Bula do Levolisinato de Ibuprofeno

Levolisinato de Ibuprofeno é indicado para o tratamento da permeabilidade do canal arterial (PCA) hemodinamicamente significativa em neonatos prematuros com peso entre 500 e 1.000g, com idade gestacional não superior a 30 semanas quando o tratamento conservador (por exemplo, restrição hídrica, diuréticos, suporte respiratório etc.) for ineficaz. O estudo clínico foi realizado com neonatos com PCA assintomática. No entanto, as consequências depois de 8 semanas do tratamento não foram avaliadas; portanto, o tratamento deve ser reservado para neonatos com evidência clara de PCA clinicamente significativa.

Levolisinato de Ibuprofeno é contraindicado em:

• Neonatos prematuros com confirmação ou suspeita de infecção não tratada;
• Neonatos prematuros com doença cardíaca congênita em que a manutenção da permeabilidade do canal arterial é necessária para um fluxo de sangue pulmonar ou sistêmico adequados (por ex., atrésia pulmonar, tetralogia de Fallot grave, coarctação grave da aorta);
• Neonatos prematuros com hemorragia, especialmente aqueles com hemorragia intracraniana ativa ou hemorragia gastrointestinal;
• Neonatos prematuros com trombocitopenia;
• Neonatos prematuros com defeitos de coagulação;
• Neonatos prematuros com ou que são suspeitos de ter enterocolite necrosante;
• Neonatos prematuros com redução significativa da função renal.

Somente para administração intravenosa.

Preparo e Administração

Produtos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente para verificar se existem partículas e se houve alteração de cor antes da administração, sempre que a solução e o recipiente o permitam.

Não use Levolisinato de Ibuprofeno se forem observadas partículas.

Após a primeira retirada do frasco-ampola, qualquer solução remanescente deve ser descartada, uma vez que Levolisinato de Ibuprofeno não contém conservantes.

Para administração, Levolisinato de Ibuprofeno deve ser diluído a um volume adequado com dextrose ou solução salina. Levolisinato de Ibuprofeno deve ser preparado para infusão e administrado dentro de 30 minutos após preparo e infundido continuamente durante um período de 15 minutos. O medicamento deve ser administrado por meio de um cateter venoso central de longa permanência totalmente implantavél, mais próximo do local de inserção. Após a primeira retirada do frasco-ampola, qualquer solução remanescente deve ser descartada, uma vez que Levolisinato de Ibuprofeno não contém conservantes.

Uma vez que Levolisinato de Ibuprofeno é potencialmente irritante para os tecidos, ele deve ser administrado cuidadosamente para evitar extravasamento.

Levolisinato de Ibuprofeno não deve ser administrado simultaneamente na mesma via intravenosa com a nutrição parenteral total (NPT). Se necessário, a NPT deve ser interrompida por um período de 15 minutos antes e após a administração do medicamento. A permeabilidade da via deve ser mantida usando dextrose ou solução salina.

Dose Recomendada

Um ciclo terapêutico com Levolisinato de Ibuprofeno é composto de três doses administradas por via intravenosa (administração por meio da artéria umbilical não foi avaliada). Uma dose inicial de 10 mg por quilograma de peso corporal é seguida por duas doses de 5 mg por kg cada, depois de 24 e 48 horas.

Todas as doses devem ser baseadas no peso do neonato ao nascer. Se ocorrer anúria ou oligúria evidente (débito urinário <0,6 ml/kg/h) na hora programada da segunda ou terceira dose de Levolisinato de Ibuprofeno, não deve ser dada dose adicional até que os exames laboratoriais indiquem que a função renal voltou ao normal. Se durante tratamento com esse medicamento o canal arterial não se fechar ou reabrir, terapia farmacológica alternativa ou cirurgia podem ser necessários.

Reações adversas muito comuns (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento) são:

• Sepse, anemia, hemorragia intraventricular, apneia, distúrbios gastrointestinais, função renal prejudicada, infecção respiratória, lesões cutâneas, hipoglicemia, hipocalemia, insuficiência respiratória.

Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são:

• Falência renal, insuficiência/ disfunção renal, débito urinário reduzido, aumento da creatinina no sangue, aumento da ureia no sangue com hematúria, aumento da ureia no sangue, infecção no trato urinário, insuficiência adrenal, hipernatremia, edema, atelectasia.

Experiência em Estudos Clínicos

As reações adversas mais frequentemente reportadas para o estudo FCR-00-01/CB88, com Levolisinato de Ibuprofeno encontram-se na Tabela 1, listadas por classe de sistema de órgãos e por frequência.

As frequências são definidas como:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100 e < 1/10);
• Incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100);
• Rara (≥ 1/10.000 e ≤ 1/1.000);
• Muito rara (≤ 1/10.000).

Tabela 1. Eventos Adversos ocorridos em 30 dias de tratamento num estudo multicêntrico (estudo FCR-00-01/CB88)

Distúrbios dos sistemas hematológico e linfático	Muito comum: anemia neonatal
	Comum: trombocitopenia neonatal
Distúrbios do metabolismo da glicose	Muito comum: hiperglicemia
	Comum: glicemia elevada
Distúrbios gastrointestinais	Muito comum: problemas de alimentação no neonato
	Comum: distensão abdominal, sangue oculto nas fezes
Distúrbios hepatobiliares	Comum: icterícia neonatal
Infecções e infestações	Muito comum: sepse neonatal
Investigações	Muito comum: hiponatremia neonatal, hiperbilirrubinemia neonatal, hipocalcemia, hipocalcemia neonatal
	Comum: ureia sérica aumentada, hipernatremia, hipercalemia
Distúrbios metabólicos e nutricionais	Muito comum: acidose metabólica
	Incomum: acidose
Distúrbio do sistema nervoso	Muito comum: hemorragia intraventricular neonatal
Distúrbios renais e urinários	Comum: infecção do trato urinário neonatal
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino	Muito comum: crise apneica neonatal, pneumonia neonatal
	Comum: insuficiência respiratória, distúrbios pulmonares, síndrome de desconforto respiratório neonatal, redução da saturação de oxigênio
Distúrbios do sistema nervoso	Comum: convulsão neonatal
Distúrbios vasculares	Muito comum: hipotensão neonatal
Procedimentos cirúrgicos e médicos	Comum: complicação de dispositivo médico

A população de segurança no estudo CB88 foi composta por prematuros com menos de 30 semanas de idade gestacional, pesando entre 500 e 1000g, exibindo um quadro clínico de PDA não sintomático com evidência de shunting ductal documentada por ECHO.

Função Renal

Comparado com o placebo, houve uma pequena diminuição do débito urinário no grupo tratado com Levolisinato de Ibuprofeno nos dias 2-6 de vida, com um aumento compensatório na produção de urina no dia 9.

Em outros estudos, os eventos adversos classificados como:

• Insuficiência renal incluindo oligúria; ureia elevada; creatinina elevada e/ou falência renal foram relatados em neonatos tratados com ibuprofeno.

Reações Adversas Selecionadas

Os eventos adversos relatados por uma porcentagem menor de Levolisinato de Ibuprofeno do que os bebês placebo (diferença de pelo menos cinco pontos percentuais) foram acidose metabólica (18,8 % vs. 23,9%), síndrome do estresse respiratório neonatal (4,3 % vs. 13,4 %) e acidose (0 % vs. 6,0 %).

As seguintes reações adversas foram identificadas também no grupo placebo com frequência importante:

• Reações adversas muito comuns (ocorre em 10% ou mais dos pacientes que utilizam este medicamento) são: sepse, anemia neonatal, acidose metabólica, hiponatremia, hiperbilirrubinemia, hiperglicemia, hemorragia intraventricular, apneia, problema alimentar do neonato, hipotensão neonatal, síndrome de dificuldade respiratória neonatal.
• Reações adversas comuns (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento) são: trombocitopenia neonatal. Distensão abdominal, complicação com dispositivo médico, icterícia, desordens pulmonares, aumento da glicemia no sangue, hipercalemia, convulsão neonatal, acidose e sangue oculto nas fezes.

Eventos Adversos Adicionais

Os eventos adversos relatados em estudo multicêntrico e de associação desconhecida incluem taquicardia, insuficiência cardíaca, distensão abdominal, refluxo gastresofágico, gastrite, íleo paralítico, hérnia inguinal, reações no local da injeção, colestase, infecções, dificuldades de alimentação, convulsões, icterícia, hipotensão e várias alterações laboratoriais incluindo neutropenia, trombocitopenia e hiperglicemia.

Experiência Pós-Comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas a partir de relatos espontâneos pós-comercialização e/ou literatura publicada:

• Perfuração gastrointestinal, enterocolite necrosante e hipertensão pulmonar. Uma vez que estas reações foram reportadas voluntariamente, a partir de uma população de tamanho variável, nem sempre é possível estimar de forma confiável a sua frequência, ou estabelecer uma relação causal à exposição da droga.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova forma farmacêutica e nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

Os sinais e sintomas, que podem ocorrer em indivíduos (não necessariamente em prematuros) após uma superdose de Ibuprofeno oral, são:

• Dificuldades respiratórias, coma, sonolência, batimentos cardíacos irregulares, insuficiência renal, baixa pressão arterial, convulsões e êmese. Não foi relatado nenhum caso de superdose com Levolisinato de Ibuprofeno intravenoso em neonatos prematuros.

Não há tratamento farmacológico ou antídoto específicos para o tratamento de uma superdose aguda com Levolisinato de Ibuprofeno, sendo assim, o tratamento é primariamente de suporte aos sinais e sintomas. O paciente deve ser acompanhado por vários dias, uma vez que pode desenvolver ulceração gastrointestinal e hemorragia.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

• Diuréticos: Levolisinato de Ibuprofeno pode reduzir o efeito de diuréticos; diuréticos podem aumentar o risco de nefrotoxicidade de anti-inflamatórios não estereoidais (AINES) em pacientes desidratados. Monitorar a função renal em pacientes que recebem diuréticos concomitantes.
• Aminoglicosídeos: o Levolisinato de Ibuprofeno pode diminuir a excreção de aminoglicosídeos (como a amicacina), logo a coadministração desses medicamentos pode aumentar o risco de nefrotoxicidade e de ototoxicidade.
• Anticoagulantes: o Levolisinato de Ibuprofeno pode aumentar o efeito dos anticoagulantes e pode aumentar o risco de hemorragia.
• Corticosteróides: o Levolisinato de Ibuprofeno pode aumentar o risco de hemorragia gastrointestinal.
• Óxido nítrico: o uso concomitante de Levolisinato de Ibuprofeno e óxido nítrico pode aumentar o risco de ocorrência de hemorragias.
• Outros AINEs: a utilização concomitante de mais de um AINE deve ser evitada devido ao risco aumentado de reações adversas.

Geral

Não existem avaliações em longo prazo dos neonatos tratados com Levolisinato de Ibuprofeno com duração maior do que 36 semanas de idade gestacional ajustada (+/- 7 dias) de período de observação pós-parto. Efeitos do Levolisinato de Ibuprofeno no neurodesenvolvimento e crescimento da criança, bem como a progressão de outros eventos/doenças associados à prematuridade (como retinopatia de prematuridade e doença pulmonar crônica), não foram avaliados.

Infecção

Levolisinato de Ibuprofeno pode alterar as características habituais de infecção. O médico deve estar continuamente alerta e deve usar este medicamento com um cuidado especial na presença de infecção controlada e em neonatos com risco de infecção.

Agregação Plaquetária

Levolisinato de Ibuprofeno, tal como outros agentes anti-inflamatórios não-esteróides, pode inibir a agregação de plaquetas. Neonatos prematuros devem ser observados para sinais de hemorragias. O Levolisinato de Ibuprofeno apresenta características de prolongar o tempo de sangramento (mas dentro do intervalo normal) em indivíduos adultos normais. Este efeito pode ser exagerado em pacientes com defeitos hemostáticos subjacentes.

Deslocamento da Bilirrubina

In vitro, o Levolisinato de Ibuprofeno demonstrou deslocar a bilirrubina dos sítios de ligação na albumina, o que poderia aumentar o risco de kernicterus. Dessa forma, o Levolisinato de Ibuprofeno deve ser utilizado com precaução em pacientes com bilirrubina total elevada.

Administração

Levolisinato de Ibuprofeno deve ser administrado com cuidado para evitar a injeção extravascular ou extravasamentos, tendo em vista que essa solução pode ser irritante para o tecido.

De acordo com informações da literatura, em neonatos prematuros com idade gestacional inferior a 27 semanas, a posologia recomendada do Levolisinato de Ibuprofeno para o tratamento da PCA pode ser menos eficaz em comparação a neonatos com idade gestacional ≥ a 27 semanas.

Recomenda-se um monitoramento cuidadoso das funções renal e gastrointestinal, devido aos riscos conhecidos para AINEs em geral.

Populações Especiais

Uso pediátrico

Segurança e eficácia estabelecidas apenas em neonatos prematuros.

Resultados de Eficácia

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Estudos Clínicos

Em um estudo clínico duplo-cego e multicêntrico (FCR-00-01/CB88), neonatos prematuros que nasceram com peso entre 500 e 1000 g, com menos de 30 semanas de idade gestacional, e com evidência ecocardiográfica de PCA foram randomizados para placebo ou Levolisinato de Ibuprofeno. Esses neonatos com menos de 72 horas de idade eram assintomáticos quanto à PCA no momento da inclusão no estudo.

O desfecho de eficácia primário foi composto:

• A proporção de neonatos que necessitaram de terapia de resgate (indometacina, open-label Levolisinato de Ibuprofeno, ou cirurgia) para tratar uma PCA hemodinamicamente significativa até o 14º dia do estudo, morte, ou retirada do estudo no dia ou até o 14º dia. Um neonato seria tratado se houvesse evidência clínica de uma PCA hemodinamicamente significativa confirmada por ecocardiografia. Uma PCA hemodinamicamente significativa foi definida por três dos cinco critérios seguintes - pulso arterial hipercinético, precórdio hiperdinâmico, edema pulmonar, aumento da área cardíaca, ou sopro sistólico - ou canal arterial persistente hemodinamicamente significativo determinado por um neonatologista.

Cento e trinta e seis neonatos prematuros receberam placebo ou Levolisinato de Ibuprofeno (10 mg/kg na primeira dose, e 5 mg/kg em 24 e 48 horas) administrados por meio de infusão durante 10 a 15 minutos.

As características demográficas basais dos neonatos incluídos no estudo foram:

• Idade pós-natal média de 1,5 dia (variação: 4,6-73,0 horas), idade gestacional média de 26 semanas (variação: 23-30 semanas) e peso médio ao nascimento de 798g (variação: 530- 1.015 g). Todos os neonatos tinham uma PCA documentada com evidências de shunt arterio-venoso pelo canal arterial.

A tabela abaixo mostra o resumo dos resultados de eficácia primário composto, sendo que 25% dos neonatos que receberam Levolisinato de Ibuprofeno necessitaram de terapia de resgate versus 49% dos neonatos que receberam placebo (p = 0,003 de controle por regressão logística em cada site). Os grupos foram similares no número de mortes no 14º dia e em relação aos que descontinuaram o estudo até o 14º dia.

As razões que levaram a necessidade de terapia de resgate foram avaliadas por neonatologista que comprovou PCA hemodinamicamente significativo. Dentre os que necessitaram de terapia de resgate, 22% dos neonatos que receberam Levolisinato de Ibuprofeno foram resgatados com indometacina ou Levolisinato de Ibuprofeno versus 49% de neonatos que receberam placebo; 16% dos neonatos que receberam Levolisinato de Ibuprofeno foram resgatados com indometacina versus 43% de neonatos que receberam placebo, o resultado foi similar 6% em relação aos que receberam Levolisinato de Ibuprofeno em ambos os grupos, e 12% dos neonatos que receberam Levolisinato de Ibuprofeno foram resgatados com ligação cirúrgica versus 13% de neonatos que receberam placebo.

Resumo dos Resultados do desfecho primário de Eficácia, n (%) do estudo FRC-00-01/CB88

-	Levolisinato de Ibuprofeno N=68 (100%)	Placebo N=68 (100%)
Total de resgates, mortes, ou descontinuação do estudo no dia ou anterior ao 14º dia de estudo	21 (31%)	36 (53%)
Necessitaram terapia de resgate até o 14º dia do estudo	17 (25%)	33 (49%)
Por idade durante o tratamento
Nascimento até <24 horas	3/14 (21%	8/16 (50%)
24-48 horas	9/32 (28%)	16/37 (43%)
> 48 horas	5/22 (23%)	9/15 (60%)
Morte até o 14ᵒ dia de estudo (sem resgate)	4 (6%)	3 (4%)
Descontinuação do estudo até o 14º dia (sem resgate)	0 (0%)	0 (0%)
PCA comprovado por ecocardiograma antes da terapia de resgate	17 (25%)	33 (49%)
Razões para a necessidade de terapia de resgate
CA hemodinamicamente significativo comprovado por neonatologista	14 (21%)	25 (37%)
Pulso arterial hipercinético	6 (9%)	12 (18%)
Sopro sistólico	6 (9%)	15 (22%)
Edema pulmonar	3 (4%)	5 (7%)
Precórdio hiperdinâmico	2 (3%)	3 (4%)
Aumento da área cardíaca	1 (1%)	5 (7%)
Tipos de terapias de resgate utilizadas	17 (25%	33 (49%)
Indometacina ou Levolisinato de Ibuprofeno	15 (22%)	33 (49%)
Indometacina	11 (16%)	29 (43%)
Levolisinato de Ibuprofeno	4 (6%)	4 (6%)
Ligação cirúrgica	8 (12%)	9 (13%)

Dos neonatos que necessitaram de terapia de resgate dentro dos primeiros 14 dias após a primeira dose do fármaco do estudo, nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada entre os grupos Levolisinato de Ibuprofeno e o placebo para a média de idade no início do primeiro tratamento de resgate (8,7 dias, variação de 4-15 dias para o grupo Levolisinato de Ibuprofeno, e 6,9 dias, variação de 2-15 dias, para o grupo placebo).

Características Farmacológicas

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Descrição

Ibuprofeno é um agente anti-inflamatório não esteroidal (AINE). L-lisina é utilizado para criar um sal farmacologicamente solúvel em água adequado para administração intravenosa.

Mecanismo de Ação

O mecanismo de ação pelo qual o Levolisinato de Ibuprofeno provoca fechamento da permeabilidade do canal arterial (PCA) em neonatos não é conhecido. Nos adultos, o Ibuprofeno é um inibidor da síntese de prostaglandina.

Farmacocinética e estudos de biodisponibilidade

Os dados farmacocinéticos foram obtidos a partir de 54 neonatos prematuros tratados com Levolisinato de Ibuprofeno incluídos no estudo FCR-00-01/CB88.

Nesse estudo, o volume de distribuição médio estimado do Levolisinato de Ibuprofeno foi de 320mL/kg, com uma variabilidade interindividual de 14%. A concentração plasmática média máxima de Levolisinato de Ibuprofeno foi obtida 1 hora após a primeira dose (de 10mg/kg) e foi de 34,71mg/L. A depuração plasmática média do Levolisinato de Ibuprofeno no dia 1, após o nascimento, foi de 3mL/kg/h, com uma variabilidade interindividual de 55%. A depuração aumentou rapidamente com a idade pós-natal, com um aumento médio de aproximadamente 0,5mL/kg/h por dia, provavelmente refletindo a maturação da capacidade metabólica do neonato. De acordo com dados da literatura, a meia-vida plasmática do Levolisinato de Ibuprofeno em neonatos prematuros é prolongada em mais de 10 vezes em comparação a meia-vida observada em bebês mais velhos (> 3 meses).

O metabolismo e excreção de Levolisinato de Ibuprofeno em neonatos prematuros não foi estudado, no entanto espera-se que os metabólitos formados em neonatos prematuros sejam os mesmos já conhecidos em adultos. Porém, considerando que os sistemas orgânicos dos neonatos estão em formação espera-se que a atividade enzimática em neonatos seja menor que a de adultos, logo Levolisinato de Ibuprofeno seria metabolizado e excretado mais lentamente em neonatos.

Em adultos, a eliminação renal de Levolisinato de Ibuprofeno inalterado é responsável por apenas 10-15% da dose. A excreção de Levolisinato de Ibuprofeno e metabólitos ocorrem rapidamente na urina e fezes. Aproximadamente 80% da dose administrada por via oral é recuperada na urina na forma de metabólitos hidroxila e carboxila, respectivamente, como uma mistura de formas conjugadas e formas não conjugadas. O Levolisinato de Ibuprofeno é principalmente eliminado pelo metabolismo no fígado no qual a CYP2C9 medeia as hidroxilações 2- e 3- de R- e S-Levolisinato de Ibuprofeno. Levolisinato de Ibuprofeno e seus metabólitos são ainda conjugados com acil-glicuronídeos.

Em neonatos, a função renal e as enzimas associadas ao metabolismo de drogas são subdesenvolvidas no nascimento e aumentam substancialmente nos dias após o nascimento.

• Bula do Profissional do Medicamento NeoProfen^®.

Cirurgia Cardíaca, Doenças Cardíacas