meses	2	74	76	NS	86%
Capnist et al.	104	3 MU rIFN-α linfablastoide humano/dia x 5,7 meses e, após, 3 UM/m2 x 1 ano	24	56	80	NS	85% no mês 58
Federico et al.	166	3 MU rIFN-α/dia x 1 ano	17	62	79	---	96% no ano 5
Raí et al.	55	2 MU rIFN-α/m2 3 x semana x 1 ano	24	49	73	18 meses	83% no ano 6
Grever et al.	159	3 MU rIFN-α 3 x semana x 6 meses, mais baseado na resposta	11	27	38	NS	NS

N: número de pacientes participantes do estudo;
RC: resposta completa;
RP: resposta parcial;
TRG: taxa de resposta global;
SLP: sobrevida livre de progressão;
SLF: sobrevida livre de falha;
rIFN-α: alfainterferona recombinante;
MU: milhões de unidades;
NS: não especificado.

Linfoma cutâneo de células T

O uso de alfainterferona 2a apresentou resposta global > 50% e com resposta completa >20%^[4] . Pode ser ativo em pacientes com linfoma cutâneo de células T progressivo e que são refratários ou impróprios à terapia convencional^{[11 - 15]}.

Advertência

Não foram observadas respostas objetivas dos tumores em, aproximadamente, 40% dos pacientes com linfoma cutâneo de célula T. Respostas parciais são, geralmente, observadas em três meses e respostas completas em seis meses, embora, ocasionalmente, possa demorar até um ano ou mais para que se obtenha a melhor resposta.

Leucemia mieloide crônica (LMC)

O uso de alfainterferona 2a demonstrou 62,3% de resposta citogenética^[5] . Alfainterferona 2a é efetivo para o tratamento de pacientes na fase crônica da leucemia mieloide crônica, positiva para o cromossomo Philadelphia^{[16 ̶22]}. Não está ainda determinado se Alfainterferona 2a pode ser considerado como um tratamento com potencial curativo nessa indicação. Alfainterferona 2a promove remissão hematológica em 60% dos pacientes com fase crônica de LMC, independentemente do tratamento prévio.

Dois terços desses pacientes apresentam respostas hematológicas completas até 18 meses depois do início do tratamento. Além disso, ao contrário do que ocorre com a quimioterapia citotóxica, o alfainterferona 2a pode gerar respostas citogenéticas sustentadas contínuas acima de 40 meses. Demonstrou-se que Alfainterferona 2a suplementado com quimioterapia intermitente prolonga a sobrevida total e retarda a progressão da doença, em comparação com pacientes tratados apenas com quimioterapia.

Trombocitose associada à doença mieloproliferativa

O uso de alfainterferona 2a demonstrou resposta global de 75% e resposta completa de 70%^[6] . Alfainterferona 2a é efetivo no tratamento de trombocitose excessiva em LMC e em outras doenças mieloproliferativas^{[23 ̶ 25]}. Em pacientes com LMC que desenvolvem trombocitose, Alfainterferona 2a reduz o número de plaquetas em poucos dias, com a frequência de complicações trombo-hemorrágicas associadas e não apresenta nenhum potencial leucemogênico.

Linfoma não Hodgkin de baixo grau

Alfainterferona pode ser usada em combinação com outros medicamentos. Nos estudos em associação com rituximabe, o índice de resposta global foi de 45%, de resposta completa foi de 34%, e a resposta parcial, 11%^[7]. Alfainterferona 2a prolonga a sobrevida livre de doença e livre de progressão quando usado como tratamento adjuvante à quimioterapia (com ou sem radioterapia) em pacientes com linfoma não Hodgkin de baixo grau ^{[26 ̶ 28]}.

Sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS

Alfainterferona 2a está indicado para o tratamento de pacientes com sarcoma de Kaposi associado à AIDS em pacientes sem história de infecção oportunista. A dose ideal não foi ainda bem estabelecida.

Pacientes com sarcoma de Kaposi relacionado à AIDS respondem melhor ao tratamento se não apresentam história de infecção oportunista, sintomas do tipo B (mais do que 10% de perda do peso corpóreo, febre > 38ºC sem identificação do foco de infecção ou sudorese noturna) e número basal de linfócitos T4 maior que 200 células/mm³ .

Carcinoma de células renais

Alfainterferona levou à resposta completa de 11% e sobrevida média de 67 meses^[8] .

Em pacientes com carcinoma de células renais avançado, as maiores taxas de resposta tumoral foram observadas em pacientes com doença metastática ou recorrente usando dose alta de Alfainterferona 2a (36 milhões de UI diariamente) em monoterapia ou uma dose moderada de Alfainterferona 2a (18 milhões de UI três vezes por semana) combinada com vimblastina, em comparação com dose moderada de Alfainterferona 2a em monoterapia administrada três vezes por semana ^{[29, 30]}. Os pacientes tratados em monoterapia com baixa dose de Alfainterferona 2a (2 milhões de UI/m² de área corpórea administrada diariamente) não apresentaram resposta ao tratamento. Os dados de segurança sobre a combinação de Alfainterferona 2a com vimblastina mostraram somente pequenos aumentos na frequência de leucopenia leve a moderada e granulocitopenia em comparação com monoterapia. A duração da resposta à doença, bem como a sobrevida, é similar em pacientes tratados com Alfainterferona 2a em monoterapia e pacientes tratados com terapia combinada de Alfainterferona 2a e vimblastina.

A terapia com Alfainterferona 2a em associação com vimblastina induz taxas de resposta geral de aproximadamente 20%, retarda a progressão da doença e prolonga a sobrevida geral em pacientes com carcinoma de células renais avançado. Alfainterferona 2a em combinação com vimblastina apresenta vantagem na sobrevida em relação à quimioterapia isoladamente ^{[29 ̶33]} .

Um estudo clínico controlado para avaliar a eficácia e segurança de Alfainterferona 2a em combinação com Avastin como primeira linha de tratamento mostrou benefício considerável a pacientes com câncer renal avançado e/ou metastático. Foram observados um aumento clinicamente relevante e estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão (mediana de 10,2 meses versus 5,4 meses; razão de risco 0,63; p <0,0001) e um aumento estatisticamente significativo na porcentagem de respondedores no braço Avastin + Alfainterferona 2a (31%), comparado ao braço placebo + Alfainterferona 2a (13%); p <0,0001^{[43; 46]}. No entanto, o aumento observado de 2 meses na sobrevida global não foi significativo (mediana 23,3 meses versus 21,3 meses; razão de risco 0,91; p = 0,3360) ^{[43; 46]}.

Noventa e sete pacientes (97) no braço alfainterferona 2a e 131 pacientes no braço Avastin reduziram a dose de alfainterferona 2a de 9 milhões de UI para 6 ou 3 milhões de UI, três vezes por semana, como pré-estabelecido no protocolo. A redução de dose de alfainterferona 2a aparentemente não afetou a eficácia da combinação de Avastin e alfainterferona 2a, baseada nas taxas livres do evento de sobrevida livre de progressão durante o período, como mostrado através de uma análise de sub-grupo. Os 131 pacientes no braço Avastin + alfainterferona 2a que reduziram a dose de alfainterferona 2a para 6 ou 3 milhões de UI durante o estudo apresentaram, em 6, 12 e 18 meses, taxas livres de sobrevida livre de progressão de 73, 52 e 21%, respectivamente, em comparação com 61, 43 e 17% da população total de pacientes recebendo Avastin + alfainterferona 2a ^{[44, 45]} .

Para maiores informações sobre o uso em combinação com Avastin, consultar as informações na bula do Avastin.

Melanoma maligno

Pacientes com melanoma maligno avançado apresentaram regressão objetiva de tumores cutâneos e viscerais em terapia com Alfainterferona 2a ^{[34 ̶ 40]} . Alfainterferona 2a também apresenta benefício na ampliação do período de sobrevida livre de doença em pacientes com melanoma maligno (espessura de tumor > 1,5 mm) retirado cirurgicamente e que não apresentam metástases nodais ou a distância antes do início do tratamento ^{[41, 42]} .

Entre 10% e 25% dos pacientes com melanoma maligno avançado apresentaram regressão objetiva dos tumores cutâneos e viscerais com terapia de Alfainterferona 2a. Menores taxas de resposta foram observadas usando doses menores de 18 milhões de UI 3 vezes por semana. Os pacientes que apresentaram resposta sobreviveram durante um período maior que aqueles pacientes que não apresentaram resposta.

Hepatite C

O uso combinado de alfainterferona 2a e ribavirina atingiu resposta sustentada entre 29% – 43,1%, quando usado associado à ribavirina^{[9, 10]} .

Referências bibliográficas:

1) Pai S, Shinde SC, Saikia TK, Gopal R, Nair CN, Advani SH. Hairy cell leukemia--results with alpha interferon therapy. J Assoc Physicians India. 1999 Jun;47(6):605-7.
2) Federico M, Frassoldati A, Lamparelli T, Foa R, Brugiatelli M, Annino L, Baldini L, Capnist G, Chisesi T, di Celle PF, et al. Long-term results of alpha interferon as initial therapy and splenectomy as consolidation therapy in patients with hairy cell leukemia. Final report from the Italian Cooperative Group for HCL. Ann Oncol. 1994 Oct;5(8):725-31.
3) Ahmed S, Rai KR. Interferon in the treatment of hairy-cell leukemia. Best Pract Res Clin Haematol. 2003 Mar;16(1):69-81.
4) Olsen EA. Interferon in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Ther. 2003;16(4):311-21.
5) Maywald O, Pfirrmann M, Berger U, Breitscheidel L, Gratwohl A, Kolb HJ, Beelen DW, Tobler A, Metzgeroth G, Gnad SU, Hochhaus A, Hasford J, Hehlmann R, Reiter A; German CML Study Group; Swiss Group of Clinical Cancer Research. Cytogenetic response to prior treatment with interferon-alpha is predictive for survival after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2006 Mar;20(3):477-84.
6) Saba R, Jabbour E, Giles F, Cortes J, Talpaz M, O'Brien S, Freireich EJ, Garcia-Manero G, Kantarjian H, Verstovsek S. Interferon alpha therapy for patients with essential thrombocythemia: final results of a phase II study initiated in 1986. Cancer. 2005 Jun 15;103(12):2551-7.
7) Davis TA, Maloney DG, Grillo-Lopez AJ, White CA, Williams ME, Weiner GJ, Dowden S, Levy R. Combination immunotherapy of relapsed or refractory low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma with rituximab and interferon-alpha-2a. Clin Cancer Res. 2000 Jul;6(7):2644-52.
8) Gez E, Rubinov R, Gaitini D, Meretyk S, Best LA, Mashiach T, Native O, Stein A, Kuten A. Immuno-chemotherapy in metastatic renal cell carcinoma: long-term results from the rambam and linn medical centers, Haifa, Israel. J Chemother. 2007 Feb;19(1):79-84.
9) Benetti G, Borzio M, Ramella G, Bellati G, Fargion S, Colombo A, Croce G, Iamoletti C, Balzola F, Rizzetto M; GEL (Gruppo Epatologico Lombardo). Daily dose of interferon alpha-2b and ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection: a randomised controlled study. Intern Emerg Med. 2006;1(2):113-8.
10) Perez R, Jimenez M, Crespo J, Diago M, Enriquez J, Vaquero P, Sola R, Olcoz JL, Romero M, Salmeron J, Blanco MI, Ona M, Melon S, Rodrigo L; Grupo Inter-Hospitalario Espanol. Comparative study of the efficacy of an induction dose of interferon-alpha2b with ribavirin compared with standard combined treatment in naive patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat. 2003 Nov;10(6):437-45.
11) Holdener EE, Lim CM, Braathen LR. Clinical Expert Report - Ro 22-8181. Results of the European and U. S. trials using Roferon-A (recombinant interferon alfa-2a) alone or in combination with etretinate (Tigason) in patients with cutaneous T-cell lymphoma. Research Report B-0116436, June 1, 1989.
12) Papa G, Tura S, Mandelli F, et al. Is interferon alpha in cutaneous T-cell lymphoma a treatment of choice? Brit J Haematol, 1991; 79 (Suppl): 48-51.
13) Ross C, Tingsgaard P, Jørgensen H, et al. Interferon treatment of cutaneous T-cell lymphoma. Eur J Haematol, 1993; 51: 63-72.
14) Lim CM, Bettoni O, Rainisio M, et al. Open-label, phase III, multicenter study of Roferon-A (recombinant interferon alfa-2a) in the treatment of cutaneous T-cell lymphoma (Protocol 0.10545). Research Report No. B-116434, November 8, 1988.
15) Olsen E, et al. A phase III randomized study of Roferon-A in patients with cutaneous T-cell lymphoma. Protocol N2746D, March 29, 1988. Clinical Documentation for T-Cell Lymphoma / Part IV, Vol. 8, p.1.
16) Man AM, Capdeville R, Budde M, et al. Interferon Alfa-2a in chronic myelogenous leukemia integrated summary report of efficacy and safety. Research Report B-0161627, January 27, 1994.
17) Man AM, Capdeville R, Budde M, et al. Update on study MI-400 (Supplement to RR B-0155506). Recombinant interferon alfa-2a (Roferon-A) in the treatment of chronic myelogenous leukemia. Research Report B-0161629, February 9, 1994.
18) Lim CM, Holdener EE, Budde M, Rainieri M. Final Study Report (Protocol MI 400). Ro 22-8181 - A controlled study of Roferon-A (interferon alfa-2a) in patients with Ph1 positive chronic myelogeneous leukemia. Research Report B-0155506, May 16, 1991.
19) Talpaz MD, et al. Interferon-alpha produces sustained cytogenetic responses in chronic myelogenous leukemia. Ann Intern Med, 1991; 114: 532-538.
20) Talpaz MD, et al. Therapy of chronic myelogenous leukemia: chemotherapy and interferon. Semin Hematol, 1988; 25(1): 62-73.
21) Tura S, Russo D, Zuffa E, et al.Treatment of Ph-positive chronic myeloid leukemia with alpha-interferon (Roferon-A). The Italian Cooperative Study Group Experience. Leuk Lymphoma, 1993; 11, (Suppl 1): 153-57.
22) Anonymous. Interferon alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med, 1994; 330: 820-825.
23) Talpaz M, Kurzrock R, Kantarjian H, O'Brien S, Gutterman JU. Recombinant interferon-alpha therapy of philadelphia chromosome-negative myeloproliferative disorders with thrombocytosis. Am J Med, 1989; 86: 554-558.
24) Tichelli A, Gratwohl A, Berger C, et AL. Treatment of thrombocytosis in myeloproliferative disorders with interferon alpha-2 a. Blut, 1989; 58: 15-19. 6.
25) Man A, Pigache RM, O'Shaughnessy DJ, et al. Final Study Report (Protocol SO14071): A phase II open study to determine the effect of an oral formulation of Roferon-A (macromol formulation) on thrombocyte count in patients with thrombocytosis due to myeloproliferative disease. Roche Basel, Research Report B-0159707 January 29, 1993.
26) Schiller JH, et AL. A phase I trial of interferon-2a plus cyclophosphamide, vincristine, prednisone and doxorubicin. J Biol Response Mod, 1989; 8: 252-261.
27) McLaughlin P, et AL. CHOP-bleo plus interferon for stage IV low-grade lymphoma. Ann Oncol, 1993, 4: 205- 211.
28) Hiddemann W, et al. Alpha interferon maintenance therapy in patients with low-grade non-Hodgkins lymphoma after cytoreductive chemotherapy with prednimustine and mitoxantrone. Eur J Cancer, 1991;
27 (Suppl 4): 37-39.
29) Massimini G, et al. A phase III comparative study of Roferon-A plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell carcinoma. Roche Research Report No. S-116519, March 4, 1996.
30) Massimini G, et al. Open-label, randomized multicenter phase III efficacy study of Roferon^®-A alone versus Roferon^®-A in combination with vinblastine in patients with advanced renal cell carcinoma. Roche Basel, Research Report No. B-116520, April 29, 1996.
31) Emmons R, et al. Efficacy and safety of Roferon^®-A administered with vinblastine versus vinblastine alone in patients with renal adenocarcinoma. Roche Basel, Research Report No. B-161636, February 28, 1996.
32) Emmons R, et al. Efficacy and safety of Roferon^®-A administered with vinblastine versus Roferon^®-A alone in patients with advanced renal cell carcinoma. Roche Basel, Research Report No. B-116523, April 2, 1996.
33) Anonymous. Renal cell carcinoma. Application for marketing authorization. Roferon-A Interferon alfa-2a (22- 8181) Part I: summary of the dossier. IC: Expert Reports, Vol. 2, June 1996, pp. 160-324.
34) Bajetta E, et al. Multicenter randomized trial of dacarbazine alone or in combination with two different doses and schedules of interferon alfa-2a in the treatment of advanced melanoma. J Clin Oncol, 1994; 12: 806-811.
35) Thomson DB, et al. Interferon -2a does not improve response or survival when combined with dacarbazine in metastatic malignant melanoma: results of a multi-institutional Australian randomized trial. Melanoma Res, 1993; 3: 133-138.
36) Decoster G, et al. An open-label, non comparative, two-center, phase II study of safety and efficacy of Roferon^®-A (recombinant interferon alfa-2a) in combination with dacarbazine in patients with recurrent metastatic melanoma. Roche Basel, Research Report No. B-116438, August 14, 1989.
37) Decoster G, et al. An open-label, non comparative, three-center, phase II study of safety and efficacy of Roferon^®- A (recombinant interferon alfa-2a) in combination with dacarbazine in patients with recurrent metastatic melanoma. Roche Basel, Research Report No. B-116437, January 30, 1989.
38) Yap AKL, et al. Final study report: Tolerability and efficacy of R lFN-2a in patients with advanced malignant melanoma. Roche Basel, Research Report No. S-159719, August 17, 1995.
39) Massimini G, et al. Clinical efficacy of Roferon^®-A in patients with advanced disseminated malignant melanoma. Roche Basel, Research Report No. S-116514, November 10, 1995. 7
40) Anonymous. Malignant melanoma. Application for marketing authorization. Roferon-A interferon alfa-2a (22- 8181) Part I: summary of the dossier. IC: Expert Reports, Vol. 2, June 1996, pp. 48-159.
41) Huber M, Rainisio M, Madesani U, et al. Final Clinical Study Report - Protocol M23031: Ro 22-8181. Adjuvant therapy following wide excision of ‘poor prognosis’ stage I malignant melanoma (Breslow thickness > 1.5 mm). Roche Basel, Research Report B-168600, July 11, 1997.
42) Cascinelli N, Huber M. Lim K, Bispham K. Clinical expert report: evaluation of the use of Roferon-A (recombinant interferon alfa-2a; Ro 22-8181) in patients with malignant melanoma. Roche Basel, Research Report B-168601, July 11, 1997.
43) Clinical study report BO17705: A randomized, double-blind, phase III study to evaluate the efficacy and safety of bevacizumab in combination with interferon alfa-2a (Roferon) versus interferon alfa-2a and placebo as first line treatment administered to nephrectomised patients with metastatic clear cell renal carcinoma. Report No. 1030535. March 2009.
44) Melichar B, et al. First-line bevacizumab combined with reduced dose interferon-α2a is active in patients with metastic renal cell carcinoma. Ann. Onc., August 2008; 19: 1470 – 1476.
45) Escudier B, Cosaert J and Pisa P. Bevacizumab: direct anti-VEGF therapy in renal cell carcinoma. Expert Rev. Anticancer Ther., October 2008, Vol. 8, No. 10, Pages 1545-1557.
46) Mecke A. Clinical Study Report BO17705 Interim Analysis: A randomized, double-blind phase III study to evaluate the efficacy and safety of bevacizumab in combination with Interferon alfa-2a versus Interferon alfa-2a and placebo as first line treatment administered to nephrectomised patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma. March 15, 2007, Report N° 1022360 (CDS Vs 4.0).

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Demonstrou-se que Alfainterferona 2a apresenta muitas das atividades das chamadas preparações naturais de alfainterferona humana.

A alfainterferona 2a é produzida biossinteticamente através da tecnologia de DNA recombinante, sendo o produto de um gene de interferon de leucócito humano clonado inserido e expresso em Escherichia coli.

Alfainterferona 2a exerce seus efeitos antivirais por meio da indução de um estado de resistência às infecções virais nas células e pela modulação da porção efetora do sistema imune para neutralizar os vírus ou eliminar as células por eles infectadas.

O mecanismo essencial responsável pela ação antitumoral de Alfainterferona 2a é ainda desconhecido.

Entretanto, várias alterações são descritas em células tumorais humanas tratadas com Alfainterferona 2a:

• Células HT 29 apresentam redução significativa na síntese de DNA, RNA e proteína.

Alfainterferona 2a exerce atividade antiproliferativa contra diversos tumores humanos in vitro e inibe o crescimento de alguns heteroenxertos tumorais humanos em camundongos. Um número limitado de linhagens de células tumorais humanas cultivadas in vivo em camundongos imunocomprometidos foi testado quanto à susceptibilidade a Alfainterferona 2a. A atividade antiproliferativa in vivo de Alfainterferona 2a foi estudada em tumores, incluindo carcinoma mucoide de mama, adenocarcinoma do ceco, carcinoma do cólon e carcinoma da próstata. O grau de atividade antiproliferativa é variável.

Ao contrário das outras proteínas humanas, muitos dos efeitos da alfainterferona 2a são parcial ou completamente suprimidos quando pesquisados em outras espécies animais. No entanto, foi induzida atividade significativa contra o vírus da vaccínia em macacos Rhesus tratados previamente com alfainterferona 2a.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Alfainterferona 2a em animais (macaco, cão e camundongo) foi semelhante à observada em seres humanos.

Absorção

A fração aparente da dose absorvida após injeção intramuscular ou subcutânea é maior que 80%. Após administração intramuscular de 36 milhões de UI, as concentrações séricas máximas oscilaram de 1.500 a 2.580 pg/mL (média: 2.020 pg/mL), com tempo médio até atingir a concentração máxima de 3,8 horas; após administração subcutânea de 36 milhões de UI, as concentrações séricas máximas oscilaram de 1.250 a 2.320 pg/mL (média: 1.730 pg/mL), com tempo médio para alcançar a concentração máxima de 7,3 horas.

Distribuição

A farmacocinética de Alfainterferona 2a no ser humano foi linear com esquemas posológicos de 3 a 198 milhões de UI. Após uma infusão intravenosa de 36 milhões de UI em voluntários saudáveis, o volume de distribuição em estado de equilíbrio dinâmico variou de 0,22 – 0,75 L/kg (média: 0,40 L/kg). Tanto voluntários saudáveis quanto pacientes com câncer disseminado apresentam ampla variação individual das concentrações séricas de alfainterferona 2a.

Metabolismo e eliminação

Catabolismo renal é a principal via de eliminação para Alfainterferona 2a; a metabolização hepática e a excreção biliar são consideradas vias menores de eliminação para Alfainterferona 2a. Em indivíduos saudáveis, alfainterferona 2a apresentou meia-vida de eliminação de 3,7 – 8,5 horas (média: 5,1 horas), e um clearance corpóreo total de 2,14 – 3,62 mL/min/kg (média: 2,79 mL/min/kg), após infusão de 36 milhões de UI.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

A farmacocinética de alfainterferona 2a após doses intramusculares únicas em pacientes com câncer disseminado e com hepatite crônica B ativa foi semelhante à observada em indivíduos saudáveis. Elevações nas concentrações séricas proporcionais às doses foram observadas após doses únicas de até 198 milhões de UI. Não houve alteração na distribuição ou eliminação de alfainterferona 2a com esquemas posológicos de duas vezes ao dia (0,5 – 36 milhões de UI), uma vez ao dia (1 – 54 milhões de UI) ou três vezes por semana (1 – 136 milhões de UI) até 28 dias de administração.

A administração intramuscular de Alfainterferona 2a a alguns pacientes com câncer disseminado, uma ou duas vezes ao dia, durante até 28 dias, resultou em concentrações plasmáticas máximas de duas a quatro vezes maiores que com uma única dose. Entretanto, doses múltiplas não ocasionaram alterações nos parâmetros de distribuição ou eliminação durante os vários esquemas posológicos estudados.

O uso em crianças e idosos não é recomendado, uma vez que não há estudos clínicos específicos para essas populações.

Para outras informações sobre as propriedades farmacocinéticas de ribavirina, consultar a bula do medicamento.

Não é recomendável o uso de Alfainterferona 2a em crianças, uma vez que sua segurança e eficácia nessa faixa etária ainda não foram estabelecidas.

O interferon alfa 2a humano recombinante deve ser mantido sob refrigeração (2 – 8°C). Não deve ser congelada. Deve ser protegida da luz.

O interferon alfa 2a tem validade de 36 meses a partir de sua data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Depois de preparado, este medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

MS: 1.5625.0001

Farmacêutico Responsável:
Hernani Ramos dos Santos
CRF-RJ n° 13.688

Fabricado por:
Shenyang Sunshine Pharmaceutical Co., LTD
Shenyang, China

Importado por:
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Venda sob prescrição médica.