Javlor 25mg/mL, caixa com 1 frasco-ampola com 2mL de solução para infusão intravenosa

Este medicamento é contraindicado para uso caso haja hipersensibilidade à substância ativa ou outros alcaloides da vinca, infecção grave recente (nas últimas 2 semanas) ou atual, contagem basal da CAN (contagem absoluta de neutrófilos) < 1.500/mm³ na primeira administração, contagem basal da CAN < 1.000/mm³ nas administrações subsequentes ou plaquetas < 100.000/mm³ e aleitamento.

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.​​​​​​​

Javlor será administrado por um profissional de saúde qualificado na forma de uma perfusão intravenosa (na veia) com duração de 20 minutos.

Javlor não deve ser administrado por via intratecal (na coluna vertebral).

Javlor é um concentrado e deve ser diluído antes da administração.

Javlor deve apenas ser administrado por via intravenosa, após diluição.

A administração de Javlor por via intratecal pode ser fatal.

Javlor deve ser administrado por perfusão intravenosa de 20 minutos e não por bolus intravenoso rápido.

Posologia do Javlor

---

A dose recomendada nos pacientes adultos é 320 mg/m² de superfície corporal (isto é calculado pelo médico com base em seu peso e sua altura). O tratamento será repetido a cada 3 semanas.

Em situações específicas seu médico vai ajustar a dose inicial de Javlor com base na sua idade e condição física e em situações específicas:

• Caso tenha feito irradiação pélvica prévia;
• Se tem problemas de rim moderados ou graves;
• Se tem problemas de fígado.

Durante o tratamento, o seu médico pode reduzir a dose de Javlor, adiar ou interromper o tratamento se sofrer certos efeitos adversos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Não utilize Javlor:

• Se tem alergia (hipersensibilidade) à substância ativa (vinflunina) ou a outros alcaloides da vinca (vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina);
• Se teve (nas últimas 2 semanas) ou se tem atualmente uma infecção grave;
• Se está amamentando;
• Se os seus níveis de glóbulos brancos ou de plaquetas estiverem demasiado baixos.

Consulte o seu médico:

• Se tem problemas de fígado, do rim ou do coração;
• Se tiver algum sintoma neurológico tal como dores de cabeça, alteração do estado mental que pode levar a confusão e coma, convulsões, visão turva e tensão arterial elevada, uma vez que pode precisar parar de tomar este medicamento;
• Se está tomando outros medicamentos mencionados na seção “Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Javlor com outros remédios?”;
• Se tem prisão de ventre, ou se está sendo tratado com medicamentos contra as dores (opioides), ou se tem um câncer abdominal, ou se teve uma cirurgia abdominal;
• Se pensa em ter filhos.

As suas contagens de células sanguíneas deverão ser monitorizadas regularmente antes e durante o seu tratamento, uma vez que a diminuição nas contagens das células sanguíneas é uma reação adversa comum do Javlor.

A prisão de ventre é um efeito secundário muito frequente de Javlor. Para prevenir a prisão de ventre, podem ser receitados laxantes.

Utilização de Javlor em crianças e adolescentes

A utilização de Javlor não é indicada em crianças e adolescentes até os 18 anos de idade porque não foi estudado nestes grupos de idades.

Gravidez, amamentação e fertilidade

Se estiver grávida ou amamentando, ou se pensa em engravidar, consulte seu médico para aconselhamento antes de iniciar o tratamento com Javlor.

Se for uma mulher ou um homem em idade fértil deve usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento e até 3 meses após a sua última dose de Javlor.

Não utilize Javlor se estiver grávida, a não ser que seja absolutamente necessário.

Não deve amamentar durante o tratamento com Javlor.

Se for um homem e quiser ter filhos deve pedir a opinião do seu médico. Poderá procurar aconselhamento relativo a armazenamento de esperma antes de começar o seu tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Este medicamento é contraindicado durante o aleitamento, pois é excretado no leite humano e pode causar reações indesejáveis no bebê. Seu médico ou cirurgião-dentista deve apresentar alternativas para o seu tratamento ou para a alimentação do bebê.

Condução de veículos e utilização de máquinas

Javlor pode causar efeitos adversos, tais como cansaço e tonturas. Não conduza ou utilize máquinas se sentir efeitos adversos que afetem sua capacidade de se concentrar e de reagir.

Como todos os medicamentos, Javlor pode causar reações adversas, no entanto estas não se manifestam em todas as pessoas.

Fale com o seu médico imediatamente se desenvolver qualquer um dos seguintes efeitos adversos graves durante o tratamento com Javlor:

• Febre e/ou arrepios que podem ser sinal de infeção;
• Dor no peito que pode ser sinal de ataque cardíaco;
• Prisão de ventre que resiste ao tratamento com laxantes;
• Dores de cabeça, alterações do estado mental que pode levar a confusão e coma, convulsões, visão turva e tensão arterial elevada, que pode ser sinal de alterações neurológicas, tal como “Síndrome de Encefalopatia Posterior reversível”.

Outros efeitos adversos podem incluir:

Muito frequentes (podem afetar mais de 1 em 10 pessoas)

• Dor abdominal, náusea, vômitos;
• Prisão de ventre, diarreia;
• Inflamação da mucosa da boca;
• Cansaço, dor muscular;
• Falta de sentido de tato;
• Diminuição de peso, diminuição do apetite;
• Perda de cabelo;
• Reações no local da injeção (dor, vermelhidão, inchaço);
• Febre;
• Níveis baixos de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e/ou plaquetas (verificados em exame de sangue);
• Níveis baixos de sódio no sangue (hiponatremia).

Frequentes (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)

• Arrepios, transpiração excessiva;
• Alergia, desidratação, dor de cabeça, reação cutânea, comichão;
• Problemas digestivos, dor na boca, na língua e dor de dentes, alterações do paladar;
• Fraqueza muscular, dor no maxilar, dor nas extremidades, dor nas costas, dor nas articulações, dor muscular, dor nos ossos, dor no ouvido;
• Tonturas, insônia, perda transitória da consciência;
• Dificuldade nos movimentos do corpo;
• Batimento acelerado do coração, tensão arterial elevada, pressão arterial baixa;
• Dificuldade de respirar, tosse, dor no peito;
• Inchaço dos seus braços, mãos, pés, tornozelos, pernas e outras partes do seu corpo;
• Inflamação das veias (Flebite).

Pouco frequentes (podem afetar até 1 em cada 100 pessoas)

• Distúrbios visuais;
• Pele seca, vermelhidão da pele;
• Problemas de contrações musculares;
• Dor na garganta, problemas das gengivas;
• Aumento de peso;
• Problemas urinários;
• Zunidos ou zumbidos nos ouvidos (acufenos);
• Aumento das enzimas do fígado (verificados no exame de sangue);
• Síndrome da Secreção Inadequada do Hormônio Antidiurético, que é uma condição que causa níveis baixos de sódio no sangue;
• Dor tumoral.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Solução injetável 25 mg/mL

• 1 frasco de 2 mL - 50 mg /2 mL.
• 1 frasco de 10 mL - 250 mg /10 mL.

Via intravenosa.

Uso adulto acima de 18 anos.

Cada mL de concentrado contém:

25 mg de vinflunina (na forma de ditartarato)

Excipientes: água para injeção, nitrogênio.

• Um frasco de 2 mL contém 50 mg de vinflunina (na forma de bitartarato).
• Um frasco de 10 mL contém 250 mg de vinflunina (na forma de bitartarato).

O principal efeito tóxico devido a uma superdosagem com vinflunina é a supressão da medula óssea com risco de infecção grave. Não há nenhum antídoto conhecido para a superdosagem de vinflunina. Em caso de superdosagem, o paciente deve ser mantido em uma unidade especializada e as funções vitais devem ser rigorosamente monitoradas. Devem ser tomadas outras medidas apropriadas tais como transfusões de sangue, administração de antibióticos e de fatores de crescimento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico se estiver tomando ou tiver tomado recentemente outros medicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica e produtos à base de plantas.

Em particular, consulte o seu médico se estiver tomando medicamentos contendo qualquer das seguintes substâncias ativas:

• Cetoconazol e itraconazol, utilizadas para tratar infecções fúngicas;
• Opioides, utilizados para tratar a dor;
• Ritonavir, utilizado para tratar infecções por HIV;
• Doxorrubicina e doxorrubicina lipossomal peguilada, utilizada para tratar alguns tipos de câncer;
• Rifampicina, utilizada para tratar tuberculose ou meningite;
• Produtos à base de plantas contendo Hypericum perforatum (Erva de São João) utilizada para tratar depressões ligeiras a moderadas.

Interação de Javlor com alimentos e bebidas

Deve dizer ao seu médico se bebe suco de toranja, uma vez que pode aumentar o efeito de Javlor.

Também deve beber água e comer alimentos ricos em fibras.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Dados de segurança pré-clínica

Estudos de distribuição por imagiologia após administração de vinflunina radioativa em ratos, ilustraram que os níveis de composto nos pulmões, nos rins, no fígado, nas glândulas salivares e endócrinas, e no trato gastrointestinal eram rapidamente mais elevados do que aqueles no sangue.

Os dados pré-clínicos revelaram neutropenia moderada a grave e anemia ligeira, em todas as espécies testadas, com toxicidade hepática nos cães e nos ratos (caracterizada por aumentos das transaminases hepáticas dose-dependentes e alterações hepatocelulares/necrose hepática em doses elevadas).

Estes efeitos tóxicos eram dose-dependentes, e completa ou parcialmente reversíveis após um período de recuperação de 1 mês. A vinflunina não induziu a neuropatia periférica em animais.

A vinflunina mostrou ser clastogênica (induz a ruptura dos cromossomas) no teste dos micronúcleos in vivo no rato assim como mutagênica e clastogênica no ensaio do linfoma no camundongo (sem ativação metabólica).

Não foi estudado o potencial carcinogênico da vinflunina.

Nos estudos de reprodução, a vinflunina pareceu ser embrioletal e teratogênica nos coelhos e teratogênica nos ratos. Durante o estudo de desenvolvimento pré e pós-natal no rato, a vinflunina induziu malformações no útero e na vagina em 2 fêmeas, afetou adversamente o acasalamento e/ou a implantação do óvulo e diminuiu marcadamente o número de concepti.

Eficácia e Segurança Clínicas

Um ensaio de fase III e dois de fase II suportam a utilização de Vinflunina no tratamento do carcinoma avançado ou metastático de células de transição do urotélio como tratamento de segunda-linha após a falha prévia de um regime contendo cisplatina.

Nos dois ensaios clínicos de fase II de braço único, abertos multicêntricos, um total de 202 pacientes foram tratados com vinflunina.

No ensaio clínico de fase III controlado aberto multicêntrico, 253 pacientes foram randomizados para o braço de tratamento com vinflunina + BSC (best supportative care) e 117 pacientes para o braço de BSC. A sobrevida global mediana na população com intenção de tratar (ITT) era 6,9 meses (vinflunina + BSC) versus 4,6 meses (BSC), mas a diferença não alcançou significância estatística; taxa de risco de 0,88 (95% IC 0,69; 1,12). No entanto, foi observado um efeito estatisticamente significativo na sobrevida livre de progressão. A Sobrevida Livre de Progressão (PFS) mediana foi de 3,0 meses (vinflunina + BSC) versus 1,5 meses (BSC) (p=0,0012).

Adicionalmente, uma análise multivariada pré-especificada feita na população ITT demonstrou que a vinflunina teve um efeito de tratamento estatisticamente significativo (p=0,036) na sobrevida total quando foram tomados em consideração fatores de prognósticos (PS, envolvimento visceral, fosfatase alcalina, hemoglobina, irradiação pélvica); taxa de risco de 0,77 (95% IC 0,61; 0,98). Foi também observada uma diferença estatisticamente significativa na sobrevida global (p=0,040) na população elegível (que excluiu 13 pacientes com violações de protocolo clinicamente relevantes na linha de base que não eram elegíveis para tratamento); taxa de risco de 0,78 (95% IC 0,61; 0,99).

Esta 3 é considerada a população mais relevante para a análise da eficácia, uma vez que reflete de uma forma mais rigorosa a população com intenção de tratar.

A eficácia foi demonstrada nos pacientes com ou sem utilização prévia de cisplatina.

Na população elegível, a análise de sub-grupo de acordo com a utilização prévia de cisplatina versus BSC na sobrevida global (OS) mostrou um HR (95% IC) = [0,64 (0,40 – 1,03); p=0,0821] na ausência de cisplatina prévia, e um HR (95% IC) = [0,80 (0,60 – 1,06); p=0,1263] na presença de cisplatina prévia. Quando ajustada a fatores de prognóstico, a análise de OS dos subgrupos de pacientes sem ou com cisplatina prévia mostraram um HR (95% IC) = [0,53 (0,32 – 0,88); p=0,0143] e um HR (95% IC) = [0,70 (0,53 – 0,94); p=0,0174], respectivamente.

Na análise do subgrupo de utilização prévia de cisplatina versus BSC na sobrevida livre de progressão (PFS) os resultados foram: HR (95% IC) = [0,55 (0,34 – 0,89); p=0,0129] na ausência de cisplatina prévia, e um HR (95% IC) = [0,64 (0,48 – 0,85); p=0,0040] na presença de cisplatina prévia. Quando ajustada a fatores de prognóstico, a análise de PFS dos subgrupos de pacientes sem ou com cisplatina prévia mostraram um HR (95% IC) = [0,51(0,31 – 0,86); p=0,0111] e um HR (95% IC) = [0,63(0,48 – 0,84); p=0,0016], respectivamente.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos dispensou a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Vinflunina em todos os subgrupos da população pediátrica. Não foram estudadas a eficácia e a segurança da vinflunina nos pacientes com performance status > 2.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, Alcalóides de Vinca e análogos.

Código ATC: L01CA05.

Mecanismo de Ação

A vinflunina liga-se à tubulina no sítio de ligação da vinca, ou perto dele inibindo a sua polimerização em microtúbulos, resultando na supressão do treadmilling, a quebra da dinâmica dos microtúbulos, suspensão da mitose e apoptose. In vivo a vinflunina apresenta uma atividade antitumoral significativa contra um largo espectro de xenoenxertos humanos em camundongos, tanto em termos do prolongamento da sobrevida como da inibição do crescimento tumoral.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética da vinflunina é linear no intervalo de doses administradas (de 30mg/m² a 400mg/m² ) em pacientes com câncer.

A exposição sanguínea à vinflunina (AUC) correlaciona-se significativamente com a gravidade da leucopenia, da neutropenia e da fadiga.

Distribuição

A vinflunina liga-se moderadamente às proteínas plasmáticas humanas (67,2±1,1%) com uma relação entre o plasma e as concentrações de sangue total de 0,80±0,12. A ligação às proteínas envolve principalmente lipoproteínas de elevada densidade e a albumina sérica é não-saturável no intervalo de concentrações da vinflunina observadas nos pacientes. A ligação à alfa-1 glicoproteína ácida e às plaquetas é negligenciável (<5%).

O volume terminal da distribuição é grande, 2422±676 litros (aproximadamente 35 l/kg) sugerindo uma distribuição extensiva aos tecidos.

Biotransformação

Todos os metabólitos identificados são formados pela isoenzima do citocromo CYP3A4, à exceção da 4-o-diacetilvinflunina (DVFL), o único metabólito ativo e principal metabólito no sangue que é formado por esterases múltiplas.

Eliminação

A vinflunina é eliminada após um declínio multi-exponencial da concentração com uma meia-vida terminal (t1/2) perto de 40h. A DVFL é formada lentamente e eliminada mais lentamente do que a vinflunina (t_1/2 de aproximadamente 120h).

A excreção da vinflunina e dos seus metabólitos ocorre através das fezes (2/3) e da urina (1/3).

Numa análise farmacocinética populacional em 372 pacientes (656 perfis farmacocinéticos), a depuração total do sangue foi de 40 l/h com baixa variabilidade inter e intra-individual (25% e 8%, respectivamente, expressos na forma de coeficiente de variação).

Farmacocinética em populações especiais

Comprometimento hepático

Não foi observada qualquer modificação da farmacocinética da vinflunina e da DVFL nos 25 pacientes que apresentam vários graus de comprometimento hepático, em comparação com os pacientes com a função hepática normal. Isto foi posteriormente confirmado pela análise farmacocinética populacional (ausência de relação entre a depuração da vinflunina e os marcadores biológicos de comprometimento hepático). No entanto, são recomendados ajustes da dose nos pacientes com comprometimento hepático.

Comprometimento renal

Foi realizado um estudo de fase I de farmacocinética em 2 grupos de pacientes com comprometimento renal classificado de acordo com os valores calculados de depuração da creatinina (CrCl): grupo 1 (n= 13 pacientes) com comprometimento moderado (40mL/min  CrCl  60mL/min) e grupo 2 (n= 13 pacientes) com comprometimento grave (20mL/min  CrCl  40mL/min). Os resultados farmacocinéticos deste estudo indicaram uma redução da depuração da vinflunina quando a CrCl diminui. Isto foi posteriormente confirmado pela análise farmacocinética populacional (56 pacientes com CrCl entre 20mL/min e 60mL/min), mostrando que a depuração da vinflunina é influenciada pelo valor da depuração da creatinina (fórmula de Cockcroft e de Gault). São recomendados ajustes da dose nos pacientes com comprometimento renal moderado e grave.

Idosos (≥ 75 anos)

Foi realizado um estudo de farmacocinética de fase I da vinflunina em pacientes idosos (n=46).

As doses de vinflunina foram ajustadas de acordo com 3 grupos de idades como demonstrado abaixo:

Idade (a)	Número de pacientes	Vinflunina (mg/m²)
[70 – 75[	17	320
[75 – 80[	15	280
≥ 80	14	250

A depuração da vinflunina foi significativamente menor em pacientes > 80 anos de idade, em comparação com o grupo controle de pacientes mais jovens < 70 anos.

A farmacocinética da vinflunina não foi alterada nos pacientes com 70 < idade < 75 anos e com 75 < idade < 80 anos.

Com base em dados de farmacocinética e de segurança, as reduções de dose são recomendadas nos grupos mais idosos: 75 < idade < 80 anos; e idade ≥ 80 anos.

Para os ciclos seguintes a dose deve ser ajustada no caso de ocorrer toxicidade (ver secção 4.2).

Outros

De acordo com a análise farmacocinética populacional, nem o gênero nem o performance status (escala de ECOG) tiveram um impacto na depuração da vinflunina que é diretamente proporcional à área de superfície corporal.

Frascos fechados

Conservar sob refrigeração (2°C – 8°C).

Conservar na embalagem de origem para proteger da luz.

Solução diluída

A solução diluída deve ser utilizada imediatamente.

Foi demonstrada a estabilidade física e química do medicamento diluído em utilização de acordo com o seguinte:

• Protegido da luz na bolsa de perfusão de polietileno ou de cloreto de polivinilo até 6 dias sob refrigeração (2°C – 8°C) ou até 24 horas a 25°C.
• Exposto à luz no conjunto de perfusão de polietileno ou de cloreto de polivinilo a 25°C até 1 hora.

Este produto tem validade de 36 meses em frasco fechado (temperatura entre 2º e 8ºC) após a data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação de validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido.

Para sua segurança, mantenha o medicamento na embalagem original.

Depois de preparado este medicamento deve ser utilizado imediatamente.

Se não utilizado imediatamente os tempos de conservação e utilização e as condições que antecedem a sua utilização são de responsabilidade do usuário e normalmente não seriam mais longas do que 24 horas entre 2 a 8°C, a não ser que a diluição tenha sido efetuada em condições assépticas.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seu farmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar a proteger o ambiente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você observe alguma mudança no aspecto do medicamento que ainda esteja no prazo de validade, consulte o médico ou o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Javlor® 50 mg	M.S - 1.0162.0251.001-1
Javlor® 250 mg	M.S - 1.0162.0251.003-6

Farmacêutica Responsável:
Caroline Alves de Oliveira Accon Soares
CRF-RJ 17051

Importado e distribuído por:
Laboratórios Pierre Fabre do Brasil Ltda.
Rodovia BR 040, Km 37
Areal - RJ – Brasil
CNPJ: 33.051.491/0001-59

SAC
0800 021 8150

Fabricado por:
Fareva Pau 1
Avenue du Béarn, 64320 Idron – França

N.º do lote, data de fabricação e prazo de validade: vide cartucho.

Uso restrito a hospitais.

Uso profissional.

Venda sob prescrição médica.