Bula do Macitentana

Este medicamento é indicado para o tratamento de longo prazo de hipertensão arterial pulmonar (HAP) em pacientes adultos em classes funcionais II a III da OMS para retardar a piora da doença.

A eficácia foi demonstrada em uma população com HAP incluindo HAP idiopática e hereditária, HAP associada à doença do tecido conjuntivo e HAP associada à doença cardíaca congênita simples reparada. Os pacientes foram tratados com este medicamento (macitentana) em monoterapia ou em combinação com terapia para HAP, na maioria dos casos, inibidores da fosfodiesterase tipo-5.

Este medicamento (macitentana) está contraindicado nos seguintes casos:

• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.
• - Gravidez. Categoria X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento (ver seção “Advertências e Precauções).
• Mulheres com potencial de engravidar que não utilizam métodos contraceptivos eficazes. (ver seção "Advertências e Precauções").
• Amamentação (ver seção "Advertências e Precauções")
• Pacientes com insuficiência hepática grave (com ou sem cirrose) (ver seção "Posologia e modo de usar")
• Valores basais de transaminases hepáticas (aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT)> 3 × LSN). (ver seções "Posologia e modo de usar" e "Advertências e Precauções").

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos de idade.

O tratamento só deve ser iniciado e monitorizado por um médico com experiência no tratamento da HAP. Não há estudos dos efeitos deste medicamento (macitentana) administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Este medicamento (macitentana) deve ser administrado por via oral a uma dose de um comprimido de 10 mg uma vez por dia, com ou sem alimentos. Os comprimidos revestidos por película são frágeis e devem ser engolidos inteiros com água. Doses maiores que 10 mg uma vez ao dia não foram estudadas em pacientes com HAP e não são recomendadas.

Este medicamento (macitentana) deve ser administrado todos os dias à mesma hora. Se o paciente esquecer uma dose deste medicamento(macitentana) o paciente deve tomá-la o mais rapidamente possível e depois tomar a dose seguinte à hora habitual. O paciente deve ser instruído a não tomar duas doses ao mesmo tempo, caso uma dose tenha sido perdida.

O tratamento com este medicamento (macitentana) deve ser continuado durante o tempo que o médico indicar.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Posologia em pacientes idosos

Não é necessário ajuste da dose em pacientes com idade superior a 65 anos. Posologia em pacientes com insuficiência hepática

Com base nos dados farmacocinéticos, não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (ver seções "5 – Advertências e Precauções" e "3- Características Farmacológicas"). Não há experiência clínica com o uso deste medicamento (macitentana) em pacientes com HAP com insuficiência hepática moderada ou grave. Este medicamento (macitentana) não deve ser iniciado em pacientes com insuficiência hepática grave, ou aminotransferases hepáticas elevadas significativamente relevantes (maiores que 3 vezes o limite superior normal (> 3 x LSN), e não é recomendado em pacientes com comprometimento hepático moderado (Ver seções 4 – Contraindicações e 5 – Advertências e Precauções).

Posologia em pacientes com insuficiência renal

Com base nos dados farmacocinéticos, não é necessário ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal. Pacientes com insuficiência renal grave podem apresentar redução da pressão arterial no início do tratamento, e o monitoramento deve ser considerado. Não há experiência clínica com o uso deste medicamento (macitentana) em pacientes com HAP e insuficiência renal grave concomitantes. Portanto, deve ser utilizado com cautela nessa população. Não é recomendado o uso deste medicamento (macitentana) em pacientes sendo submetidos a diálise.

População pediátrica

A segurança e eficácia deste medicamento (macitentana) em menores de 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Resumo do perfil de segurança.

As reações adversas medicamentosas mais frequentemente notificadas são nasofaringite (14%), dor de cabeça (14%) e anemia (13%), (ver seção "Advertências e Precauções"). A maioria das reações adversas foram leves a moderadas em intensidade.

Lista tabelada de reações adversas

A segurança deste medicamento (macitentana) foi avaliada em um ensaio controlado por placebo de longa duração de 742 pacientes com HAP sintomática, em um ensaio clínico controlado por placebo com 379 pacientes de hipertensão essencial, e em um estudo controlado por placebo com 178 pacientes com fibrose pulmonar idiopática (Ver os dados da coluna “Agrupada duplo-cego na tabela abaixo). Determinação da frequência não leva em conta outros fatores, incluindo variação da duração do estudo, condições pré- existentes e características iniciais dos pacientes.

Reações adversas associadas com este medicamento (macitentana) obtidas a partir destes estudos clínicos são apresentadas na tabela abaixo.

	HAP duplo-cego (SERAPHIN)		Agrupada duplo-cego (ver acima)			Frequência *
Classe de sistemas de órgãos	Este medicamento (macitentana) 10 mg N = 242	Placebo N = 249	este medicamento (macitentana) 10 mg N = 423		Placebo N = 370
Infecções e infestações
Nasofaringite	14%	10%	9%		7%	Muito comum
Bronquite	12%	6%	10%		6%	Muito comum
Faringite	6%	3%	4%		2%	Comum
Gripe	6%	2%	5%		2%	Comum
Infecção do trato urinário	9%	6%	6%		5%	Comum
Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático
Anemia	13%	3%	11%		2%	Muito comum
Distúrbios do sistema nervoso
Dor de cabeça	14%	9%	11%		10%	Muito comum
Distúrbios vasculares
Hipotensão	7%	4,4%	5,7%		3,8%	Comum
Distúrbios gerais e alterações no local de administração
Edema / retenção de fluido	21,9%	20,5%	16,3%	15,1%		Muito comum
* As frequências são definidas como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a <1/10); pouco comum (≥ 1/1,000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muito raras (< 1/10,000).

Descrição de reações adversas selecionadas

Edema/retenção do fluido tem sido associado com a utilização de AREs e é também uma manifestação clínica da insuficiência cardíaca direita e HAP subjacente. Casos de edema e retenção de fluidos ocorreram depois de semanas do início de tratamento com este medicamento (macitentana), intervenções foram necessárias com diuréticos, manejo de fluidos ou hospitalização para tratar insuficiência cardíaca descompensada. Em um estudo duplo-cego de longo prazo em pacientes com HAP, a incidência de edema no grupo tratado com este medicamento (macitentana) 10 mg foi de 11,0 eventos / 100 pacientes-anos, comparado a 12,5 eventos / 100 pacientes-anos no grupo tratado com placebo.

Alterações laboratoriais

Transaminases hepáticas

A incidência de aumento das aminotransferases (ALT/AST) > 3 × LSN foi de 3,4% no grupo tratado com este medicamento (macitentana) 10 mg e 4,5% no grupo tratado com placebo em um estudo duplo-cego em pacientes com HAP. Elevações > 5 × LSN ocorreram em 2,5% dos pacientes tratados com este medicamento (macitentana) 10 mg versus 2% dos pacientes tratados com placebo.

Hemoglobina

Em um estudo duplo-cego em pacientes com HAP, este medicamento (macitentana) 10 mg foi associado com uma diminuição média na hemoglobina de 1 g/dL versus placebo. Uma diminuição do valor basal na concentração de hemoglobina para abaixo de 10 g/dL, foi relatada em 8,7% dos pacientes tratados com este medicamento (macitentana) 10 mg versus 3,4% dos pacientes tratados com placebo.

Leucócitos

Em um estudo duplo-cego em pacientes com HAP, este medicamento (macitentana) 10 mg foi associado com uma diminuição na contagem média de leucócitos a partir do período basal de 0,7 × 109/L, versus nenhuma alteração nos pacientes tratados com placebo.

Plaquetas

Em um estudo duplo-cego em pacientes com HAP, este medicamento (macitentana) 10 mg foi associado a uma diminuição média na contagem de plaquetas de 17 × 109/L, versus uma diminuição média de 11 × 109/L nos pacientes tratados com placebo.

Experiência pós-comercialização

Doenças do sistema imune: reações de hipersensibilidade (angioedema, prurido e erupção cutânea). Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: congestão nasal.

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Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Estudos In vitro

A metabolização deste medicamento (macitentana) no seu metabólito ativo é catalisado por CYP3A4 e, em menor grau pelo CYP2C19. Este medicamento (macitentana) e seu metabólito ativo não têm efeitos inibidores ou indutores relevantes sobre as enzimas do citocromo P450.

Este medicamento (macitentana) e seu metabólito ativo não são substratos da proteína de resistência a múltiplas drogas (P-gp, MDR-1) ou dos polipeptídios de transporte de ânions orgânicos (OATP1B1 e OATP1B3).

Este medicamento (macitentana) e seu metabólito ativo não são inibidores de transportadores hepáticos ou renais de drogas em concentrações clinicamente relevantes, incluindo a proteína de resistência de múltiplas drogas (P-gp, MDR-1), transportadores de múltiplas drogas e toxinas de extrusão (MATE1 e MATE2-K), bomba de exportação de sais biliares (BSEP), o polipeptídio de co-transporte dependente de sódio (NTCP), e polipeptídios de transporte de ânions orgânicos (OATP1B1 e OATP1B3). In vitro, este medicamento (macitentana) inibe a proteína transportadora BCRP (proteína resistente ao câncer de mama), em concentrações intestinais clinicamente relevantes.

Estudos In vivo

Varfarina

Este medicamento (macitentana) administrado como doses múltiplas de 10 mg uma vez por dia não teve qualquer efeito sobre a exposição a S-varfarina (substrato de CYP2C9) ou R-varfarina (substrato de CYP3A4) após uma dose única de 25 mg de varfarina. O efeito farmacodinâmico da varfarina na Razão Normalizada Internacional (INR) não foi afetado por este medicamento (macitentana). A farmacocinética deste medicamento (macitentana) e seu metabólito ativo não foi afetada pela varfarina.

Sildenafila

No estado de equilíbrio, a exposição à sildenafila 20 mg três vezes ao dia foi aumentada em 15% durante a administração concomitante deste medicamento (macitentana) 10 mg uma vez por dia. Sildenafila, um substrato da CYP3A4, não afetou a farmacocinética deste medicamento (macitentana), embora tenha ocorrido uma redução de 15% na exposição ao metabólito ativo deste medicamento (macitentana). Estas alterações não são consideradas clinicamente relevantes. Em um ensaio controlado com placebo em pacientes com HAP, a eficácia e segurança deste medicamento (macitentana) em combinação com sildenafila foram demonstradas.

Cetoconazol

Na presença de cetoconazol 400 mg uma vez por dia, um forte inibidor de CYP3A4, a exposição à este medicamento (macitentana) aumentou aproximadamente 2 vezes. A exposição ao metabolito ativo deste medicamento (macitentana) foi reduzida em 26%. Deve ser evitado o uso deste medicamento (macitentana) concomitantemente com fortes inibidores do CYP3A4 (ver seção "Advertências e Precauções).

Ciclosporina A

O tratamento concomitante com ciclosporina A 100 mg duas vezes ao dia, um inibidor combinado do CYP3A4 e OATP, não alterou a exposição no estado de equilíbrio deste medicamento (macitentana) e seu metabólito ativo de forma clinicamente relevante.

Rifampicina

O tratamento concomitante com rifampicina 600 mg ao dia, um potente indutor de CYP3A4, reduziu a exposição à este medicamento (macitentana) em 79% no estado de equilíbrio, mas não afetou a exposição ao metabólito ativo. Eficácia reduzida deste medicamento (macitentana) na presença de um indutor potente de CYP3A4, tal como a rifampicina, deve ser considerada (ver seção "Advertências e Precauções).

Contraceptivos hormonais

Este medicamento (macitentana) de 10 mg uma vez ao dia não afetou a farmacocinética de um contraceptivo oral (1 mg de noretisterona e etinilestradiol 35 μg).

Função hepática

Elevações de transaminases hepáticas (AST, ALT) têm sido associadas com HAP e outros antagonistas do receptor da endotelina (AREs). Este medicamento (macitentana) é contraindicado em pacientes com comprometimento hepático grave ou com níveis basais de transaminases elevadas (>3 × LSN), e não é recomendado em pacientes com comprometimento hepático moderado. Testes das enzimas hepáticas devem ser realizados antes do início deste medicamento (macitentana) e repetidos durante o tratamento conforme indicado clinicamente. Os pacientes devem ser monitorados para sinais de danos hepáticos e monitoramento mensal dos níveis de ALT e AST é recomendado. Se ocorrerem elevações sustentadas, inexplicáveis das transaminases clinicamente relevantes, ou se as elevações forem acompanhadas por um aumento da bilirrubina > 2 ^XLSN, ou por sintomas clínicos de lesão hepática, o tratamento com este medicamento (macitentana) deve ser interrompido. O reinício deste medicamento (macitentana) pode ser considerado após o retorno dos níveis das enzimas hepáticas para a faixa normal em pacientes que não experimentaram sintomas clínicos de lesão hepática.

Oriente aos pacientes a avisar e notificar sinais sugestivos de dano hepático como náuseas, vômitos, dor no quadrante direito superior, fadiga, anorexia, icterícia, urina escura, febre ou coceira.

Concentração de hemoglobina

Tal como acontece com outros AREs, o tratamento com este medicamento (macitentana) tem sido associado a uma diminuição da concentração de hemoglobina (ver seção "Reações adversas"). Em estudos controlados por placebo, diminuições na concentração da hemoglobina relacionadas à este medicamento (macitentana) ocorreram no início e os níveis permaneceram estáveis durante o tratamento crônico. Casos de anemia que necessitam de transfusão sanguínea foram relatados com o uso deste medicamento (macitentana) e outros AREs. Tratamento com este medicamento (macitentana) não é recomendado em pacientes com anemia grave. Recomenda-se que as concentrações de hemoglobina sejam medidas antes do início do tratamento e que os testes sejam repetidos, durante o tratamento, conforme clinicamente indicado.

Doença pulmonar veno-oclusiva

Casos de edema pulmonar foram notificados com vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) quando utilizados em pacientes com doença veno-oclusiva pulmonar. Por conseguinte, se sinais de edema pulmonar ocorrem quando este medicamento (macitentana) é administrado em pacientes com HAP, a possibilidade de doença veno-oclusiva pulmonar deve ser considerada. Se confirmada a doença, descontinuar este medicamento (macitentana).

Uso concomitante com fortes indutores do CYP3A4

Na presença de fortes indutores do CYP3A4, a eficácia deste medicamento (macitentana) pode ser reduzida. A combinação deste medicamento (macitentana) com fortes indutores do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, erva de São João, carbamazepina e fenitoína) deve ser evitada (ver seção "Interações medicamentosas").

Uso concomitante com fortes inibidores do CYP3A4

O uso concomitante deste medicamento (macitentana) com fortes inibidores do CYP3A4 deve ser evitado (por exemplo, itraconazol, cetoconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, ritonavir, e saquinavir (ver seção "Interações medicamentosas") uma vez que a exposição à este medicamento (macitentana) pode ser aumentada.

Pacientes com insuficiência renal

Pacientes com insuficiência renal podem possuir um risco maior de apresentar hipotensão e anemia durante o tratamento com este medicamento (macitentana). Portanto, o monitoramento da pressão sanguínea e de hemoglobina deve ser considerado. Não há experiência clínica com o uso deste medicamento (macitentana) em pacientes com HAP e insuficiência renal grave concomitantes. Recomenda-se precaução nesta população. Não há experiência com o uso deste medicamento (macitentana) em pacientes submetidos a diálise. Portanto, este medicamento (macitentana) não é recomendado nesta população (ver seções "8 - Posologia e modo de usar" e "3 - Características Farmacológicas").

Pacientes idosos

Há uma experiência clínica limitada com este medicamento (macitentana) em pacientes com idade superior a 75 anos. Portanto, este medicamento (macitentana) deve ser utilizado com precaução nesta população (ver seção "Posologia e modo de usar").

Excipientes

Este medicamento contém LACTOSE. Pacientes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento. Comprimidos deste medicamento (macitentana) contêm lecitina derivada da soja. Se um paciente é hipersensível à soja, este medicamento (macitentana) não deve ser utilizado (consulte a seção "Contraindicações").

Gravidez

A HAP é uma contraindicação à gravidez, devido a um alto risco de mortalidade para a mãe e o feto. Existem dados limitados sobre a utilização deste medicamento (macitentana) em mulheres grávidas. O potencial risco para os seres humanos ainda é desconhecido. Estudos em animais demonstraram teratogenicidade. Mulheres que recebem este medicamento (macitentana) devem ser avisadas sobre o risco de danos para o feto. Este medicamento (macitentana) é contraindicado durante a gravidez.

Uso em mulheres em idade fértil

Tratamento com este medicamento (macitentana) só deve ser iniciado em mulheres em idade fértil quando a ausência de gravidez for confirmada, aconselhamento adequado sobre a contracepção fornecido, e contracepção segura for praticada (veja as seções "4 - Contraindicações" e "5 – Advertências e Precauções"). As mulheres não devem engravidar durante 1 mês após a interrupção deste medicamento(macitentana) . Testes de gravidez mensais durante o tratamento com este medicamento (macitentana) são recomendados para permitir a detecção precoce de gravidez.

Amamentação

Não se sabe se este medicamento (macitentana) é excretado no leite materno humano. Em ratos, este medicamento (macitentana) e seus metabólitos foram excretados no leite durante a lactação. O aleitamento não é recomendado durante o tratamento com este medicamento (macitentana).

Fertilidade masculina

O desenvolvimento de atrofia tubular testicular em animais machos foi observado após o tratamento com este medicamento (macitentana) (Ver seção "Dados Pré-clínicos de Segurança"). A relevância desse achado para humanos é desconhecida, mas uma deterioração da espermatogênese não pode ser descartada.
Aconselhar aos pacientes masculinos sobre os potenciais efeitos na fertilidade.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas:

Não há estudos sobre o efeito deste medicamento (macitentana) sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

Resultados de Eficácia

Eficácia e segurança clínicas

Eficácia em pacientes com hipertensão arterial pulmonar

Um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, de grupo paralelo, orientado por eventos, de resultado Fase 3 (AC-055-302/SERAPHIN1) foi conduzido em 742 pacientes com HAP sintomática, que foram randomizados para três grupos de tratamento (placebo [N=250], 3 mg [N=250] ou 10 mg [N=242] de macitentana a uma vez por dia), para avaliar o efeito a longo prazo sobre a morbidade ou mortalidade.

No início do estudo, a maioria dos pacientes inscritos (64%) foi tratada com uma dose estável de terapia específica para a HAP, inibidores da fosfodiesterase orais (61%) e/ou prostanoides inalatórios/orais (6%). Não foi recomendado ajuste de dose para terapia concomitante para a HAP ao se iniciar o medicamento em estudo. Se uma terapia adicional específica para HAP tivesse sido iniciada, o medicamento em estudo não deveria ser descontinuado (a menos que a terapia adicional fosse um antagonista do receptor da endotelina [ARE]).

O desfecho primário (endpoint) do estudo foi o tempo para a primeira ocorrência de um evento de morbidade ou mortalidade, até ao final do tratamento (FT), definida como a morte, ou atriosseptostomia, ou transplante de pulmão, ou introdução de prostanoides intravenosos (iv) ou subcutâneos (s.c.), ou outro agravamento da HAP. Outro agravamento da HAP foi definido como a presença de todos os três dos seguintes componentes: uma diminuição sustentada na distância de caminhada de 6 minutos (DTC6) de pelo menos 15% do valor basal, agravamento dos sintomas de HAP (piora de classe funcional [CF] da OMS ou insuficiência cardíaca direita), e necessidade de novo tratamento para HAP. Todos os eventos foram confirmados por uma comissão de adjudicação independente, cega para alocação do tratamento.

A duração mediana do tratamento foi de 101, 116 e 118 semanas nos grupos placebo, este medicamento (macitentana) 3 mg e 10 mg, respectivamente, até um máximo de 188 semanas neste medicamento (macitentana).

A eficácia foi avaliada até o final do tratamento (FT) duplo-cego. O fim do tratamento coincidiu com o final do estudo (FE), para os pacientes que completaram o estudo conforme programado, ou ocorreu mais cedo em caso de interrupção prematura do medicamento em estudo. Para aqueles pacientes que pararam o tratamento antes do fim do estudo, a terapia de HAP, incluindo este medicamento (macitentana), pode ter sido iniciada. Todos os pacientes foram acompanhados até o fim do estudo para o estado vital. A taxa de verificação para o estado vital no fim do estudo foi superior a 95%.

A idade média dos pacientes era de 46 anos (intervalo de 12-85 anos de idade), com a maioria dos indivíduos sendo Caucasianos (55%) e do sexo feminino (77%). Cerca de 52%, 46% e 2% dos pacientes estavam na Classe funcional II, III, e IV da OMS, respectivamente.

HAP idiopática ou hereditária foi a etiologia mais comum na população estudada (57%), seguido por HAP devido a doenças do tecido conectivo (31%), HAP associada à cardiopatia congênita com shunts (comunicação) (8%), e HAP associada a outras etiologias ( medicamentos e toxinas [3%] e HIV [1%]).

Resultados

O tratamento com 10 mg deste medicamento (macitentana) resultou em uma redução de 45% no risco (razão de risco [RR] 0,55; 97,5% CI: 0,39 a 0,76; logrank p<0,0001) de ocorrência de eventos de morbidade ou mortalidade até o fim do tratamento, comparado com o placebo [Figura 1 e Tabela 1]. O efeito do tratamento foi estabelecido no início e foi sustentado por uma duração mediana de 2 anos.

Eficácia deste medicamento (macitentana) de 10 mg no desfecho primário foi consistente em todos os subgrupos de idade, sexo, origem étnica, região geográfica, etiologia, por monoterapia ou em combinação com outra terapia para HAP e pela classe funcional da OMS (I/II e III/IV).

Figura1 Estimativas de Kaplan-Meier do primeiro evento de morbi-mortalidade no estudo SERAPHIN

Tabela 1 Resumo de eventos de desfecho

Desfechos & Estatística	Pacientes com eventos		Comparação do Tratamento: este medicamento (macitentana) 10 mg vs placebo
	Placebo (N=250)	Este medicamento (macitentana) 10 mg (N=242)	Redução do Risco Absoluto	Redução do risco relativo (Cl 97,5%)	RRa (Cl 97,5%)	Logrank p-valor
Evento de Morbi- mortalidade b	53%	37%	16%	45% (24%; 61%)	0.55 (0.39; 0.76)	< 0.0001
Morte c n (%)	19 (7.6%)	14 (5.8%)	2%	36% −42%, 71%	0.64 (0.29; 1.42)	0.20
Agravamento da HAP n (%)	93 (37.2%)	59 (24.4%)	13%	49% (27%, 65%)	0.51 (0.35; 0.73)	< 0.0001
iv/sc Introdução de Prostanoide n (5%)	6 (2.4%)	1 (0.4%)	2%
a = baseado no Modelo de Riscos Proporcionais de Cox b = % dos pacientes com um evento em 36 meses = 100 × (1 - estimativa KM) c = toda causa de morte até FT, independentemente do agravamento anterior

O número de mortes por todas as causas até o FT com este medicamento (macitentana) de 10 mg foi de 35 versus 44 no grupo placebo (RR 0,77; IC 97,5%: 0.46 a 1.28).

O risco de morte relacionada com HAP ou hospitalização por HAP até o FT foi reduzido em 50% (RR 0,50; IC 97,5%: 0,34 para 0,75; logrank p<0,0001) em pacientes que receberam este medicamento (macitentana) 10 mg (50 eventos) em comparação com o placebo (84 eventos). Aos 36 meses, 44,6% dos pacientes tratados com placebo e 29,4% dos pacientes tratados com este medicamento (macitentana) 10 mg (redução do risco absoluto = 15,2%) haviam sido hospitalizados por HAP ou morreram de uma causa relacionada com HAP. Estes últimos dados permitem concluir que este medicamento (macitentana) reduz a frequência de hospitalização por HAP..

Desfechos sintomáticos

A capacidade de exercício foi avaliada como desfecho secundário. O tratamento com este medicamento (macitentana) 10 mg no mês 6 resultou em um aumento médio corrigido com placebo em DTC6 de 22 metros (CI 97,5%: 3 a 41; p=0,0078). A avaliação da DTC6 por classe funcional resultou em um aumento médio corrigido pelo placebo do valor basal para o mês 6 em pacientes CF III/IV de 37 metros (CI 97,5%: 5a69, p=0,0088) e na CF I/II de 12 metros (CI 97,5%: -8 a 33, p=0,1762). O aumento da DTC6 obtido com este medicamento (macitentana) foi mantido durante a duração do estudo.

O tratamento com este medicamento (macitentana) de 10 mg levou a uma chance 74% maior de melhora relativa da CF OMS em relação ao placebo (razão de risco 1,74; IC 97,5%: 1,10-2,74; p = 0,0063). O tratamento com este medicamento (macitentana) de 10 mg levou a uma melhoria de pelo menos uma CF OMS no mês 6 em 22% dos pacientes em comparação com 13% dos pacientes tratados com placebo.

Este medicamento (macitentana) de 10 mg melhorou a qualidade de vida avaliada pelo questionário SF-36. Melhorias em comparação com placebo foram observadas em 7 dos 8 domínios em 6 meses, incluindo o funcionamento físico, função física, dor corporal, vitalidade, aspectos sociais, emocionais e domínios da saúde mental do questionário SF-36.

Desfechos hemodinâmicos

Parâmetros hemodinâmicos foram avaliados em um subconjunto de pacientes (placebo [N=67], este medicamento (macitentana) 10 mg [N=57]) após 6 meses de tratamento. Pacientes tratados com este medicamento (macitentana) de 10 mg alcançaram uma redução mediana de 36,5% (IC: 21,7 a 49,2%) na resistência vascular pulmonar e um aumento de 0,58 L/min/m2 (CI: 0,28 a 0,93 l/min/m2) no índice cardíaco em comparação com o placebo.

Referências bibliográficas

• 1 –Pulido T., Adzerikho I., Channick R. et al - Macitentan and morbidity and mortality in Pulmonary Arterial Hypertension – N Engl J Med. 2013; 369:809-818.

Dados Pré-Clínicos de Segurança

Nenhum efeito adverso foi observado em estudos de toxicidade de dose repetida em camundongos, ratos e cães até 39 semanas de tratamento com exposições de 2 a 6 vezes a exposição humana a 10 mg/dia.

Em cães, este medicamento (macitentana) diminuiu a pressão arterial em níveis de exposição semelhantes à exposição terapêutica humana. Em uma exposição 17 vezes superior a observada em humanos, verificou-se um espessamento da camada íntima das artérias coronárias, após 4 a 39 semanas de tratamento. Devido à sensibilidade específica da espécie e à margem de segurança, este achado é considerado não relevante para os seres humanos.

Aumento do peso do fígado e hipertrofia hepatocelular foram observados em camundongos, ratos e cães após tratamento com este medicamento (macitentana). Essas alterações foram amplamente reversíveis e consideradas adaptações não adversas do fígado em função do aumento de demanda metabólica. Não houve achados hepáticos adversos em estudos de longo prazo realizados em camundongos, ratos e cães em exposições 12 a 116 vezes a exposição humana.

Este medicamento (macitentana) não foi genotóxico em uma bateria padrão de testes in vitro e in vivo. Este medicamento (macitentana) não foi fototóxico in vivo.

Os estudos de carcinogenicidade de 2 anos de duração não revelaram um potencial carcinogênico em exposições 18 vezes e 116 vezes a exposição humana em ratos e camundongos, respectivamente. Este medicamento (macitentana) induziu hiperplasia da mucosa e infiltração inflamatória mínima a leve, na submucosa da cavidade nasal, em todas as doses no estudo de carcinogenicidade em camundongo. Nenhum achado na cavidade nasal foi percebido no estudo de toxicidade de 3 meses em camundongo ou nos estudos em ratos e cachorros.

Dilatação tubular testicular reversível foi observada em estudos de toxicidade crónica em exposições superiores a 7 vezes e 23 vezes a exposição humana em ratos e cães, respectivamente. Após 2 anos de tratamento, foi observada atrofia tubular em ratos a 4 vezes a exposição humana. Este medicamento (macitentana) não afetou a fertilidade masculina ou feminina em exposições que variaram de 18 a 44 vezes a exposição humana, respectivamente, e não teve efeito sobre a contagem, motilidade e morfologia dos espermatozoides em ratos machos. Hipoespermatogênese foi observada no estudo de carcinogenicidade de longo prazo em ratos, e nos estudos de dose repetida em cachorros em exposições que proporcionaram margens de segurança de 9,7 em ratos e 23 em cachorros. Não houve achados testiculares em camundongos após tratamento de até 2 anos. Este medicamento (macitentana) foi teratogênico em coelhos e ratos em todas as doses testadas. Em ambas as espécies, houve anormalidades cardiovasculares e do arco de fusão mandibular.

A administração deste medicamento (macitentana) em ratos fêmea desde o final da gravidez até o aleitamento com uma exposição materna 5 vezes a exposição humana, causou reduzida sobrevivência das crias e comprometimento da capacidade reprodutiva da prole.

O tratamento de ratos jovens do pós-natal do dia 4 ao dia 114 provocou uma diminuição no ganho de peso e atrofia testicular tubular em exposição 7 vezes a exposição humana. O índice de fertilidade não foi afetado. Foram registrados mínimos efeitos nos parâmetros reprodutivos secundários no desenvolvimento.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: outros anti-hipertensivos, código ATC: C02KX04

Mecanismo de ação

A endotelina-1 (ET) e seus receptores (ETA e ETB) mediam uma variedade de efeitos deletérios, tais como a vasoconstrição, fibrose, proliferação, hipertrofia e inflamação. Em condições de doença, tais como HAP, o sistema ET local é regulado positivamente e está envolvido em hipertrofia vascular e em danos aos órgãos.

Este medicamento (macitentana) é um antagonista dos receptores ETA e ETB que evita a ligação de ET-1 aos seus receptores. Este medicamento (macitentana) exibe alta afinidade e ocupação prolongada dos receptores de ET nas células musculares lisas arteriais pulmonares humanas e possui propriedades físico-químicas que favorecem a penetração no tecido pulmonar, particularmente em condições de doença.

Propriedades Farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas deste medicamento (macitentana) e de seu metabólito ativo foram estudadas principalmente em indivíduos saudáveis. A exposição a este medicamento (macitentana) em pacientes com HAP foi aproximadamente 1,2 vezes superior à observada em indivíduos saudáveis. A exposição ao seu metabólito ativo, que é aproximadamente 5 vezes menos potente que este medicamento(macitentana), foi aproximadamente 1,3 vezes superior à observada em indivíduos saudáveis. A farmacocinética deste medicamento (macitentana) em pacientes com HAP não foi influenciada pela gravidade da doença. Após a administração repetida, a farmacocinética deste medicamento (macitentana) é proporcional à dose até 30 mg, inclusive.

Absorção

As concentrações plasmáticas máximas deste medicamento (macitentana) são atingidas cerca de 8 horas após a administração. Depois disso, as concentrações plasmáticas deste medicamento (macitentana) e seu metabólito ativo diminuem lentamente, com uma meia-vida de eliminação aparente de aproximadamente 16 horas e 48 horas, respectivamente.

Em indivíduos saudáveis, as exposições à este medicamento (macitentana) e seu metabólito ativo são inalteradas na presença de alimentos e, por conseguinte, este medicamento (macitentana) pode ser tomado com ou sem alimentos.

Após múltiplas doses, foram obtidas as condições de estado de equilíbrio deste medicamento (macitentana) e seu metabólito ativo (ACT-132577) após 3 dias e 7 dias, respectivamente. Como previsto, a partir do t1/2 observado, a acumulação deste medicamento (macitentana) foi mínima (cerca de 1,5 vezes), enquanto que ACT- 132577 foi cerca de 8,5 vezes. No estado de equilíbrio, os metabólitos ACT-132577 e ACT-373898 contribuíram em cerca de 74% e 3% da exposição total ao medicamento, respectivamente.

Distribuição

Este medicamento (macitentana) e seu metabólito ativo ACT -132577 são bem distribuídos nos tecidos como indicado por um volume aparente de distribuição (Vss/F) de cerca de 50 L e 40 L, respectivamente. Este medicamento (macitentana) e seu metabólito ativo são altamente ligados às proteínas plasmáticas (> 99%), principalmente à albumina e em menor extensão à glicoproteína ácida alfa-1.

Biotransformação

Este medicamento (macitentana) tem quatro vias metabólicas primárias. Outras vias metabólicas fornecem produtos sem atividade farmacológica. Vários membros da família CYP2C, conhecidos como CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, bem como a CYP3A4, estão envolvidos na formação destes metabólitos. Depropilação oxidativa da sulfamida produz um metabólito farmacologicamente ativo. Esta reação é dependente do sistema do citocromo P450, principalmente CYP3A4, (cerca de 99%) com menores contribuições de CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. O metabólito ativo circula no plasma humano e pode contribuir para o efeito farmacológico.

Eliminação

Este medicamento (macitentana) só é excretado após metabolização extensa. A principal via de excreção é através da urina, correspondendo a cerca de 50% da dose.

Populações especiais

Não há efeito clinicamente relevante da idade, sexo ou origem étnica na farmacocinética deste medicamento (macitentana) e seu metabólito ativo.

Insuficiência renal

A exposição à este medicamento (macitentana) e seu metabólito ativo foi aumentada em 1,3 e 1,6 vezes, respectivamente, em pacientes com insuficiência renal grave. Este aumento não é considerado clinicamente relevante, mas algumas precauções devem ser tomadas em pacientes com insuficiência renal (ver seções "8 - Posologia e modo de usar" e "5 – Advertências e Precauções").

Insuficiência hepática

A exposição à este medicamento (macitentana) foi reduzida em 21%, 34% e 6% e, para o metabólito ativo em 20%, 25% e 25%, em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada ou grave, respectivamente. Esta diminuição não é considerada clinicamente relevante, mas algumas precauções devem ser tomadas em pacientes com insuficiência hepática (ver seções "8 - Posologia e modo de usar" e "5 – Advertências e Precauções").