Bula do Kalydeco

Comprimido

Kalydeco^® (ivacaftor) comprimidos revestidos é indicado para o tratamento de pacientes com fibrose cística (FC) com 6 anos de idade ou mais, que tenham mutação R117H no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR) ou que apresentam uma das seguintes mutações de gating (classe III) no gene regulador da CFTR: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R.

Granulado

Kalydeco^® (ivacaftor) granulados é indicado para o tratamento de pacientes pediátricos com fibrose cística (FC) a partir de 4 meses de idade e pesando menos de 25 Kg, que apresentam uma das seguintes mutações de gating (classe III) no gene regulador da condutância transmembrana da fibrose cística (CFTR): G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ou S549R.

Kalydeco^® contém o princípio ativo ivacaftor. Ivacaftor é usado para tratar a fibrose cística (FC), uma doença causada por mutações genéticas que limitam o fluxo de cloreto e água através das membranas celulares. Como resultado, o muco nos pulmões (e outros órgãos) se torna espesso e pegajoso, obstrui os pulmões e facilita o crescimento de germes. Ivacaftor funciona melhorando o fluxo de cloreto e água em pacientes com fibrose cística que apresentam mutações genéticas específicas.

Kalydeco^® não deve ser utilizado por pacientes que tem alergia ao ivacaftor ou a qualquer um dos excipientes deste medicamento.

Comprimido

Sempre utilize este medicamento conforme indicado pelo seu médico. Converse com o seu médico se tiver dúvidas.

A dose recomendada é de um comprimido de 150 mg a cada 12 horas (2 comprimidos no total: 300 mg por dia) com alimentos contendo gorduras.

Seu médico também poderá reduzir a dose de Kalydeco^® se tiver problemas de fígado. Vide item Quais cuidados devo ter ao usar o Kalydeco?.

Kalydeco^® é para uso oral.

Tome Kalydeco^® com alimentos contendo gorduras. Exemplos de refeições ou lanches que contém gordura são aqueles preparados com manteiga ou óleos, ou que contêm ovos.

Outros alimentos que contêm gorduras são:

• Queijo, leite integral, laticínios integrais, iogurte, chocolate;
• Carnes, peixes ricos em gorduras;
• Abacate, homus, produtos à base de soja (tofu);
• Castanhas, barras ou bebidas nutritivas contendo gorduras.

Se você parar de tomar Kalydeco^®

Tome Kalydeco^® durante o período de tempo recomendado pelo seu médico. Não interrompa o tratamento, a menos que tenha sido orientado pelo seu médico. Caso ainda tenha dúvidas sobre o uso deste medicamento, converse com o seu médico ou farmacêutico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Granulado

Sempre dê este medicamento a criança sob sua tutela exatamente como o médico orientou. Verifique com o mesmo caso não tenha certeza. O médico da criança determinará a dose correta. A criança deve continuar usando todos os outros medicamentos, a menos que o médico diga para parar de usar algum.

Tabela 1: Recomendações de dosagem para pacientes com 4 meses ou mais com pelo menos uma das mutações indicadas em pelo menos um alelo do gene CFTR

Idade	Peso	Dose	Dose diária total
4 meses a menos de 6 meses	≥5 kg	25 mg granulado a cada 12h	50 mg
A partir de 6 meses	≥5 kg a <7 kg	25 mg granulado a cada 12h	50 mg
	≥7 kg a <14 kg	50 mg granulado a cada 12h	100 mg
	≥14 kg a <25 kg	75 mg granulado a cada 12h	150 mg

Para uso oral. Todo o conteúdo de cada envelope do granulado deve ser misturado com uma colher de chá (5 mL) de alimento macio ou líquido apropriado para a idade e a mistura totalmente consumida. Alimentos ou líquidos devem estar em temperatura ambiente ou abaixo. Cada envelope é para uso único. Depois de misturado, o produto mostrou-se estável por uma hora e, portanto, deve ser ingerido durante esse período. Alguns exemplos de alimentos macios ou líquidos incluem purê de frutas ou vegetais, iogurte, compota de maçã, água, leite, leite materno, fórmula infantil ou suco. Uma refeição ou lanche contendo gordura deve ser consumido imediatamente antes ou logo após a administração.

Siga a orientação do médico da criança, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do médico.

Se você se esquecer de tomar Kalydeco^®, tome a dose esquecida se tiverem passado menos de 6 horas desde a hora em que deveria ter tomado a dose. Caso contrário, aguarde até à próxima dose prevista, como faria normalmente. Não tome uma dose dobrada para compensar uma dose que se esqueceu de tomar.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Comprimido / Granulado

Converse com o seu médico se tiver sido informado que apresenta uma doença no fígado. Seu médico poderá ajustar a dose de Kalydeco^® se você tiver problemas moderados ou graves com a função de seu fígado.

Observou-se um aumento das enzimas do fígado no sangue em algumas pessoas que receberam o tratamento com Kalydeco^®.

Informe imediatamente o seu médico se tiver algum destes sintomas:

• Dor ou desconforto na região superior direita do estômago (abdômen);
• Amarelamento da pele ou da parte branca dos olhos;
• Perda de apetite;
• Náuseas ou vômitos;
• Urina escura.

O seu médico deverá realizar alguns exames de sangue para verificar seu fígado antes de iniciar o tratamento e enquanto estiver tomando Kalydeco^®, especialmente durante o primeiro ano.

Observou-se uma anomalia do cristalino do olho (catarata) sem qualquer efeito na visão em algumas crianças que receberam Kalydeco^®. O médico poderá realizar exames oculares antes e durante o tratamento com Kalydeco^®.

Gravidez e amamentação

Se estiver grávida ou amamentando, achar que está grávida ou estiver planejando uma gravidez, consulte o seu médico para orientações sobre o uso deste medicamento. Seu médico ajudará a decidir o que é melhor para você e seu filho.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Kalydeco^® pode causar tonturas. Não dirija ou opere máquinas enquanto estiver usando este medicamento a menos que tenha certeza que não está afetado.

Lactose

Atenção: Este medicamento contém Açúcar (lactose), portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

O Kalydeco^® contêm uma quantidade muito pequena de lactose. Converse com o seu médico se você tiver alguma intolerância à lactose ou Diabetes.

Exclusivo Comprimido

Crianças

Kalydeco^® comprimidos revestidos não pode ser utilizado em crianças abaixo de 6 anos de idade ou pesando menos de 25 kg.

Como todos os medicamentos, este medicamento pode causar reações adversas, embora estas não se manifestem em todas as pessoas.

Reações adversas muito comuns (podem afetar mais do que 1 em cada 10 pessoas)

• Infecção das vias aéreas superiores (resfriado comum), incluindo dor de garganta e congestão nasal;
• Dor de estômago (abdominal);
• Dor de cabeça;
• Erupção cutânea;
• Diarreia;
• Náusea.

Reações adversas comuns (podem afetar até 1 em cada 10 pessoas)

• Tonturas;
• Alterações no tipo de bactérias encontradas na expectoração;
• Corrimento nasal;
• Congestão dos seios nasais;
• Vermelhidão da garganta;
• Dor, desconforto no ouvido;
• Zumbido nos ouvidos;
• Vermelhidão no interior do ouvido;
• Desordem vestibular (se sentir zonzo ou rodando);
• Massa na mama;
• Aumento do nível de açúcar no sangue;
• Dor nas juntas;
• Dor no peito;
• Dor muscular;
• Dor pleural;
• Chiado;
• Acne.

Reações adversas incomuns (podem afetar até 1 em cada 100 pessoas)

• Congestão dos ouvidos;
• Inflamação da mama;
• Aumento do volume da mama;
• Alterações ou dores nos mamilos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimido 

• Comprimidos revestidos de 150 mg em embalagem com blísteres contendo 56 comprimidos.

Uso oral.

Uso adulto e pediátrico a partir de 6 anos.

Granulado

• Kalydeco^® granulados de 75 mg: Embalagem contendo 56 envelopes.
• Kalydeco^® granulados de 50 mg: Embalagem contendo 56 envelopes.
• Kalydeco^® granulados de 25 mg: Embalagem contendo 56 envelopes.

Uso oral.

Uso pediátrico a partir de 4 meses.

Cada comprimido revestido contém:

150 mg de ivacaftor.

Excipientes: dióxido de silício, croscarmelose sódica, acetato e succinato de hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, celulose microcristalina, laurilsulfato de sódio, cera de carnaúba, azul de indigotina 132 laca de alumínio, macrogol, álcool polivinílico, talco, dióxido de titânio, hidróxido de amônio, óxido de ferro preto, propilenoglicol e goma laca.

Kalydeco^® 75 mg:

Cada envelope contém 75 mg de ivacaftor.

Excipientes: dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, acetato e succinato de hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, manitol, sucralose e laurilsulfato de sódio.

Kalydeco^® 50 mg:

Cada envelope contém 50 mg de ivacaftor.

Excipientes: dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, acetato e succinato de hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, manitol, sucralose e laurilsulfato de sódio.

Kalydeco^® 25 mg:

Cada envelope contém 25 mg de ivacaftor.

Excipientes: dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, acetato e succinato de hipromelose, lactose monoidratada, estearato de magnésio, manitol, sucralose e laurilsulfato de sódio.

Se você tomar mais Kalydeco^® do que deveria, você pode ter reações adversas, incluindo aquelas mencionadas no item Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Kalydeco?. Neste caso, contate o seu médico ou farmacêutico para orientações. Se possível, leve o medicamento e esta bula com você.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver utilizando, tiver utilizado recentemente, ou se vier a utilizar outros medicamentos.

Alguns medicamentos podem afetar o funcionamento de Kalydeco^® ou aumentar a probabilidade que você tenha reações adversas. Kalydeco^® também pode afetar como outros medicamentos funcionam.

Informe o seu médico se estiver utilizando qualquer um dos seguintes medicamentos:

• Cetoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol, medicamentos antifúngicos utilizados para o tratamento de infecções por fungos;
• Telitromicina, claritromicina, eritromicina, rifampicina, rifabutina, medicamentos antibióticos utilizados para o tratamento de infecções por bactérias;
• Fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, medicamentos anticonvulsivantes utilizados para o tratamento de crises epilépticas;
• Produtos à base de plantas, isto é, hipérico (Hypericum perforatum);
• Midazolam, alprazolam, diazepam ou triazolam, benzodiazepinas utilizadas para o tratamento da ansiedade, insônia, agitação, etc.;
• Ciclosporina, tacrolimo, imunossupressores utilizados após um transplante de órgão;
• Digoxina, glicosídeos cardíacos utilizados para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva leve a moderada e de um ritmo anormal do coração chamado fibrilação atrial;
• Varfarina, anticoagulantes utilizados para evitar a formação de coágulos de sangue ou para evitar que estes aumentem de tamanho no sangue e vasos sanguíneos.

Informe o seu médico se estiver tomando qualquer um destes medicamentos. O seu médico pode decidir ajustar a sua dose ou pedir exames adicionais.

Kalydeco^® com alimentos e bebidas

Evite alimentos ou bebidas que contenham toranja (grapefruit), carambola ou laranjas de Sevilha durante o tratamento com Kalydeco^®, pois elas podem aumentar a quantidade de Kalydeco^® em seu organismo e podem aumentar a sua chance de apresentar reações adversas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Estudos VX08-770-102 e VX08-770-103 - eficácia e segurança de Ivacaftor

A eficácia de Ivacaftor foi avaliada em dois estudos (Estudos VX08-770-102 e VX08-770-103) de Fase 3, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, multicêntricos em pacientes clinicamente estáveis com FC que apresentavam a mutação G551D no gene CFTR em pelo menos um alelo e apresentavam um volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF₁) ≥40% do previsto.

Os pacientes dos dois estudos foram randomizados em uma razão de 1:1 para receberem 150 mg de Ivacaftor ou placebo a cada 12 horas (q12h) com alimentos contendo gorduras durante 48 semanas, além 2 das terapias prescritas para a FC (por exemplo, tobramicina, alfadornase). A utilização de solução salina hipertônica inalada não foi permitida.

O Estudo VX08-770-102 avaliou 161 pacientes que tinham 12 anos de idade ou mais: 122 (75,8%) dos pacientes apresentavam a mutação F508del no segundo alelo. No período basal, o VEF₁ previsto médio foi de 63,6% (intervalo: 31,6% a 98,2%) e a idade média era de 26 anos (intervalo: 12 a 53 anos).

O Estudo VX08-770-103 avaliou 52 pacientes que tinham 6 a 11 anos de idade na triagem; a média (DP) de peso corporal era de 30,9 (8,63) kg, 42 (80,8%) dos pacientes apresentavam a mutação F508del no segundo alelo. No período basal, o VEF₁ previsto médio foi de 84,2% (intervalo: 44,0% a 133,8%) e a idade média era de 9 anos (intervalo: 6 a 12 anos); 8 (30,8%) dos pacientes no grupo de placebo e 4 (15,4%) dos pacientes no grupo de Ivacaftor apresentavam um VEF₁ inferior a 70% do previsto no período basal.

O endpoint primário de eficácia nos dois estudos consistiu na alteração absoluta média do VEF₁ previsto em porcentagem em relação ao valor basal durante 24 semanas de tratamento.

A diferença de tratamento com Ivacaftor e com placebo com relação à alteração absoluta média (IC de 95%) do VEF₁ previsto em porcentagem desde o valor basal até a Semana 24 foi de 10,6 pontos percentuais (8,6; 12,6) no Estudo VX08-770-102 e 12,5 pontos percentuais (6,6; 18,3) no Estudo VX08-770-103. A diferença de tratamento com Ivacaftor e placebo com relação à alteração relativa média (IC de 95%) do VEF₁ previsto em porcentagem desde o valor basal até a Semana 24 foi de 17,1% (13,9; 20,2) no Estudo VX08-770-102 e de 15,8% (8,4; 23,2) no Estudo VX08-770-103. A alteração média desde o valor basal até a Semana 24 do VEF₁ (L) foi de 0,37 L no grupo de Ivacaftor e de 0,01 L no grupo de placebo, no Estudo VX08-770-102, e de 0,30 L no grupo de Ivacaftor e de 0,07 L no grupo de placebo, no Estudo VX08-770-103. Nos dois estudos, as melhoras do VEF₁ tiveram um início rápido (Dia 15) e sustentado durante as 48 semanas.

A diferença de tratamento entre Ivacaftor e placebo em relação à alteração absoluta média (IC de 95%) de VEF₁ previsto em porcentagem desde o valor basal até a Semana 24 em pacientes com 12 a 17 anos de idade no Estudo VX08-770-102 foi de 11,9 pontos percentuais (5,9; 17,9). A diferença de tratamento entre Ivacaftor e placebo em relação à alteração absoluta média (IC de 95%) de VEF₁ previsto em percentagem desde o valor basal até a Semana 24 em pacientes com um VEF₁ previsto no período basal superior a 90% no Estudo VX08-770-103 foi de 6,9 pontos percentuais (-3,8; 17,6).

Os resultados para os endpoints primários e secundários clinicamente relevantes estão indicados na Tabela 1.

Tabela 1: Efeito do Ivacaftor sobre endpoints de eficácia primário e outros endpoints nos Estudos VX08-770-102 e VX08-770-103

-	Estudo VX08-770-102 (n=161)		Estudo VX08-770-103 (n=52)
Endpoints	Diferença de tratamento* (IC de 95%)	Valor de p	Diferença de tratamento* (IC de 95%)	Valor de p
Alteração absoluta média da ppVEF1 em relação ao valor basal ‡
Até a Semana 24	10,6 pontos percentuais	<0,0001	12,5 pontos percentuais	<0,0001
Alteração absoluta média da pontuação de domínio respiratório CFQ-R† (pontos) em relação ao valor basal ‡
Até a Semana 24	8,1 (4,7; 11,4)	<0,0001	6,1 (-1,4; 13,5)	0,1092
Até a Semana 48	8,6 (5,3; 11,9)	<0,0001	5,1 (-1,6; 11,8)	0,1354
Risco relativo de exacerbação pulmonar
Até a Semana 24	0,40§	0,0016	NA	NA
Até a Semana 48	0,46§	0,0012	NA	NA
Alteração absoluta média do peso corporal (kg) em relação ao valor basal
Na Semana 24	2,8 (1,8; 3,7)	<0,0001	1,9 (0,9; 2,9)	0,0004
Na Semana 48	2,7 (1,3; 4,1)	0,0001	2,8 (1,3; 4,2)	0,0002
Alteração absoluta média do IMC (kg/m2) em relação ao valor basal
Na Semana 24	0,94 (0,62; 1,26)	<0,0001	0,81 (0,34; 1,28)	0,0008
Na Semana 48	0,93 (0,48; 1,38)	<0,0001	1,09 (0,51; 1,67)	0,0003
Alteração média do escore-z em relação ao valor basal
Peso por escore-z de idade na Semana 48¶	0,33 (0,04; 0,62)	0,0260	0,39 (0,24; 0,53)	<0,0001
IMC por escore-z de idade na Semana 48¶	0,33 (0,002; 0,65)	0,0490	0,45 (0,26; 0,65)	<0,0001

IC: intervalo de confiança; NA: não analisado devido à baixa incidência de eventos.
* Diferença de tratamento = efeito de Ivacaftor – efeito de placebo.
^† CFQ-R: Questionário de Fibrose Cística Revisado é uma medida de qualidade de vida relacionada à saúde, específica para doença de FC.
^‡ Os dados do Estudo VX08-770-102 foram agrupados a partir do CFQ-R para adultos/adolescentes e do CFQ-R para crianças com 12 a 13 anos de idade; os dados do Estudo VX08-770-103 foram obtidos a partir do CFQ-R para crianças com 6 a 11 anos de idade.
^§ Razão de risco em relação ao tempo até a primeira exacerbação pulmonar.
^¶ Em indivíduos com menos de 20 anos de idade (tabelas de crescimento CDC – Centers for Disease Control).

Estudo VX08-770-105 - estudo de extensão aberto

No Estudo VX08-770-105, os pacientes, que completaram o tratamento nos Estudos VX08-770-102 e VX08-770-103 com placebo, mudaram para o tratamento com Ivacaftor, enquanto que os pacientes em tratamento com Ivacaftor continuaram a recebê-lo durante um mínimo de 96 semanas, ou seja, a duração do tratamento com Ivacaftor foi de pelo menos 96 semanas nos pacientes do grupo de placebo/Ivacaftor e de pelo menos 144 semanas nos pacientes do grupo de Ivacaftor/Ivacaftor.

Cento e quarenta e quatro (144) pacientes do Estudo VX08-770-102 foram transferidos para o Estudo VX08-770-105, 67 do grupo de placebo/Ivacaftor e 77 do grupo de Ivacaftor/Ivacaftor. Quarenta e oito (48) pacientes do Estudo VX08-770-103 foram transferidos para o Estudo VX08-770-105, 22 do grupo de placebo/Ivacaftor e 26 do grupo de Ivacaftor/Ivacaftor.

A Tabela 2 mostra os resultados da alteração absoluta média (DP) do VEF₁ previsto em porcentagem para ambos os grupos de pacientes. Para os pacientes do grupo de placebo/Ivacaftor, o VEF₁ previsto em porcentagem no valor basal corresponde ao do Estudo VX08-770-105, enquanto que para os pacientes do grupo de Ivacaftor/Ivacaftor, o valor basal corresponde ao dos Estudos VX08-770-102 e VX08-770-103.

Tabela 2: Efeito do Ivacaftor no VEF₁ previsto em porcentagem no Estudo VX08-770-105

Estudo original e grupo de tratamento	Duração do tratamento com Ivacaftor (semanas)	Alteração absoluta do VEF1 previsto em porcentagem (pontos percentuais) em relação ao valor basal
		N	Média (DP)
Estudo VX08-770-102
Ivacaftor	48*	77	9,4 (8,3)
	144	72	9,4 (10,8)
Placebo	0*	67	-1,2 (7,8) †
	96	55	9,5 (11,2)
Estudo VX08-770-103
Ivacaftor	48*	26	10,2 (15,7)
	144	25	10,3 (12,4)
Placebo	0*	22	-0,6 (10,1) †
	96	21	10,5 (11,5)

* O tratamento ocorreu durante um estudo de Fase 3, controlado, cego, de 48 semanas.
^† Alteração em relação ao valor basal do estudo anterior após 48 semanas de tratamento com placebo.

Estudo VX12-770-111 - estudo em pacientes com FC com mutações de gating não-G551D

O Estudo VX12-770-111 foi um estudo de Fase 3, em duas partes, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado (parte 1) seguido de um período de extensão aberto de 16 semanas (parte 2) para avaliar a eficácia e a segurança do Ivacaftor em pacientes com FC com 6 anos de idade ou mais que apresentam uma mutação de gating (classe III) não G551D no gene CFTR. As seguintes mutações de gating não-G551D foram representadas no grupo de tratamento de Ivacaftor; G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N e S549R. Pacientes com uma mutação G970R, que foi subsequentemente identificada como uma mutação de splice, também foram representados neste estudo.

Na parte 1, os pacientes foram randomizados em uma razão de 1:1 para receberem 150 mg de Ivacaftor ou placebo a cada 12 horas com alimentos contendo gordura durante 8 semanas, além dos tratamentos prescritos para a FC, e cruzados para o outro tratamento durante o segundo conjunto de 8 semanas após um período de washout de 4 a 8 semanas. Não era permitida a utilização de solução salina hipertônica inalada.

Na parte 1, foram incluídos 39 pacientes (idade média de 23 anos) com um VEF₁ basal ≥ 40% do previsto (VEF₁ previsto médio de 78% [intervalo: 43% a 119%]). Sessenta e dois por cento desses pacientes (62%, 24/39) apresentavam a mutação F508del-CFTR no segundo alelo. Um total de 36 pacientes prosseguiu para a parte 2 (18 por grupo de tratamento).

Na parte 1 do Estudo VX12-770-111, o VEF₁ previsto, em porcentagem, médio no período basal para os pacientes tratados com placebo foi de 79,3%, enquanto que nos pacientes tratados com Ivacaftor esse valor foi de 76,4%. O valor médio geral pós-basal foi de 76,0% e 83,7%, respectivamente. A alteração absoluta média do VEF₁ previsto em porcentagem (endpoint primário de eficácia) desde o valor basal até a Semana 8 foi de 7,5% no período correspondente ao Ivacaftor e de -3,2% no período correspondente ao placebo.

O efeito de Ivacaftor na população geral na parte 1 e parte 2 do Estudo VX12-770-111 (incluindo os endpoints secundários da alteração absoluta no índice de massa corporal [IMC] e alteração absoluta no domínio respiratório CFQ-R) é apresentado na Tabela 3.

Tabela 3: Efeito de Ivacaftor para as variáveis de eficácia na população geral no Estudo VX12-770-111

Estudo VX12-770-111	Alteração absoluta do VEF1 previsto em porcentagem (pontos percentuais)	Valor p	IMC (kg/m2)	Valor p	Pontuação do CFQ-R no domínio respiratório (pontos)	Valor p
Parte 1 (n=39)*	Até a Semana 8	<0,0001	Na Semana 8	<0,0001	Até a Semana 8	<0,0001
	10,7 (7,3; 14,1)		0,66 (0,34; 0,99)		9,6 (4,5; 14,7)
Parte 2 (n=36)†	Na Semana16 adicional		Na Semana 1 6		Na Semana 16 adicional
24 semanas de tratamento contínuo com Ivacaftor (n=18)	13,5 (10,1)	Não se aplica	1,3 (0,8)	Não se aplica	11,4 (13,6)	Não se aplica
16 semanas de tratamento contínuo com Ivacaftor (n=18)	10,4 (13,2)	Não se aplica	0,4 (1,1)	Não se aplica	9,1 (16,7)	Não se aplica

* Resultados apresentados como a alteração média (IC de 95%) para os pacientes tratados com Ivacaftor vs placebo em relação ao valor basal.
^† Resultados apresentados como a alteração média (DP) para as 24 semanas de tratamento com Ivacaftor e 16 semanas de tratamento com Ivacaftor em relação ao valor basal.

Estudo VX11-770-110 - estudo em pacientes com FC com uma mutação R117H no gene CFTR

O Estudo VX11-770-110 avaliou 69 pacientes com 6 anos de idade ou mais; 53 (76,8%) pacientes apresentavam a mutação F508del no segundo alelo. No período basal, o VEF₁ médio previsto foi de 73% (intervalo: 32,5% a 105,5%) e a idade média era de 31 anos (intervalo: 6 a 68 anos). A alteração média absoluta desde o valor basal até a Semana 24 do VEF₁ previsto em porcentagem (endpoint primário de eficácia) não foi estatisticamente significativa (P=0,1979).

Foi conduzida uma análise de subgrupo em pacientes com 18 anos de idade ou mais. O tratamento com Ivacaftor resultou em uma melhora significativa na alteração absoluta média do VEF₁ previsto em porcentagem até a Semana 24 em comparação com o placebo (P=0,0119).

Em uma análise de subgrupo em pacientes de 6 a 11 anos de idade, a alteração absoluta média do VEF₁ previsto em porcentagem desde o valor basal até a Semana 24 foi estatisticamente significativa em favor do placebo (P=0,0301). Não foi conduzida uma análise estatística nos indivíduos de 12 a 17 anos, pois apenas 2 pacientes foram incluídos nesse estudo.

Outras variáveis de eficácia incluíram a alteração absoluta do cloreto no suor do valor basal até as 24 semanas de tratamento, alteração absoluta do IMC do valor basal até as 24 semanas de tratamento e alteração absoluta do domínio respiratório CFQ-R durante as 24 semanas de tratamento. Em pacientes com 18 anos de idade ou mais, a diferença de tratamento para a taxa de alteração do IMC do valor basal até a Semana 24 foi de 0,3064 kg/m2, o que não foi estatisticamente significativo (P=0,7845). A diferença de tratamento para a alteração média absoluta na pontuação respiratória de FC desde o valor basal até a Semana 24 foi estatisticamente significativa (P=0,0017). Os resultados são apresentados na Tabela 4.

Tabela 4: Efeito de Ivacaftor na população geral (VEF₁ previsto em porcentagem e pontuação do domínio respiratório CFQ-R) e em subgrupos relevantes durante 24 semanas

Alteração absoluta até a Semana 24 - Todos os pacientes randomizados
		% VEF1 Previsto (Pontos percentuais)			Pontuação do domínio respiratório CFQ-R (Pontos)
Parâmetro de subgrupo	Medicamento em Estudo	n	Média	Diferença de tratamento (IC de 95%)	n	Média	Diferença de tratamento (IC de 95%)
≥18 anos	Placebo	26	-0,5	5,0	26	-0,5	12,6
	Ivacaftor	24	4,5	(1,1; 8,8)	24	12,2	(5,0; 20,3)

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Ivacaftor é um potencializador da proteína CFTR. A proteína CFTR é um canal de cloreto presente na superfície de células epiteliais em múltiplos órgãos. Ivacaftor facilita o aumento de transporte de cloreto ao potencializar a probabilidade de abertura de canal (ou gating) da proteína CFTR na superfície celular.

O nível geral de transporte CFTR de cloreto mediado por Ivacaftor é dependente da quantidade de proteína CFTR na superfície celular e o quão responsiva uma proteína CFTR mutante específica é relação à potencialização de Ivacaftor.

Ivacaftor potencializa:

• A probabilidade de abertura de canal de formas mutantes de CFTR associadas a defeitos na atividade de gating do canal, incluindo as mutações G551D-, G178R-, S549N-, S549R-, G551S-, G1244E-, S1251N-, S1255P- e G1349D- de CFTR, resultando na melhora de transporte de cloreto in vitro.
• A probabilidade de abertura de canal de R117H-CFTR, que tem uma baixa probabilidade de abertura de canal (gating) e amplitude de corrente do canal reduzida (condutância) comparada ao CFTR normal.

A mutação G970R causa um defeito de splicing, resultando em pouca a nenhuma proteína CFTR na superfície celular; o baixo nível resultante de proteína pode ser potencializado por Ivacaftor.

Efeitos farmacodinâmicos

Em estudos clínicos (Estudos VX08-770-102 e VX08-770-103) em pacientes com a mutação G551D em um alelo do gene CFTR, Ivacaftor levou a diminuições rápidas (15 dias), substanciais (a alteração média do cloreto do suor desde o valor basal até a Semana 24 foi de -48 mmol/L [IC de 95% -51, -45] e de -54 mmol/L [IC de 95% -62, -47], respectivamente) e sustentadas (durante 48 semanas) da concentração de cloreto no suor.

Em um estudo clínico em pacientes que apresentavam uma mutação de gating não-G551D no gene CFTR (Estudo VX12-770-111), o tratamento com Ivacaftor levou a uma rápida (15 dias) e substancial alteração média do cloreto no suor de -49 mmol/L (IC de 95% -57, -41) ao longo de 8 semanas de tratamento em relação ao valor basal. Entretanto, em pacientes com a mutação G970R-CFTR, a alteração absoluta média (DP) do cloreto no suor na Semana 8 foi de -6,25 (6,55) mmol/L.

Em um estudo clínico (Estudo VX11-770-110) em 69 pacientes com 6 anos de idade ou mais com FC e com uma mutação R117H no gene CFTR, a diferença de tratamento na alteração média do cloreto no suor desde o valor basal até as 24 semanas de tratamento foi de -24 mmol/L (IC de 95% -28, -20) e em pacientes com 18 anos de idade ou mais foi de -22 mmol/L (IC de 95% -26, -17). A alteração média do cloreto no suor foi consistente entre os subgrupos, incluindo idade, status Poli-T e VEF₁.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética de Ivacaftor é semelhante entre voluntários adultos saudáveis e pacientes com FC.

Após a administração oral de uma dose única de 150 mg a voluntários saudáveis em estado alimentado, as médias (±DP) da AUC e da C_máx foram de 10600 (5260) ng*h/mL e de 768 (233) ng/mL, respectivamente. Após a administração a cada 12 horas, foram atingidas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio de Ivacaftor nos Dias 3 a 5, com uma razão de acúmulo que variou entre 2,2 e 2,9. A meia-vida terminal aparente foi de aproximadamente 12 horas após uma dose única no estado alimentado.

A depuração aparente (CL/F) de Ivacaftor foi semelhante para indivíduos saudáveis e pacientes com FC.

A CL/F média (±DP) para uma dose única de 150 mg foi de 17,3 (8,4) L/h em indivíduos saudáveis.

Absorção

Após múltiplas administrações de doses orais de Ivacaftor, a exposição ao Ivacaftor aumentou de um modo geral com a dose de 25 mg a cada 12 horas a 450 mg a cada 12 horas. A exposição ao Ivacaftor aumentou aproximadamente 2,5 a 4 vezes quando administrado com alimentos contendo gorduras. Portanto, Ivacaftor deve ser administrado com alimentos contendo gorduras. O t_máx mediano (intervalo) é de aproximadamente 4,0 (3,0; 6,0) horas no estado alimentado.

Distribução

A ligação de Ivacaftor às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%, principalmente à alfa-1-glicoproteína ácida e à albumina. Ivacaftor não se liga aos eritrócitos humanos.

Após a administração oral de 150 mg a cada 12 horas durante 7 dias em voluntários saudáveis no estado alimentado, a média (±DP) do volume de distribuição aparente foi de 353 (122) L.

Metabolismo

Ivacaftor é extensamente metabolizado em humanos. Dados in vitro e in vivo indicam que o Ivacaftor é metabolizado principalmente por CYP3A. M1 e M6 são os dois metabólitos principais do Ivacaftor no ser humano. M1 tem aproximadamente um sexto da potência do Ivacaftor e é considerado farmacologicamente ativo. M6 tem menos de um quinquagésimo da potência do Ivacaftor e não é considerado farmacologicamente ativo.

Excreção

Após a administração oral, a maior parte do Ivacaftor (87,8%) foi eliminada nas fezes após conversão metabólica. Os principais metabólitos M1 e M6 são responsáveis por aproximadamente 65% da dose total eliminada, com 22% na forma de M1 e 43% na forma de M6. Houve uma excreção urinária insignificante de Ivacaftor na forma inalterada do composto de origem.

Proporcionalidade dose / tempo

A farmacocinética do Ivacaftor é geralmente linear com relação ao tempo ou intervalo de doses de 25 mg a 250 mg.

Insuficiência hepática

Após uma dose única de 150 mg de Ivacaftor, os indivíduos adultos com a função hepática moderadamente comprometida (Classe B de Child-Pugh, pontuação de 7 a 9) tiveram uma C_máx de Ivacaftor semelhante (média [±DP] de 735 [331] ng/mL), mas um aumento de aproximadamente duas vezes da AUC0_-∞ de Ivacaftor (média [±DP] de 16800 [6140] ng*h/mL) em comparação com indivíduos saudáveis com dados demográficos correspondentes. Simulações efetuadas para prever a exposição em estado de equilíbrio de Ivacaftor demonstraram que ao reduzir a dosagem de 150 mg q12h para 150 mg uma vez ao dia, os indivíduos com insuficiência hepática moderada teriam valores de C_mín em estado equilíbrio comparáveis aos obtidos com uma dose de 150 mg q12h em adultos sem insuficiência hepática.

Desta forma, nos pacientes com insuficiência hepática moderada recomenda-se uma dose menor de 150 mg uma vez ao dia. O impacto da insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh, pontuação de 5 a 6) sobre a farmacocinética do Ivacaftor não foi estudado, mas espera-se que o aumento da AUC0_-∞ de Ivacaftor seja menos que o dobro. Portanto, não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve. Não foram conduzidos estudos em pacientes com insuficiência hepática grave (Classe C de Child-Pugh, pontuação de 10 a 15), mas espera-se que a exposição seja mais elevada do que em pacientes com insuficiência hepática moderada. O uso de Ivacaftor em pacientes com insuficiência hepática grave não é, desta forma, recomendado a não ser que os benefícios superem os riscos. Nestes casos, a dose inicial deve ser de 150 mg uma vez ao dia ou com menor frequência. Os intervalos de administração devem ser modificados de acordo com a resposta clínica e a tolerabilidade.

Insuficiência renal

Não foram realizados estudos farmacocinéticos com Ivacaftor em pacientes com insuficiência renal. Em um estudo farmacocinético em seres humanos, houve uma eliminação mínima de Ivacaftor e seus metabólitos na urina (apenas 6,6% da radioatividade total foram recuperados na urina). Verificou-se que a excreção urinária de Ivacaftor na forma inalterada do composto de origem é insignificante (menos de 0,01% após uma dose oral única de 500 mg). Portanto, não se recomendam ajustes da dose em pacientes com insuficiência renal leve e moderada. Contudo, recomenda-se precaução quando se administra Ivacaftor a pacientes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina inferior ou igual a 30 mL/min) ou doença renal em fase terminal.

População pediátrica

A exposição ao Ivacaftor observada em estudos de Fase 2 e 3, como determinada utilizando-se a análise de farmacocinética (PK) populacional, é apresentada por faixa etária (e peso corporal para pacientes com menos de 12 anos de idade) na Tabela 5. As exposições em pacientes com 6 a 11 anos de idade são previsões com base em simulações do modelo de PK populacional utilizando-se dados obtidos nessa faixa etária.

Tabela 5: Exposição ao Ivacaftor por faixa etária

Faixa etária	Dose	Cmín, ss (ng/mL)	AUC, ss (ng*h/mL)
6 a 11 anos (≥25 kg)	150 mg q12h	958 (546)	15300 (7340)
12 a 17 anos	150 mg q12h	564 (242)	9240 (3420)
Adultos (≥18 anos)	150 mg q12h	701 (317)	10700 (4100)

Idosos

A eficácia e a segurança de Ivacaftor em pacientes idosos não foram estabelecidas.

Gênero

O efeito do gênero na farmacocinética de Ivacaftor foi avaliado utilizando-se a farmacocinética populacional de dados de estudos clínicos de Ivacaftor. Não são necessários ajustes da dose com base no gênero.

Dados de segurança pré-clínica

Os efeitos em estudos não clínicos foram observados apenas em exposições consideradas suficientemente excessivas da exposição humana máxima, indicando pouca relevância para o uso clínico.

Ivacaftor produziu um efeito inibidor dependente da concentração sobre as correntes de cauda do hERG (gene relacionado ao ether-à-go-go humano), com um IC15 de 5,5 μM, o que é comparável à C_máx (5,0 μM) para o Ivacaftor na dose terapêutica. No entanto, não foi observado prolongamento do intervalo QT induzido pelo Ivacaftor em um estudo por telemetria em cão em doses únicas de até 60 mg/kg, ou em medições do ECG em estudos de dose repetida de até 1 ano de duração no nível de dose de 60 mg/kg/dia em cães (C_máx após 365 dias = 36,2 a 47,6 μM). Ivacaftor produziu um aumento relacionado à dose, mas transitório, dos parâmetros da pressão arterial em cães em doses orais únicas de até 60 mg/kg.

Ivacaftor não causou toxicidade do sistema reprodutivo em ratos machos e fêmeas a 200 e 100 mg/kg/dia, respectivamente. Nas fêmeas, dosagens superiores a esta foram associadas a diminuições do índice de fertilidade geral, número de gravidez, número de corpos lúteos e locais de implantação, assim como alterações do ciclo estral. Em machos, observaram-se ligeiras diminuições dos pesos das vesículas seminais.

Ivacaftor não foi teratogênico quando administrado por via oral a ratas e coelhas prenhes durante a fase de organogênese do desenvolvimento fetal em doses aproximadamente 5 vezes (com base na soma de AUC_s para Ivacaftor e seus principais metabólitos) e 11 vezes, respectivamente, a dose máxima recomendada em seres humanos (DMRH) (com base na AUC para Ivacaftor), respectivamente. Em doses tóxicas maternas em ratos, Ivacaftor produziu diminuições do peso corporal fetal e um aumento da incidência de costelas cervicais, costelas hipoplásicas, costelas onduladas e irregularidades do esterno, incluindo fusões.

O significado desses achados para humanos é desconhecido. Ivacaftor não causou defeitos do desenvolvimento na prole de ratas prenhes que receberam doses de 100 mg/kg/dia por via oral desde a gestação até ao parto e desmame. Doses superiores a esta resultaram em índices de sobrevivência e lactação que foram 92% e 98% dos valores de controle, respectivamente, assim como diminuições dos pesos corporais das crias. Foi observada transferência placentária de Ivacaftor em ratas e coelhas prenhes.

Foram observados achados de catarata em ratos juvenis que receberam a administração do Dia 7 ao Dia 35 pós-natal com níveis de dose de 10 mg/kg/dia ou superiores (0,17 e 0,27 vez a DMRH com base na exposição sistêmica de Ivacaftor e seus metabólitos; as exposições foram obtidas por análise não compartimental [ANC] das concentrações plasmáticas de todos os indivíduos no Estudo VX12-770-111).

Esse achado não foi observado em fetos provenientes de ratos fêmeas tratados do Dia 7 ao Dia 17 de gestação, em filhotes de rato expostos em determinado grau através da ingestão de leite até o Dia 20 pósnatal, ou em estudos de toxicidade de dose repetida (isto é, em ratos com 7 semanas de vida ou em cães com 4 a 5 meses de vida). A potencial relevância desses achados para a espécie humana é desconhecida.

Estudos de dois anos em camundongos e ratos realizados para avaliar o potencial carcinogênico do Ivacaftor demonstraram que o Ivacaftor não foi carcinogênico nessas espécies. As exposições plasmáticas ao Ivacaftor em camundongos na dose não carcinogênica (200 mg/kg/dia, a dose mais elevada testada) foram aproximadamente 4 a 7 vezes mais elevadas do que os níveis plasmáticos mensurados em seres humanos após a terapia com Ivacaftor e pelo menos 1,2 a 2,4 vezes maior com relação à soma das AUC_s para Ivacaftor e seus principais metabólitos. As exposições plasmáticas ao Ivacaftor em ratos na dose não carcinogênica (50 mg/kg/dia, a dose mais alta testada) foram aproximadamente 16 a 29 vezes mais elevadas do que os níveis plasmáticos mensurados em seres humanos após a terapia com Ivacaftor e 6 a 9 vezes maior com relação à soma das AUC_s para Ivacaftor e seus principais metabólitos.

A genotoxicidade do Ivacaftor foi negativa em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo.

Kalydeco^® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C), protegido da luz e umidade.

O prazo de validade do comprimido revestido de Kalydeco^® é de 24 meses para comprimido e 36 meses para granulado a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimido

Os comprimidos revestidos de Kalydeco^® são comprimidos azul-claros, em formato de cápsula (dimensões 16,5 × 8,4 mm) com a impressão “V 150” em tinta preta em um lado e lisos no outro lado. Os comprimidos revestidos de Kalydeco^® são embalados em blísteres.

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Uma vez misturado, o produto mostrou-se estável por uma hora e, portanto, deve ser ingerido nesse período. Os granulados de Kalydeco^® são adoçados, sem sabor, brancos a esbranquiçados, com aproximadamente 2 mm de diâmetro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

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