Bula do Interleucinaa-2 recombinante

Interleucinaa-2 recombinante é indicado no tratamento do carcinoma renal metastático e do melanoma metastático.

Interleucinaa-2 recombinante está contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à IL-2r ou a algum componente da fórmula e em pacientes com teste de estresse cardíaco com o tálio ou função pulmonar alterados. Pacientes transplantados, aqueles com doença auto-imune prévia e que necessitem uso contínuo de corticosteroides, sem possibilidade de substituição dessa classe de drogas, também devem ser excluídos.

Constituem ainda situações clínicas de contra-indicação ao uso de Interleucinaa-2 recombinante os pacientes com:

• Performance Status por ECOG ≥2;
• Infecção ativa em uso de antibioticoterapia;
• PaO2 <60mmHg no repouso;
• Contagem de leucócitos < 4000/mm³, contagem de plaquetas <100.000/mm³ e/ou nível de hematócrito <30%.

O reinício do tratamento com IL-2r também está contraindicado em pacientes que apresentaram os seguintes efeitos adversos no primeiro curso de terapia:

• Taquicardia ventricular sustentada;
• Distúrbios do ritmo cardíaco não controlados ou não responsivos à terapia;
• Dor torácica recorrente com alterações no eletrocardiograma sugestivas de angina ou infarto do miocárdio;
• Intubação requerida por mais de 72 horas;
• Tamponamento pericárdico;
• Insuficiência renal requerendo diálise por mais de 72 horas;
• Coma ou psicose tóxica presente por mais de 48 horas;
• Convulsões repetidas ou de difícil controle;
• Perfuração ou isquemia intestinal;
• Hemorragia gastrointestinal requerendo cirurgia.

Este medicamento é contra indicado para uso por crianças.

Este medicamento pode afetar a função do SNC, provocando alucinações, sonolência, síncope e convulsões. Sendo assim, o paciente deve evitar dirigir automóveis ou operar máquinas após seu uso.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Interleucinaa-2 recombinante pode ser administrado tanto por via intravenosa como por via subcutânea.

Cuidados para administração

Interleucinaa-2 recombinante deve ser reconstituído com 1,2 mL de água para injeção. Injetar assepticamente a água para injeção no frasco-ampola.

Homogeneizar levemente para evitar a formação de espuma. Não agitar. Quando reconstituído, conforme descrito cada mL contém 18 x 10⁶ U.I. (1,1 mg) de Interleucinaa-2 recombinante. A solução resultante deve ser um líquido transparente e incolor.

Quando utilizada por via intravenosa, a dose total de interleucina-2 a ser administrada deve ser diluída, conforme seja necessário, até 500 mL de soro glicosado a 5% contendo 0,1% de albumina humana (até um máximo de 2% de albumina humana) e administrada sob infusão intravenosa contínua durante 24 horas. A albumina humana deve ser misturada ao soro glicosado, antes que se acrescente a interleucina-2. A albumina humana deve ser acrescentada para evitar a perda de bioatividade.

Interleucinaa-2 recombinante não contém conservantes. É essencial que a solução para a infusão seja preparada utilizando-se técnica asséptica.

Antes e após a reconstituição e diluição de Interleucinaa-2 recombinante, conservar o produto em refrigerador (2º - 8ºC). A solução deve alcançar a temperatura ambiente antes de ser administrada ao paciente. Administrar Interleucinaa-2 recombinante (aldesleucina/interleucina-2r) em até 48 horas após a reconstituição. A solução deve alcançar a temperatura ambiente antes de ser administrada ao paciente.

Interleucinaa-2 recombinante não deve ser reconstituído ou diluído em água bacteriostática para injeção ou soro fisiológico 0,9%. Não misturar Interleucinaa-2 recombinante com outros medicamentos.

Medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto a partículas ou coloração estranha, antes da administração.

Posologia do Interleucinaa-2 recombinante

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Carcinoma Renal Metastático

Interleucinaa-2 recombinante é utilizado em monoterapia por via intravenosa ou associada com outras substâncias ativas, especialmente a interferona-alfa ou outras drogas quimioterápicas como, por exemplo, a 5-fluoruracila, tem apresentado resultados favoráveis no tratamento do carcinoma renal metastático.

Diferentes protocolos para o tratamento do carcinoma renal têm sido adotados por inúmeros investigadores.

Dois desses protocolos são sugeridos abaixo, um em que Interleucinaa-2 recombinante (aldesleucina/interleucina-2r) foi utilizado por via introvenosa (protocolo I) e o outro em que o medicamento foi utilizado por via subcutânea (protocolo II) e ambos apresentaram importantes taxas de respostas favoráveis, 30% e 49%, respectivamente.

Protocolo I (R. Figlin - J. Clin. Onc. 10(3):414-421, 1992 - Uso intravenoso)

• Interleucina-2 recombinante (aldesleucina): 6 milhões U.I./m2/dia, sob infusão intravenosa contínua, nos dias 1 a 4 de cada semana de tratamento.
• Interferona alfa: 6 milhões U.I./m2/dia, via subcutânea ou intramuscular, nos dias 1 a 4 de cada semana de tratamento.

Quatro semanas de tratamento completam um ciclo de terapia tratamento.

Deve-se observar um intervalo de duas semanas de descanso entre os ciclos. Os ciclos de tratamento devem prosseguir, exceto se houver progressão da doença ou presença de toxicidade, até um máximo de 6 (seis) ciclos.

Protocolo II (J. Atzpodien. Eur J. Cancer 29A (Suppl 5):S6-S8, 1993 - Uso subcutâneo)

• Interleucina-2 recombinante (aldesleucina): 20 milhões U.I./m2, via subcutânea, três vezes por semana, nas semanas 1 e 4; 5 milhões U.I./m2, via subcutânea, três vezes por semana, nas semanas 2 e 3.
• Interferon alfa recombinante: 6 milhões U.I./m2, via subcutânea, uma vez por semana, nas semanas 1 e 4; depois três vezes por semana, nas semanas 2 e 3. Nove (9) milhões U.I./m2, via subcutânea, três vezes por semana, nas semanas 5 a 8.
• 5-fluoruracila: 750 mg/m2, por via intravenosa em “bolus” uma vez por semana, semanas 5 a 8. Esses ciclos de tratamento devem ser repetidos a cada 2 meses, exceto se houver progressão da doença.

Melanoma Metastático

Interleucinaa-2 recombinante, associado com outras substâncias ativas, especialmente a interferona-alfa ou outros medicamentos quimioterápicos como, por exemplo, a cisplatina, tem apresentado resultados favoráveis no tratamento do melanoma metastático.

É necessária adequada avaliação do paciente antes de cada prescrição. Doses diferentes podem ser utilizadas em função do quadro clínico do paciente e/ou evolução da doença, a critério do médico.

Diferentes protocolos para o tratamento do melanoma têm sido adotados por muitos pesquisadores. Um desses protocolos é sugerido abaixo, onde Interleucinaa-2 recombinante (aldesleucina/interleucina-2r) foi usado via intravenosa na fase inicial e por via subcutânea nos ciclos de manutenção. Este protocolo (Khayat D. et al. – J. Clin. Oncol., 11:2173-2180, 1993) alcançou cerca de 54% de repostas objetivas.

Posologia para o tratamento de melanoma

Medicamentos	Posologia	Via de administração	Dia
Fase Inicial
Cisplatina	100 mg/m2	Intravenosa	0
Interleucina-2 recombinante (IL-2r)	18 milhões UI/m2/dia	Infusão intravenosa contínua	3º ao 6º / 17º ao 21º
Interferon-alfa (IFN-α)	9 milhões UI 3 vezes por semana	Subcutânea (28 dias)	Durante o período de tratamento

Cada ciclo de tratamento teve a duração de 28 dias. Um ou dois ciclos adicionais foram administrados de acordo com a resposta clínica e tolerância do paciente.

Medicamentos	Posologia	Via de administração	Dia
Fase de manutenção Início: 66º dia ou 94º dia (de acordo com o nº de ciclos na fase inicial, 2 ou 3 ciclos, respectivamente)
Cisplatina	100 mg/m2	Intravenosa	1º
Interleucina-2 recombinante (IL-2r)	5 milhões UI/m2/dia	Subcutânea	15º ao 19º / 22º ao 26º
Interferon-alfa (IFN-α)	9 milhões UI 3 vezes por semana	Subcutânea (28 dias)	Durante o período de tratamento

Os ciclos de manutenção foram repetidos a cada 5 semanas, até um máximo de quatro ciclos. 

Nota: 1,1 mg de interleucina = 18 x 106 U.I. = 3 x 106 Unidades Cetus.

Pacientes idosos

Os pacientes idosos podem ser mais sensíveis aos efeitos colaterais da IL-2r, motivo pelo qual se recomenda cautela no tratamento destes pacientes.

Crianças

A segurança e a eficácia da IL-2r em crianças ainda não foram estabelecidas.

Em um estudo com 255 pacientes com câncer renal metastático recebendo Interleucinaa-2 recombinante isoladamente, constatou-se uma incidência de morte de 4% relacionados ao uso do medicamento. Na avaliação de um grupo de 270 pacientes com melanoma metastático, foi observada uma incidência de morte de 2% relacionados ao uso do medicamento. Demonstrou-se que a frequência e gravidade das reações adversas estão relacionadas à dose e esquema posológico empregados.

A maioria das reações adversas são auto-limitadas e são usualmente, mas não invariavelmente, reversíveis em 2 a 3 dias após descontinuação da droga.

Exemplos de reações adversas com sequelas permanentes incluem:

• Infarto do miocárdio, perfuração/infarto intestinal e gangrena.

As reações adversas graves mais frequentemente relatadas incluem hipotensão, disfunção renal com oligúria/anúria, dispneia ou congestão pulmonar e alterações no estado mental (ex.: letargia, sonolência, confusão e agitação).

Outros eventos adversos graves incluem isquemia do miocárdio, miocardite, gangrena, insuficiência respiratória necessitando de entubação, hemorragia gastrointestinal requerendo cirurgia, perfuração intestinal/íleo, coma, convulsões, septicemia e comprometimento renal requerendo diálise.

Os dados de reações adversas listados abaixo estão baseados em 525 pacientes (255 com câncer renal e 270 com melanoma metastático) tratados com o esquema posológico recomendado.

Dados envolvendo órgão ou sistema nos quais as reações ocorreram em número significativo estão enumerados na Tabela 1.

Tabela 1 – Ocorrência de reações adversas em >10% dos pacientes* (n=525)

Sistema/órgão	% de pacientes
Gerais
Calafrio	52
Febre	29
Mal-estar	27
Astenia	23
Infecção	13
Dor	12
Dor Abdominal	11
Distensão abdominal	10
Cardiovascular
Hipotensão	71
Taquicardia	23
Vasodilatação	13
Taquicardia supraventricular	12
Distúrbio cardiovasculara	11
Arritmia	10
Digestivo
Diarreia	67
Vômito	50
Náusea	35
Estomatite	22
Anorexia	20
Náusea e Vômito	19
Hematológico
Trombocitopenia	37
Anemia	29
Leucopenia	16
Distúrbios Metabólico e Nutricional
Bilirrubinemia	40
Elevação da creatinina	33
Edema periférico	28
Elevação do AST	23
Ganho de peso	16
Edema	15
Acidose	12
Hipomagnesemia	12
Hipocalemia	11
Aumento da fosfatase alcalina	10
Nervoso
Confusão	34
Sonolência	22
Ansiedade	12
Vertigem	11
Respiratório
Dispneia	43
Distúrbio pulmonarb	24
Distúrbio respiratórioc	11
Aumento da tosse	11
Rinite	10
Pele e anexos
Erupção	42
Prurido	24
Dermatite esfoliativa	18
Urogenital
Oligúria	63

^a Distúrbio Cardiovascular: flutuações na pressão sanguínea, alterações assintomáticas do ECG e insuficiência cardíaca.
^b Distúrbio Pulmonar: achados físicos associados com congestão pulmonar, estertores e roncos.
^c Distúrbio Respiratório: SARA, infiltrados pulmonares (achados pulmonares) e alterações inespecíficas pulmonares.

Tabela 2 – Reações adversas com risco de morte (grau 4) (n= 525)

Sistema/órgão	% de pacientes
Gerais
Febre	5 (1%)
Infecção	7 (1%)
Sepse	6 (1%)
Cardiovascular
Hipotensão	15 (3%)
Taquicardia supraventricular	3 (1%)
Distúrbio cardiovasculara	7 (1%)
Infarto do miocárdio	7 (1%)
Taquicardia ventricular	5 (1%)
Parada cardíaca	4 (1%)
Digestivo
Diarreia	10 (2%)
Vômito	7 (1%)
Hematológico e linfático
Trombocitopenia	5 (1%)
Distúrbios da coagulaçãob	4 (1%)
Distúrbio Metabólico e Nutricional
Bilirrubinemia	13 (2%)
Elevação da creatinina	5 (1%)
Elevação do AST	3 (1%)
Acidose	4 (1%)
Nervoso
Confusão	5 (1%)
Estupor	3 (1%)
Coma	8 (2%)
Psicose	7 (1%)
Respiratório
Dispneia	5 (1%)
Distúrbio respiratórioc	14 (3%)
Apneia	5 (1%)
Urogenital
Oligúria	33 (6%)
Anúria	25 (5%)
Insuficiência Renal Aguda	3 (1%)

^a Distúrbio cardiovascular: flutuações na pressão sanguínea.
^b Distúrbio da coagulação: coagulopatia intravascular.
^c Distúrbio Respiratório: SARA, insuficiência respiratória, intubação.

De acordo com a gravidade das reações adversas, as doses de Interleucinaa-2 recombinante devem ser suspensas e reiniciadas conforme parâmetros contidos na Tabela 3.

Tabela 3 – Suspender e reiniciar as doses de Interleucinaa-2 recombinante (aldesleucina/interleucina-2r) conforme esquema

Órgão/sistema	Suspender dose devido à	Doses subsequentes podem ser dadas se
Cardiovascular	Fibrilação atrial, taquicardia, supraventricular, ou bradicardia que requeira tratamento ou é recorrente ou persistente	Paciente está assintomático com recuperação plena para ritmo sinusal normal
	P.A. sistólica < 90 mm Hg com aumento da necessidade de vasopressores	P.A. sistólica ≥ 90 mm Hg estável ou diminuindo a necessidade de vasopressores
	Qualquer alteração no ECG consistente com infarto do miocárdio ou isquemia com ou sem dor torácica; suspeita de isquemia cardíaca	Paciente está assintomático, I.A.M e miocardite foram descartadas, suspeita clínica de angina é baixa; não há evidência de hipocinesia ventricular
Pulmonar	Saturação de O2 < 94% respirando ar ambiente ou <90% com 2 litros O2, através de catéter nasal	Saturação O2 ≥ 94% respirando ar ambiente ou ≥ 90% com 2 litros de O2, através de catéter nasal
Sistema Nervoso Central	Alteração no estado mental, incluindo moderada confusão ou agitação	Alterações no estado mental completamente resolvidas
Sistêmico	Sepse, paciente está clinicamente instável	Sepse foi resolvida, paciente está clinicamente estável, infecção em tratamento
Urogenital	Creatinina sérica ≥ 4,5 mg/dL ou creatinina sérica de 4 mg/dL na presença de gravesobrecarga de volume, acidose ou hiperpotassemia	Creatinina sérica < 4 mg/dL e o estado hidroeletrolítico está estável
	Persistente oligúria, diurese ≤ 10 mL/h por 16 a 24 horas com aumento da creatinina sérica	Diurese > 10 mL/h com diminuição da creatinina sérica > 1,5 mg/dL ou normalização da creatinina sérica
Digestivo	Sinais de insuficiência hepática incluindo encefalopatia, ascite, dor hepática e hipoglicemia	Todos os sinais de insuficiência hepática estiverem normalizados(*)
	Sangue oculto nas fezes > 3-4+ repetidamente	Sangue oculto nas fezes negativo
Pele	Dermatite bolhosa ou piora notável das condições préexistentes da pele (evitar terapia com corticoide tópico)	Resolução de todos os sinais de dermatite bolhosa

^(*) Descontinuar todo tratamento posterior para aquele curso. Considerar o início de novo curso de tratamento, ao menos 7 semanas, após cessar as reações adversas e a alta hospitalar.

Outros eventos adversos sérios foram derivados de estudos clínicos envolvendo mais de 1.800 pacientes tratados com IL-2r usando uma variedade de doses e esquemas. Cada um destes eventos ocorreu com uma frequência < 1% e incluem:

• Insuficiência renal e hepática resultando em morte, úlcera duodenal, perfuração intestinal fatal, necrose intestinal, parada cardíaca, miocardite, taquicardia supraventricular, cegueira transitória ou permanente secundária à neurite ótica, hipertermia maligna, AVC, ataque isquêmico transitório, meningite, edema cerebral, pericardite, nefrite intersticial alérgica, fístula traqueo-esofágica, embolia pulmonar fatal, quadro depressivo grave conduzindo ao suicídio.

Exacerbação da doença auto-imune pré-existente (doença de Crohn e doença tireoideana) e reações adversas tardias ao contraste iodado. Em investigações clínicas tem sido observado vitiligo persistente, mas não progressivo, em pacientes com melanoma maligno tratados com IL-2r.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Os efeitos adversos seguidos ao uso de IL-2r foram relacionados à dose. Administração de doses maiores que as recomendadas tem sido associadas com o surgimento mais rápido de reações tóxicas.

As reações adversas geralmente revertem quando o medicamento é suspenso, particularmente devido à meia-vida sérica ser curta.

Algum sintoma persistente deve ser tratado com medidas de suporte. Toxicidades com risco de óbito têm sido atenuadas com administração endovenosa de dexametasona que pode resultar na perda do efeito terapêutico de Interleucinaa-2 recombinante (aldesleucina/interleucina-2r).

Observação: Recomenda-se a leitura da bula do produto, antes da administração de dexametasona.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

A IL-2r pode afetar as funções do SNC. Portanto, podem ocorrer interações quando utilizados com psicofármacos (ex.: narcóticos, analgésicos, antieméticos, sedativos, ansiolíticos).

A administração concomitante de medicamentos com efeitos nefrotóxicos (ex.: aminoglicosídeos, indometacina), mielotóxicos (ex.: quimioterapia citotóxica), cardiotóxicos (ex.: doxorrubicina) ou hepatotóxicos (ex.: metotrexato, asparaginase) com IL-2r pode aumentar a toxicidade nestes órgãos.

A segurança e eficácia de Interleucinaa-2 recombinante em combinação com quimioterápicos não foram estabelecidas. No entanto, foi reportado episódio fatal de Síndrome de Lise tumoral após uso combinado com cisplatina, vinblastina e dacarbazina, sendo recomendada cautela no uso dessas drogas em associação. Reações de hipersensibilidade caracterizadas por eritema, prurido e hipotensão foram reportadas na associação de alta dose de Interleucinaa-2 recombinante e dacarbazina, cisplatina, tamoxifeno e alfa-interferon. Essas reações foram descritas em até algumas horas após a quimioterapia e, em alguns casos, houve necessidade de interveção médica. O uso de meio de contraste após a infusão de Interleucinaa-2 recombinante pode reativar toxicidades observadas durante a infusão da droga. Há relatos de reações que ocorreram durante exames com uso de meio de contraste, dentro de 2 semanas ou até alguns meses após o uso de Interleucinaa-2 recombinante.

Embora os glicocorticoides tenham apresentado atividade em reduzir os efeitos colaterais induzidos pela IL-2r incluindo febre, insuficiência renal, hiperbilirrubinemia, confusão e dispneia, a administração concomitante destes medicamentos com a IL-2r pode reduzir a eficácia antitumoral deste medicamento e, portanto, deve ser evitada esta associação.

Os betabloqueadores e outros anti-hipertensivos podem potencializar a hipotensão observada, por vezes, com o uso da IL-2r.

A interleucina-2r, quando administrada via intravenosa, deve ser utilizada sob supervisão médica especializada no uso de agentes quimioterápicos para tratamento de câncer. A administração do medicamento deve ser realizada em ambiente hospitalar, preferencialmente em uma unidade de tratamento intensivo para controle dos parâmetros clínicos e laboratoriais do paciente.

São necessários precaução extrema e controle cuidadoso nos pacientes portadores de enfermidade cardiovascular ou respiratória grave pré-existentes, alterações do estado mental ou com comprometimento da função renal ou hepática. A administração de IL-2r provoca febre e efeitos colaterais gastrointestinais na maioria dos pacientes tratados nas doses recomendadas. Pode-se utilizar medicação antipirética e/ou antiulcerosa para tratar ou evitar parcialmente estes efeitos colaterais. A administração de IL-2r determina um aumento reversível das transaminases hepáticas, das bilirrubinas, da ureia e da creatinina.

Os pacientes com disfunção renal ou hepática pré-existentes devem ser observados atentamente. A administração de IL-2r pode alterar o metabolismo renal ou hepático ou a excreção de medicamentos administrados concomitantemente. Outros medicamentos que têm um potencial nefrotóxico ou hepatotóxico conhecidos devem ser utilizados com precaução.

Hipotensão arterial pode ocorrer prontamente e pode ser mais acentuada com a administração intravenosa em “bolus” do que sob infusão intravenosa contínua. A hipotensão pode ocorrer de 2 a 12 horas após a administração de IL-2r. A maioria dos pacientes necessita tratamento com agentes vasopressores, tais como dopamina ou fluidos administrados por via intravenosa. A função pulmonar deve ser controlada atentamente nos pacientes que desenvolvam estertores ou aumento da velocidade respiratória ou que se queixam de dispneia. Os pacientes podem sofrer alterações do estado mental, incluindo irritabilidade, confusão ou depressão enquanto recebem IL-2r. Estas alterações são normalmente reversíveis quando se interrompe o tratamento com o fármaco. Ainda assim, as alterações do estado mental podem progredir durante vários dias antes que se inicie a recuperação. A IL-2r pode alterar a resposta do paciente a medicamentos psicotrópicos.

A administração de IL-2r provoca extravasamento capilar na maioria dos pacientes, o que pode aumentar as efusões das serosas, portanto é necessário cautela em pacientes que já apresentam sinais e sintomas de efusões, antes do início da terapia com IL-2r. Caso sejam administrados fluidos por via intravenosa, deve-se estar atento para os benefícios potenciais da expansão do volume intravascular contra os riscos de edema pulmonar, em consequência do extravasamento vascular.

Aconselha-se extrema cautela em pacientes que tenham história de doença cardíaca ou pulmonar.

Foram descritos casos de insuficiência da tireóide ao se administrar Interleucinaa-2 recombinante.

Recomenda-se cautela quando tratar pacientes com doença auto-imune conhecida. Interleucinaa-2 recombinante pode aumentar a função imune celular.

Alguns pacientes poderão necessitar entubação oro-traqueal para tratar a insuficiência respiratória transitória. A administração de IL-2r deverá ser suspensa em pacientes que desenvolvam letargia ou sonolência; caso contrário poderá provocar coma.

A IL-2r poderá piorar os sintomas da doença em pacientes com metástase do SNC clinicamente não reconhecida ou não tratada. Todos os pacientes deverão ser submetidos a uma avaliação e tratamento adequado das metástases do SNC antes de iniciar a terapia com a interleucina-2r.

A administração de IL-2r pode estar associada com um aumento da incidência e agravamento das infecções bacterianas, principalmente, com Staphylococcus aureus. As infecções bacterianas pré-existentes deverão ser tratadas adequadamente, antes do inicio do tratamento com a IL-2r.

A toxicidade associada com a administração do fármaco poderá ser agravada por uma infecção bacteriana concomitante.

Se ocorrer efeitos adversos (severos) graves deve-se descontinuar o tratamento ou reduzir-se a dose.

Durante o tratamento com IL-2r podem ocorrer alterações do metabolismo da glicose, devendo-se monitorar os níveis de glicose capilar, principalmente nos pacientes diabéticos e pré-diabéticos.

Análises laboratoriais

Recomendam-se as seguintes análises de laboratório para todos os pacientes submetidos à terapia com IL-2r, periodicamente (antes, durante e depois do tratamento):

• Hemograma completo, incluindo plaquetometria, eletrólitos, dosagem de glicose sérica, exames da função renal e hepática e radiografias do tórax.

Na avaliação dos pacientes, como complemento da história clínica e do exame físico, deve-se considerar a realização de ECG, provas da função pulmonar com gasometria arterial e avaliação objetiva para doença coronariana, antes do início do tratamento.

Categoria de risco na gravidez: C.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não deve ser utilizado durante a amamentação, exceto sob orientação médica.

A excreção de Interleucinaa-2 recombinante no leite materno é desconhecida, portanto a amamentação deve ser interrompida durante o seu uso.

IL-2r tem demonstrado ter efeitos letais em embriões de ratos quando administrado em doses de 27 a 36 vezes a dose humana (baseado no peso corporal). Toxicidade materna significativa foi observada em ratas grávidas que receberam Interleucinaa-2 recombinante por via intravenosa em doses 2,1 a 36 vezes maiores do que a dose humana durante o período crítico de organogênese. Nenhuma evidência de teratogenia foi observada além daquela atribuída à toxicidade materna. Não há estudos adequados e bem controlados de IL-2r em mulheres grávidas. Interleucinaa-2 recombinante deve ser usado durante a gravidez somente se o potencial de benefício justificar o potencial de risco.

Uso pediátrico

A segurança e eficácia em crianças não estão estabelecidas.

Resultados de Eficácia

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Carcinoma Renal Metastático

A terapia de citocinas tem demonstrado poder induzir respostas objetivas e têm um impacto modesto na sobrevida em subgrupos de pacientes selecionados.

Pacientes que receberam a interleucina-2 (IL-2), com ou sem linfócitos “T-killer” ativados por linfocinas parecem ter uma taxa de resposta global semelhante àquelas que receberam interferon-alfa, mas cerca de 5% dos pacientes adequadamente selecionados tiveram remissão completa duradouras . [Rosenberg SA, 1987; Fisher RI, 1988; Weiss GR, 1992; Rosenberg SA, 1994; Fyfe G, 1995.].

Associações de IL-2 e interferon têm sido estudados, mas os resultados não mostraram ser melhores do que altas doses de IL-2 isoladamente. [Atkins MB, 1993].

A dose ótima de IL-2 é desconhecida. A terapia com doses elevadas parece estar associada com maiores taxas de resposta, embora com mais efeitos tóxicos.

Regimes de administração em baixa dose podem manter a eficácia com menos efeitos tóxicos, especialmente hipotensão [Yang JC, 1994].

A administração ambulatorial subcutânea também demonstrou respostas com aceitáveis efeitos tóxicos aceitáveis [Sleijfer DT, 1992].

Deve-se considerar como primeira opção IL-2 em doses altas para os pacientes que têm acesso a esse tipo de tratamento e que apresentam em particular histologia de células claras com características alveolares e/ou forte expressão de anidrase carbônica por imuno-histoquímica.

Protocolo de altas doses

Interleucina-2 recombinante

• 600.000 U/kg a 720.000 U/kg [National Cancer Institute (NCI)] original, diluída em 100 mL de solução glicosada 5%, acrescida de 10 mL de albumina 20%, EV, durante 15 minutos, de 8/8 h por (até) no máximo 14 doses seguidas; 9 a 14 dias depois, administrar novo ciclo com as mesmas doses (1 ciclo com duas partes).

A experiência de fase II do NCI, com 227 pacientes tratados com IL-2 EV em doses altas, mostrou resposta completa (RC) de 9,3%, resposta parcial (RP) de 9,7% e resposta global (RG) de 19%. É importante ressaltar que, dos pacientes que tiveram resposta objetiva, 50% mantiveram-na. Ademais, dos 21 pacientes que atingiram RC, 17 (81%) permaneceram com a resposta mantida [Rosemberg SA, 1998].

A maioria dos pacientes que responde, o faz após o primeiro ciclo de IL-2 [Lindsey KR, 2000]; portanto, só devem receber mais de 1 ciclo de IL-2 EV em doses altas aqueles que obtiverem, pelo menos, RP.

Dois estudos randomizados demonstraram maiores taxas e duração de resposta da IL-2 EV em doses altas em relação a IL-2 EV ou IL-2 SC em doses baixas [Yang JC, 2003] ou a IL-2 e IFN, ambos SC [McDermott DF, 2005].

Análise retrospectiva sugeriu que tumores do tipo não-células claras, ou células claras com presença de variante papilífera, ou sem características histológicas alveolares, ou com mais de 50% de característica histológica granular respondem pobremente à IL-2 em doses altas (1 em 33 pacientes). Por outro lado, pacientes com mais de 50% de padrão alveolar e ausência de componentes papilíferos e granulares apresentaram 39% de resposta [Upton MP, 2005]. Embora esses dados decorram de avaliação retrospectiva, eles podem servir de parâmetro na indicação de um tratamento tóxico e de alta complexidade, como é o caso de IL-2 em doses altas.

Outro parâmetro que se mostrou útil como preditor de resposta a IL-2 em doses altas foi a expressão da anidrase carbônica IX. Em uma análise retrospectiva, com 66 pacientes dos quais 41 (62%) tinham hiperexpressão da enzima (definida como > 85% de marcação por imuno-histoquímica, usando o anticorpo MN-75), observou-se que 21 de 27 (78%) respondedores à IL-2 apresentavam alta expressão da enzima em comparação com 20 de 39 (51%) não respondedores (p=0,04) [Atkins M, 2005].

Melanoma Metastático

As duas terapias biológicas que parecem ser mais ativas contra o melanoma metastático são o interferon alfa e a interleucina-2 (IL-2). As taxas de resposta nos regimens contendo IL-2 variam de 10% a 20%. (Atkins MB, 1999; Atkins MB, 2000; Rosenberg SA, 1994).

Bioquimioterapia

Em pacientes com envolvimento predominantemente cutâneo (e/ou linfonodal), é indicado como tratamento de primeira linha a IL-2 em dose alta, 600.000 U/kg, mais albumina 20% 10 mL EV durante 15 minutos de 8/8 horas por, no máximo até 14 doses, seguida de nova série com a mesma dose 9 a 14 dias depois (1 ciclo com duas partes). Reavaliar resposta após 6 semanas. Se houver resposta, repetir por mais duas vezes o mesmo tratamento. Pacientes que progrediram com bioquimioterapia sem envolvimento do sistema nervoso central podem ser considerados para tratamento com IL-2 em dose alta.

Pacientes que não respondem à QT e não têm envolvimento de sistema nervoso central podem ser considerados para tratamento com agentes biológicos como IL-2 em altas doses.

Estudos selecionados de fase II com bioquimioterapia mostram resposta global de 40 a 60% e resposta completa de 10 a 30%. Aproximadamente 5 a 10% dos pacientes têm obtido respostas por mais de 3 anos, sugerindo cura. Estudos randomizados, entretanto, têm mostrado resultados negativos, com exceção do estudo conduzido no MDACC [Buzaid AC, 2004].

O maior estudo randomizado realizado até hoje foi conduzido pelo intergrupo americano e comparou bioquimioterapia concomitante (regime modificado do MDACC) versus QT com CVD [Atkins MB, 2008]. Esse estudo, com um total de 415 pacientes, foi negativo para SG (HR=0,95, IC de 95%: 0,78-1,17, p=0,639) e mostrou uma taxa de resposta global de 19,5 versus 13,8% em favor da bioquimioterapia, mas a diferença não foi significativa (p=0,140).

O único estudo positivo de bioquimioterapia foi o estudo de fase III conduzido pelo MDACC com aproximadamente 90 pacientes por braço. Esse estudo mostrou aumento significativo de resposta (48 versus 25%, p=0,001), tempo livre de progressão (4,9 versus 2,4 meses, p=0,008) e SG (11,9 versus 9,2 meses, p=0,06 por log rank e 0,03 pelo teste de Wilcoxon) em favor dos pacientes tratados com bioquimioterapia versus CVD somente [Eton O, 2002].

Referências:

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Atkins MB, Hsu J, Lee S, Cohen GI, Flaherty LE, et al. Phase III Trial Comparing Concurrent Biochemotherapy With Cisplatin, Vinblastine, Dacarbazine, Interleukin-2, and Interferon Alfa-2b With Cisplatin, Vinblastine, and Dacarbazine Alone in Patients With Metastatic Malignant Melanoma (E3695): A Trial Coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol Dec 10 2008; 26 (35): 5748-5754.
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Eton O, Legha SS, Bedikian AY, Lee JJ, Buzaid AC, et al. Sequential Biochemotherapy Versus Chemotherapy for Metastatic Melanoma: Results From a Phase III Randomized Trial. J Clin Oncol Apr 15 2002; 20 (8): 2045-2052.
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Características Farmacológicas

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Propriedades Farmacodinâmicas

Foi demonstrado que a Interleucinaa-2 recombinante possui uma atividade biológica semelhante à interleucina-2 humana natural. Os estudos demonstraram que o produto atua como regulador da resposta imunológica.

Entre as suas propriedades encontram-se:

• Aumento da proliferação dos linfócitos T-helper;
• Aumento da mitogênese de linfócitos e estimulação do crescimento a longo prazo de linhagens de células humanas dependentes de interleucina-2;
• Indução da atividade de células “T-killer”; (ativadas por linfocina – LAK e naturais – NK);
• Indução da produção de interferona-gama.

Propriedades Farmacocinéticas

Após uma infusão intravenosa curta, o perfil farmacocinético de Interleucinaa-2 recombinante (aldesleucina/interleucina-2r) é caracterizado por altas concentrações plasmáticas, rápida distribuição para o espaço extracelular e eliminação do organismo por metabolismo renal, com pequena ou nenhuma quantidade de proteína bioativa excretada na urina.

As curvas de concentração plasmática versus tempo da aldesleucina foram obtidas através de estudos realizados em 52 pacientes com câncer, após a infusão intravenosa da Interleucinaa-2 recombinante em 5 minutos.

A meia-vida de distribuição foi de 13 minutos enquanto que a de eliminação foi de 85 minutos. A taxa de depuração relativamente rápida da IL-2r levou ao emprego de esquemas posológicos caracterizados por infusões curtas e frequentes. Os níveis séricos de IL-2r foram proporcionais à dose empregada.

Estudos mais recentes têm demonstrado perfis farmacocinéticos similares para a via intravenosa (através de infusão intravenosa contínua do produto) e para a via subcutânea, porém, distintos daquele encontrado com o emprego da infusão endovenosa curta.

O emprego mais recente dessas vias evidenciou uma boa performance terapêutica com vantagens para a via subcutânea com relação à incidência de efeitos adversos em pacientes com carcinoma renal (Palmer P.A., 1993).

O rim é a principal via de eliminação da aldesleucina em animais e humanos, através de filtração glomerular e extração peritubular.

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Câncer, Carcinoma, Carcinoma de Células Renais, Melanoma