Bula do Mektovi

O Mektovi^® é um medicamento anticancerígeno que contém a substância ativa binimetinibe.

É utilizado em adultos, em combinaçãocom outro medicamento contendo encorafenibe (Braftovi^® ), pa ra tratar um tipo de câncer de pele chamado melanoma, quando se tem:

• Uma alteração específica (mutação) em um gene responsável pela produção de uma proteína chamada BRAF, e;
• Se espalhar para outras partes do corpo, ou quando não pode ser removido por cirurgia.

Mutações no gene BRAF podem produzir proteínas que causam o crescimento do melanoma. O Mektovi^® tem como alvo outra proteína chamada "MEK", que estimula o crescimento de células cancerígenas. Quando o Mektovi^® é usando em combinação com o Braftovi^® (que atua na proteína "BRAF" modificada), esta combinação diminui ou interrompe o crescimento do câncer.

Não tome o Mektovi^®:

• Se você tem alergia ao binimetinibe ou a qualquer outro componente deste medicamento.

Engula os comprimidos inteiros com água. O Mektovi^® pode ser tomado com a comida ou entre as refeições.

Se você está doente

Se você vomitar a qualquer momento após tomar o Mektovi^® , não tome uma dose adicional. Tome a dose seguinte conforme programado.

Se você parar de tomar o Mektovi^®

É importante tomar o Mektovi^® pelo tempo que o seu médico prescreveu. Não pare de tomar este medicamento a menos que o seu médico lhe diga para fazer isso.

Se você ainda tiver dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu m édico, f armacêutico ou enfermeiro.

O quanto tomar

Sempre tome este medicamento de acordo com as indicações do seu médico ou farmacêutico. Se tiver dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.

A dose recomendada de Mektovi^® é de 45 mg (3 comprimidos de 15 mg) duas vezes ao dia, tomados com um intervalo de 12 horas (correspondendo a uma dose diária de 90 mg). Você também receberá tratamento com um outro medicamento, o Braftovi^®.

Se você tiver efeitos colaterais graves (como problemas de coração, olhos ou de pele), o seu médico poderá diminuir a dose ou interromper o tratamento temporária ou permanentemente.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Se você perder uma dose de Mektovi^®, tome-a assim que se lembrar. Porém, se a dose tiver sido esquecida por mais de 6 horas, pule essa dose e tome a seguinte no horário habitual. Depois, continue tomando os comprimidos nos horários regulares, como de costume.

Não tome uma dose dobrada para compensar uma dose esquecida.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Antes de iniciar o tratamento, o seu médico irá verificar se há a mutação BRAF.

Como o Mektovi^® deveser usado em combinação com o Braftovi^® , leia atentamente a bula do Braftovi^®, assim como esta bula.

Antes de tomar o Mektovi^® , fale com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro, sobre todas as suas condições médicas, especialmente se tiver alguma das condições abaixo:

• Problemas cardíacos.
• Problemas de hemorragia ou se estiver tomando medicamentos que possam causar hemorragia.
• Problemas nos olhos, incluindo glaucoma ou pressão aumentada nos olhos.
• Problemas musculares.
• Pressão sanguínea elevada.
• Coágulos sanguíneos.
• Problemas respiratórios ou no pulmão.
• Problemas no fígado.

Informe o seu médico se você já teve um bloqueio na veia que leva sangue do olho (oclusão da veia da retina), já que o Mektovi^® não é recomendado neste caso.

Informe o seu médico se você já teve um tipo de câncer diferente do melanoma, pois o Mektovi^® quando tomado junto com o Braftovi^® pode piorar certos tipos de câncer.

Informe o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro imediatamente caso você tenha alguma das condições a seguir, enquanto estiver tomando este medicamento:

• Problemas cardíacos: o Mektovi^® pode fazer com que o seu coração não funcione bem ou piore os problemas cardíacos já existentes. O seu médico irá verificar se o seu coração está funcionando corretamente antes e durante o tratamento com este medicamento. Fale imediatamente com o seu médico se tiver qualquer sintoma de problema cardíaco, como sentir tontura, cansaço, vertigem, falta de ar, sentir que o seu coração está batendo forte, rápido, batendo de forma irregular ou se tem inchaço nas pernas.
• Problemas hemorrágicos: o Mektovi^® pode causar problemas graves de sangramento. Se você tiver algum sintoma de problemas hemorrágicos como, por exemplo, tossir sangue, coágulos sanguíneos, vômito com sangue ou com aspecto de "borra de café", fezes vermelhas ou pretas que parecem alcatrão, sangue na urina, dor no estômago (abdominal), sangramento vaginalin comum,fale imediatamente com o seu médico. Se você tiver dor de cabeça, tontura ou fraqueza, também é necessário informar o seu médico.
• Problemas oculares: o Mektovi^® pode causar problemas oculares graves. Fale imediatamente com o seu médico se você tiver visão turva, perda de visão ou outras alterações na visão (por exemplo, pontos coloridos na sua visão), halo (ver contorno desfocado ao redor dos objetos). O seu médico irá examinar os seus olhos em busca de problemas com a sua visão enquanto você estiver tomando o Mektovi^® .
• Problemas musculares: o Mektovi^® pode causar a quebra do músculo (rabdomiólise). Seu médico fará exames de sangue para verificar se há problemas musculares antes e durante o tratamento. Como precaução, beba muito líquido durante o tratamento. Fale com o seu médico imediatamente se sentir dor m usc ular, câimbras, rigidez, espasmo e urina escura.
• Pressão alta: o Mektovi^® pode aumentar a pressão do sangue. O seu médico ou enfermeiro irá verificar a sua pressão arterial antes e durante o tratamento com Mektovi^®. Fale com o seu médico imediatamente se tiver dor de cabeça forte, sentir tontura, vertigem ou se a sua pressão arterial medida em um a parelho em casa for muito mais alta do que o habitual.
• Coágulos sanguíneos: o Mektovi^® pode causar coágulos sanguíneos nos braços ou nas pernas e, se um coágulo se deslocar para os pulmões, pode levar à morte. Fale com o seu médico imediatamente se sentir dor no peito, falta de ar repentina, dificuldade para respirar, dor nas pernas com ou sem inchaço, inchaço nos braços e pernas ou um braçoou perna fria e pálida. Se necessário, o seu médico poderá interromper o seu tratamento ou pará-lo completamente.
• Problemas pulmonares ou respiratórios: este medicamento pode causar problemas respiratórios e pulmonares, incluindo inflamação dos pulmões (pneumonia ou doença pulmonar intersticial); os sinais e sintomas podem incluir: tosse, falta de ar ou fadiga. Se necessário, o seu médico poderá interromper o seu tratamento ou pará-lo completamente.
• Alterações na pele: o Mektovi^® , quando tomado junto com o Braftovi^®, pode causar outros tipos de câncer de pele, como o carcinoma de células escamosas cutâneas. O seu médico irá verificar a sua pele antes do tratamento, a cada dois meses durante o tratamento e por até seis meses a pós você parar de tomar este medicamento em busca de qualquer câncer de pele novo. Informe imediatamente o seu médico se encontrar alterações na pele durante e após o tratamento, incluindo nova verruga, ferida na pele, inchaço avermelhado que sangra ou não cicatriza, ou alteração na cor ou no tamanho de uma verruga. Além disso, o seu médico precisa verificar se há carcinoma de células escamosas na cabeça, pescoço, boca e glândulas linfáticas, e você fará exames de tomografia regularmente.Esta é uma precaução no caso de um carcinoma de células escamosas se desenvolver dentro do seu corpo. Exames genitais (para mulheres) e anais também são recomendáveis antes e ao final do tratamento.
• Problemas no fígado: o Mektovi^® pode causar anormalidade nos resultados dos testes de sangue relacionados ao funcionamento do seu fígado (aumento dos níveis das enzimas hepáticas). O seu médico irá realizar testes sanguíneos para verificar o seu fígado antes e durante o tratamento.

Crianças e adolescentes

O Mektovi^® não é recomendado para crianças e adolescentes menores de 18 anos.Este medicamento não foi estudado em pessoas desta idade.

Gravidez e amamentação

Gravidez

O Mektovi^® não é recomendado durante a gravidez. Pode causar danos permanentes ou defeitos de nascimento em um feto.

Se você está grávida, acha que está grávida ou planeja engravidar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Se você é uma mulher que pode engravidar, deve utilizar um método de contracepção confiável enquanto estiver tomando o Mektovi^® e deve continuar a utilizá-lo por pelo menos um mês a pós tomar a última dose deste medicamento. Entre em contato com o seu médico imediatamente se você engravidar enquanto estiver tomando o Mektovi^®.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação do médico ou cirurgião-dentista. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Amamentação

O Mektovi^® não é recomendado durante o aleitamento materno. Não se sabe se o Mektovi^® pa ssa para o leite materno. Se você está amamentando ou planeja amamentar, consulte o seu médico antes de tomar este medicamento.

Dirigir e operar máquinas

O Mektovi^® pode afetar a sua capacidade de dirigir ou operar máquinas. Evite dirigir ou operar máquinas se tiver algum problema com a sua visão ou se tiver qualquer outro efeito colateral que possa afetar a sua capacidade de dirigir ou operar máquinas enquanto estiver tomando o Mektovi^®. Converse com o seu médico se você não tiver certeza de que pode dirigir.

Se o seu médico lhe disse que tem intolerância a alguns açúcares, fale com ele antes de tomar este medicamento.

Este medicamento contém lactose.

Sensibilidade à luz solar

Apesar do risco de fototoxicidade ser mínimo com binimetinibe é recomendado usar roupas adequadas para se proteger do sol e sempre aplicar filtro solar antes de sair ao ar livre.

Como todos os medicamentos, o Mektovi^® pode causar reações adversas (efeitos colaterais), embora nem todas as pessoas as apresentem.

Fale imediatamente com o seu médico se você tiver qualquer uma das reações adversas graves descritas a seguir, seja pela primeira vez ou caso piorem:

Reações adversas graves

O Mektovi^® pode causar reações adversas graves.

• Problemas cardíacos: o Mektovi^® pode afetar o funcionamento do seu coração (diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo); os sinais e sintomas podem incluir:
  • Sentir-se tonto, cansado ou com vertigem.
  • Falta de ar.
  • Sentir seu coração bater mais forte, rápido ou irregularmente.
  • Inchaço nas pernas.
• Pressão sanguínea alta: o Mektovi^® pode aumentar a pressão. Informe imediatamente o seu médico se tiver dores de cabeça fortes, sentir tonturas ou vertigens ou se a sua pressão arterial medida em um aparelho em casa for muito mais alta do que o habitual.
• Coágulos sanguíneos: o Mektovi^® pode causar coágulos sanguíneos (tromboembolism o venoso, incluindo embolia pulmonar); os sinais e sintomas podem incluir:
  • Dor no peito.
  • Falta de ar repentina ou dificuldade para respirar.
  • Dor nas pernas com ou sem inchaço.
  • Inchaço nos braços e pernas.
  • Um braço ou perna fria e pálida.
• Problemas oculares: o Mektovi^® pode causar vazamento de fluido embaixo da retina do olho, levando a o descolamento de diferentes camadas no olho (descolamento do epitélio pigmentar da retina) que pode levar a:
  • Visão turva, perda de visão ou outras alterações na visão (como pontos coloridos na sua visão).
  • Halo (ver contorno borrado em torno de objetos).
  • Dor nos olhos, inchaço ou vermelhidão.
• Problemas musculares: o Mektovi^® pode causar a quebra dos músculos (rabdomiólise), que pode levar a danos nos rins e pode ser fatal; os sinais e sintomas podem incluir:
  • Dor muscular, cólicas, rigidez ou espasmo.
  • Urina escura.
• Problemas hemorrágicos: o Mektovi^® pode causar sérios problemas de sangramento. Informe imediatamente o seu médico se tiver algum sangramento anormal ou sinais de hemorragia, incluindo:
  • Dor de cabeça, tontura ou fraqueza.
  • Tosse com sangue ou coágulo sanguíneo.
  • Vômito contendo sangue ou que se pareça com "borra de café".
  • Fezes vermelhas ou pretas que parecem alcatrão.
  • Passagem de sangue na urina.
  • Dor de estômago (abdominal).
  • Sangramento vaginal incomum.
• Outros cânceres de pele: quando o Mektovi^® é tomado com o Braftovi^®, o paciente pode desenvolver diferentes tipos de câncer de pele, como o carcinoma cutâneo de células escamosas. Geralmente, essas alterações na pele estão limitados a uma pequena área e podem ser removidos com cirurgia, e o tratamento com o Mektovi^® (e Braftovi^® ) pode continuar sem interrupção.

Outras reações adversas quando o Mektovi^® e o Braftovi^® são tomados juntos

Além das reações adversas graves mencionadas acima, as pessoas que tomam Mektovi^® e Braftovi^® juntos também podem ter as seguintes reações:

Reação muito comum (pode afetar mais de uma a cada 10 pessoas)

• Contagem de células vermelhas sanguíneas reduzida (anemia).
• Problemas com os nervos resultando em dor, perda de sensibilidade ou formigamento nas mãos e pés.
• Dor de cabeça.
• Tontura.
• Sangramento em vários locais do corpo.
• Pressão sanguínea alta.
• Problemas com a sua visão (deficiência visual).
• Dor de estômago.
• Diarreia.
• Vômito.
• Sentir-se enjoado (náusea).
• Constipação.
• Coceira.
• Pele seca.
• Queda ou diminuição de cabelo (alopecia).
• Erupção cutânea de vários tipos.
• Espessamento das camadas externas da pele.
• Dor nas articulações (artralgia).
• Dor muscular, fraqueza ou espasmo.
• Dor nas costas.
• Dor nas extremidades.
• Febre.
• Inchaço nas mãos ou pés (edema periférico), inchaço localizado.
• Fadiga.
• Resultados anormais nos testes sanguíneos para a função hepática.
• Resultados anormais nos testes sanguíneos relacionados à creatinoquinase do sangue, indicando danos ao coração e ao músculo.

Reação comum (pode afetar até uma a cada 10 pessoas)

• Alguns tipos de tumores de pele, como o papiloma cutâneo e o carcinoma basocelular.
• Reações alérgicas que podem incluir inchaço da face e dificuldade para respirar.
• Alterações no sabor das coisas.
• Inflamação do olho (uveite).
• Coágulos de sangue.
• Inflamação do cólon (colite).
• Vermelhidão, rachaduras ou fissuras na pele.
• Inflamação da camada gordurosa sob a pele, os sintomas incluem nódulos da pele sensíveis.
• Erupção da pele com uma área lisa descolorida ou inchaços elevados como acne (dermatite acneiforme).
• Vermelhidão, descamação da pele ou bolhas nas mãos e nos pés (eritrodisestesia palmo- plantar ou síndrome mão-pé).
• Falência renal.
• Resultados anormais no teste renal (elevação da creatinina).
• Resultados anormais no teste sanguíneo para a função do fígado (fosfatase alcalina do sangue).
• Resultados anormais no teste sanguíneo para a função do pâncreas (amilase, lipase).
• Aumento da sensibilidade da pele à luz solar.

Reação incomum (pode afetar até uma a cada 100 pessoas)

• Fraqueza e paralisia dos músculos da face.
• Inflamação do pâncreas (pancreatite) causando dor abdominal intense.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

Comprimidos revestidos 15 mg

Mektovi^® 15 mg comprimidos revestidos em embalagem contendo 84 comprimidos (7 blisters de 12 comprimidos cada).

Via de administração: uso oral.

Uso adulto.

Cuidado: agente fototóxico.

Cada comprimido revestido de Mektovi^® contém:

O equivalente a 15 mg de binimetinibe.

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, dióxido de silício.
Revestimento: álcool polivinílico, macrogol, dióxido de titânio, talco, óxido de ferro amarelo, óxido de ferro preto.

Se você tomar mais comprimidos do que deveria, entre em contato com o seu médico, farmacêutico ou enfermeiro imediatamente. Se possível, mostre a eles esta bula e a embalagem do medicamento.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Alguns medicamentos podem afetar o funcionamento do Mektovi^® ou aumentar as chances de você ter efeitos colaterais.

Em particular, informe o seu médico se estiver tomando algo desta lista ou qualquer outro medicamento:

• Alguns medicamentos para tratar infecções bacterianas, como rifampicina, ciprofloxacino.
• Alguns medicamentos normalmente usados para tratar epiplepsia, como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina.
• Alguns medicamentos para tratar HIV, como indinavir, atazanavir.
• Um medicamento para o tratamento de carcinoma chamado sorafenibe.
• Um tratamento fitoterápico para depressão: erva de São João.
• Medicamento usado para tratar depressão, como a duloxetina.
• Medicamento tipicamente usado para tratar colesterol alto, como a pravastatina.
• Um medicamento usado no tratamento de problemas respiratórios, a teofilina.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

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Eficácia e segurança clínica

Melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600

A segurança e a eficácia do binimetinibe em combinação com o encorafenibe foram avaliadas em um estudo Fase III, multicêntrico, randomizado (1:1:1), ativo-controlado, aberto de duas partes, em pacientes com melanoma irressecável ou metastático com mutação BRAF V600E ou K (Estudo CMEK162B2301), detectada usando um teste para mutação BRAF. Os pacientes apresentaram melanoma primário cutâneo ou desconhecido confirmado histologicamente, porém aqueles que apresentavam melanoma uveal ou mucoso foram excluídos.

Os pacientes foram autorizados a receber terapia prévia adjuvante e uma linha prévia de imunoterapia para doença irressecável localmente avançada ou metastática. O tratamento prévio com inibidores de BRAF/MEK não foi permitido.

Estudo CMEK162B2301, parte 1

Na parte 1, os pacientes do Estudo foram randomizados para receber binimetinibe 45 mg via oral duas vezes ao dia e encorafenibe 450 mg via oral diariamente (Combo 450, n=192), encorafenibe 300 mg via oral diariamente (Enco 300, n=194), ou vemurafenibe 960 mg via oral duas vezes ao dia (daqui em diante referido como Vem, n=191). O tratamento continuou até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A randomização foi estratificada pela classificação do Comitê Americano de Câncer (AJCC - American Joint Committee on Cancer) (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, vs IVM1c) e escala de desempenho ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group (0 versus 1) e imunoterapia prévia para doença irressecável ou metastática (sim versus não).

O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida livre de progressão (SLP) do Combo 450 em comparação com o vemurafenibe, conforme avaliado por um comitê de revisão independente cego (BIRC). A SLP avaliada pelos investigadores (avaliação do investigador) foi uma análise de apoio. Um desfecho secundário adicional incluiu a SLP do Combo 450 em comparação com o Enco 300. Outras comparações secundárias de eficácia entre o Combo 450 e o vemurafenibe ou o Enco 300 incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva (TRO), duração da resposta (DDR) e taxa de controle de doença (TCD) avaliadas pelo BIRC e pela avaliação do investigador.

A idade mediana dos pacientes foi de 56 anos (variação de 20-89), 58% eram do sexo masculino, 90% eram caucasianos e 72% tinham PS-ECOG 0 no basal. A maioria dos pacientes tinha doença metastática (95%) e estágio IVM1c (64%); 27% apresentavam desidrogenase láctica (DHL) elevada, e 45% tinham pelo menos 3 órgãos envolvidos no basal e 3,5% tinham metástases cerebrais. Vinte e sete pacientes (5%) receberam previamente inibidores de ponto de verificação (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumabe) (8 pacientes no grupo Combo 450 (4%), 7 no braço do vemurafenibe (4%) e 12 no braço do Enco (braço do Combo 450, 5 pacientes no braço do vemurafenibe, 11 no Enco 300) e 5 pacientes no esquema adjuvante (2 no braço do Combo 450, 2 no vemurafenibe, 1 no Enco 300).

A duração mediana da exposição foi de 11,7 meses em pacientes tratados com Combo 450, 7,1 meses no Enco 300 e 6,2 meses no vemurafenibe. A mediana da intensidade relativa da dose para o Combo 450 foi de 100% para o encorafenibe e 99,6% para o binimetinibe, 86,2% para o Enco 300 e 94,5% para o vemurafenibe.

A parte 1 do Estudo CMEK162B2301 demonstrou melhora estatisticamente significativa na SLP nos pacientes tratados com Combo 450 em comparação com os pacientes tratados com vemurafenibe. A Tabela 1 e a Figura 1 resumem a SLP e outros resultados de eficácia baseados na revisão central dos dados por um comitê cego independente de radiologia.

Os resultados de eficácia baseados na avaliação do investigador foram consistentes com a avaliação central independente (BIRC). Análises não estratificadas de subgrupos demonstraram pontos de estimativa a favor do Combo 450, incluindo DHL basal, escala de desempenho ECOG e estágio de AJCC.

Tabela 1: Estudo CMEK162B2301, parte 1: sobrevida livre de progressão e resultados confirmados de resposta geral pelo BIRC (revisão central independente)

	Encorafenibe + binimetinibe N=192 (Combo 450)	Encorafenibe N=194 (Enco 300)	Vemurafenibe N=191 (Vem)
Data de corte: 19 de maio de 2016
SLP (análise primária)
Número de eventos [doença progressiva (DP)] (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Mediana, meses	14,9	9,6	7,3
(IC 95%)	(11,0, 18,5)	(7,5, 14,8)	(5,6, 8,2)
Razão de Risco (Hazard ratio)a (IC 95%) (vs Vem)	0,54 (0,41, 0,71)
valor-p (log-rank estratificado)b	<0,001
Razão de Risco (Hazard ratio)a (IC 95%) (vs Vem)		0,68 (0,52, 0,90)
valor-p nominal		0,007
Razão de Risco (Hazard ratio)a (IC 95%) (vs Enco 300)	0,75 (0,56, 1,00)
valor-p (log-rank estratificado)b	0,051
Respostas gerais confirmadas
Taxa de respostas gerais, n (%)	121 (63,0)	98 (50,5)	77 (40,3)
(IC 95%)	(55,8, 69,9)	(43,3, 57,8)	(33,3, 47,6)
RC, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
RP, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
DE, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
TCD, n (%)	177 (92,2)	163 (84,0)	156 (81,7)
(IC 95%)	(87,4, 95,6)	(78,1, 88,9)	(75,4, 86,9)
Duração da resposta
Mediana, meses	16,6	14,9	12,3
(IC 95%)	(12,2, 20,4)	(11,1, NE)	(6,9, 16,9)
Análise atualizada, data de corte: 07 de novembro de 2017
SLP
Número de eventos (doença progressiva) (%)	113 (58,9)	112 (57,7)	118 (61,8)
Mediana, meses	14,9	9,6	7,3
(IC 95%)	(11,0, 20,2)	(7,4, 14,8)	(5,6, 7,9)
Razão de Risco (Hazard ratio)a (IC 95%) (vs Vem)	0,51 (0,39, 0,67)
valor-p nominal	<0,001
Razão de Risco (Hazard ratio)a (IC 95%) (vs Vem)		0,68 (0,52, 0,88)
valor-p nominal		0,0038
Razão de Risco (Hazard ratio)a (IC 95%) (vs Enco300)	0,77 (0,59, 1,00)
valor-p nominal	0,0498

IC= intervalo de confiança; RC= resposta completa; TCD= taxa de controle de doença (RC+RP+DE+nãoRC/não-DP; não-RC/não-DP aplica-se apenas a pacientes sem uma lesão alvo que não atingiu RC ou tem DP); HR= razão de risco; NE= não estimável; SLP: sobrevida livre de progressão; RP= resposta parcial; DE= doença estável. Vem= vemurafenibe.
^a Razão de risco baseado em um modelo de risco proporcional estratificado de Cox.
^b Valor-p log-rank (2 lados).

Figura 1. Estudo CMEK162B2301, parte 1: Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão por revisão central independente BIRC (data de corte: 19 de maio de 2016)

A análise preliminar da SG do Estudo CMEK162B2301 parte 1, (data de corte 07 de novembro de 2017) demonstrou melhora estatisticamente significativa na SG para o Combo 450 em comparação com o vemurafenibe (vide Tabela 2 e Figura 2).

Uma proporção semelhante de pacientes em cada grupo recebeu tratamento subsequente com inibidores de ponto de verificação, principalmente pembrolizumabe, nivolumabe e ipilimumabe (34,4% do braço do Combo 450, 36,1% do braço do encorafenibe, 39,8% do vemurafenibe).

Tabela 2: Estudo CMEK162B2301, parte 1: Resultados preliminares de sobrevida global (data de corte: 07 de novembro de 2017)

	Encorafenibe + binimetinibe N=192 (Combo 450)	Encorafenibe N=194 (Enco 300)	Vemurafenibe N=191 (Vem)
SG
Número de eventos (%)	105 (54,7)	106 (54,6)	127 (66,5)
Mediana, meses	33,6	23,5	16,9
(IC 95%)	(24,4, 39,2)	(19,6, 33,6)	(14,0, 24,5)
Sobrevida em 12 meses	75,5%	74,6%	63,1%
(IC 95%)	(68,8, 81,0)	(67,6, 80,3)	(55,7, 69,6)
Sobrevida em 24 meses	57,6%	49,1%	43,2%
(IC 95%)	(50,3, 64,3)	(41,5, 56,2)	(35,9, 50,2)
Razão de Risco (Hazard ratio)a (IC 95%) (vs Vem)	0,61 (0,47, 0,79)
valor-p (log-rank estratificado)	<0,0001
Razão de Risco (Hazard ratio)a (IC 95%) (vs Enco 300)	0,81 (0,61, 1,06)
valor-p (log-rank estratificado)	0,061

Figura 2: Estudo CMEK162B2301, parte 1: Gráfico de Kaplan-Meier de resultados preliminares de sobrevida global (data de corte: 07 de novembro de 2017)

Qualidade de Vida (QdV) (data de corte: 19 de maio de 2016)

Para explorar as medidas de Qualidade Vida relacionada à saúde, funcionalidade, sintomas do melanoma e reações adversas relacionadas ao tratamento dos resultados relatados pelos pacientes (RRP), foram utilizados a Avaliação Funcional para Terapia de Câncer - Melanoma (FACT-M - Functional Assessment of Cancer Therapy Melanoma), o Questionário de Qualidade de Vida da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ-C30 - European Organisation for Research and Treatment of Cancer's core quality of life questionnaire) e o exame EuroQoL-5dimensões-5níveis (EQ-5D-5L). Uma deterioração definitiva de 10% no FACT-M e no EORTC QLQ-C30 foi significativamente retardado nos pacientes tratados com Combo 450 em relação a outros tratamentos. A mediana do tempo para a deterioração definitiva de 10% na escala FACT-M não foi alcançada no braço do Combo 450 e foi de 22,1 meses (IC 95%: 15.2, NE) no braço do vemurafenibe com um HR para a diferença de 0.46 (IC 95%: 0.29, 0.72). Uma análise do tempo de deterioração definitiva de 10% na escala EORTC QLQ-C30 forneceu resultados semelhantes.

Os pacientes que receberam o Combo 450 não relataram mudança ou leve melhora na variação média em relação à pontuação inicial da escala EQ-5D-5L em todas as consultas, enquanto os que receberam vemurafenibe ou encorafenibe referiram piora em todas as visitas (com diferenças estatisticamente significativas). Uma avaliação de mudança ao longo do tempo na pontuação rendeu a mesma tendência para o EORTC QLQ-C30 e em todas as visitas para o FACT-M.

Estudo CMEK162B2301, parte 2

A parte 2 do Estudo CMEK162B2301 foi projetada para avaliar a contribuição do binimetinibe para a combinação do encorafenibe e binimetinibe.

A SLP para o encorafenibe 300 mg via oral diariamente utilizada em combinação com o binimetinibe 45 mg via oral duas vezes ao dia (Combo 300, n=258) foi comparada com a SLP para o Enco 300 (n=280, incluindo 194 pacientes da parte 1 e 86 pacientes da parte 2). A inclusão na parte 2 iniciou após todos os pacientes da parte 1 serem randomizados.

Dados preliminares da parte 2, na data de corte de 09 de novembro de 2016, demonstraram a contribuição do binimetinibe com uma estimativa de mediana de SLP de 12,9 meses (IC 95%: 10.1, 14.0) para o Combo 300 em comparação com 9,2 meses (IC 95%: 7.4, 11.0) para o Enco 300 (partes 1 e 2) pela revisão do comitê central independente (BIRC). Resultados similares foram observados pela avaliação do investigador.

A TRO confirmada por BIRC foi de 65,9% (IC 95%: 59.8, 71.1) para o Combo 300 e 50,4% (IC 95%: 44.3, 56.4) para o Enco 300 (partes 1 e 2). A mediana da DDR para respostas confirmadas pelo BIRC foi de 12,7 meses [IC 95%: 9.3, 15.1] para o Combo 300 e 12,9 meses [IC 95%: 8.9, 15.5] para o Enco 300. A mediana da duração do tratamento foi maior para o Combo 300 versus Enco 300, 52,1 semanas versus 31,5 semanas.

Eletrofisiologia Cardíaca

Na análise de segurança de estudos agrupados de encorafenibe 450 mg uma vez ao dia em combinação com 45 mg de binimetinibe duas vezes ao dia (Combo 450), a incidência de novo prolongamento de QTc>500 ms foi de 0,7% (2/268), enquanto no grupo encorafenibe com agente único foi de 2,5% (5/203). O prolongamento de Qtc>60ms comparado aos valores do pré-tratamento foi observado em 4,9% (13/268) dos pacientes no grupo encorafenibe mais binimetinibe e em 3,4% (7/204) no grupo encorafenibe como agente único.

Referências bibliográficas

1. Drummer R, Ascierto P, Gojas H, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30142-6.
2. Drummer R, Ascierto P, Gojas H, et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30497-2.

Características Farmacológicas

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Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: agente antineoplásico, inibidor de proteína quinase, código ATC: L01XE41.

Mecanismo de ação

O binimetinibe é um inibidor reversível de atividade de quinase, não competitivo de ATP, da quinase regulada por sinal extracelular ativada por mitógeno 1 (MEK1) e MEK2. No sistema isento de célula, o binimetinibe inibe a MEK1 e MEK2 com a metade da concentração inibitória máxima (IC50) em 12-46 nM. As proteínas MEK são reguladoras acima da via da quinase relacionada ao sinal extracelular (ERK), que promove a proliferação celular. No melanoma e em outros cânceres, esta via é frequentemente ativada por formas mutadas de BRAF que ativam a MEK. O binimetinibe inibe a ativação da MEK pelo BRAF e inibe a atividade da MEK quinase. O binimetinibe inibe o crescimento de linhas celulares de melanoma com mutação BRAF V600 e demonstra efeitos antitumorais em modelos animais do melanoma com mutação BRAF V600.

Combinação com encorafenibe

O binimetinibe e o encorafenibe (um inibidor de BRAF, vide Características Farmacológicas da bula encorafenibe) inibem a via MAPK, resultando em uma atividade antitumoral maior.

Adicionalmente, a combinação entre encorafenibe e binimetinibe preveniu o aparecimento de resistência in vivo nos xenoenxertos de melanoma humano com mutação BRAF V600E.

Propriedades farmacocinéticas

A farmacocinética do binimetinibe foi estudada em indivíduos saudáveis e em pacientes com tumores sólidos e melanoma cutâneo avançado e irressecável ou metastático. Após repetir a administração duas vezes ao dia concomitante com o encorafenibe, as condições de estado estacionário do binimetinibe foram alcançadas em 15 dias, sem acúmulo importante. A média (CV%) de Cmax ss foi de 654 ng/mL (34,7%) e a média ASCss foi de 2,35 μg/mL (28,0%) em combinação com o encorafenibe, conforme estimado pela modelagem PK da população. A farmacocinética do binimetinibe demonstrou ser aproximadamente linear na dose.

Absorção

Após a administração oral, o binimetinibe é rapidamente absorvido com uma mediana de Tmax de 1,5 horas. Após uma dose oral única de 45 mg [14C] de binimetinibe em indivíduos saudáveis, no mínimo 50% da dose foi absorvida. A administração de uma dose única de 45 mg de binimetinibe com refeições altamente calóricas e com alto índice de gordura diminuíram a concentração máxima de binimetinibe (Cmax) para 17%, enquanto a área sob a curva (ASC) de tempo de concentração permaneceu inalterada. O Estudo de interação com o medicamento em indivíduos saudáveis indica que a exposição de binimetinibe não é alterada na presença de um agente que altera o pH gástrico (rabeprazol).

Distribuição

O binimetinibe se liga a 97,2% das proteínas plasmáticas humanas in vitro. O binimetinibe é mais distribuído no plasma do que no sangue. Em humanos, a relação plasma-sangue é de 0,718. Após uma dose oral única de 45 mg [14C] de binimetinibe em indivíduos saudáveis, o volume aparente de distribuição (Vz/F) do binimetinibe é de 374 L.

Biotransformação

Após uma dose oral única de 45 mg [14C] de binimetinibe em indivíduos saudáveis, as vias de biotransformação primária do binimetinibe observadas em humanos incluem glucuronidação, N-desalquilação, hidrólise amida e perda do etanodiol da cadeia lateral. A contribuição máxima da glucuronidação direta para o clearence de binimetinibe foi estimada em 61,2%. Após uma dose oral única de 45 mg [14C] de binimetinibe em indivíduos saudáveis, aproximadamente 60% da ASC da radioatividade circulante no plasma foi atribuída ao binimetinibe. In vitro, a CYP1A2 e CYP2C19 catalisam a formação do metabólito ativo, o qual representa menos de 20% da exposição do binimetinibe clinicamente.

Eliminação

Após uma dose oral única de 45 mg [14C] de binimetinibe em indivíduos saudáveis, uma média de 62,3% da radioatividade foi eliminada nas fezes enquanto 31,4% foi eliminada na urina. Nesta última, 6,5% da radioatividade foi excretada como binimetinibe. A média (CV%) de clearance aparente (CL/F) do binimetinibe foi de 28,2 L/h (17,5%). A mediana (intervalo) da meia-vida terminal do binimetinibe (T1/2) foi de 8,66h (8,10 a 13,6h).

Interações medicamentosas

Efeitos dos indutores ou inibidores de UGT1A1 sobre o binimetinibe

O binimetinibe é metabolizado principalmente através da glucuronidação mediada por UGT1A1. Na subanálise do estudo clínico, no entanto, não foi observada uma relação aparente entre a exposição ao binimetinibe e o estado de mutação do UGT1A1. Além disso, simulações para investigar o efeito de 400 mg de atazanavir (inibidor de UGT1A1) na exposição de 45 mg de binimetinibe previram Cmax de binimetinibe semelhante na presença ou ausência de atazanavir. Portanto, a extensão das interações medicamentosas mediadas pelo UGT1A1 é mínima e improvável clinicamente relevante; entretanto, como isso não foi avaliado em um estudo clínico formal, os indutores ou inibidores de UGT1A1 devem ser administrados com cautela.

Efeito de enzimas CYP sobre o binimetinibe

In vitro, a CYP1A2 e a CYP2C19 catalisam a formação do metabólito ativo AR00426032 (M3) através da Ndesmetilação oxidativa.

Efeito do binimetinibe sobre os substratos da CYP

O binimetinibe é um inibidor reversível fraco de CYP1A2 e CYPP2C9.

Efeito dos transportadores sobre o binimetinibe

Experiências in vitro indicam que o binimetinibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp) e da proteína de resistência do tumor de mama (BCRP). É improvável que a inibição da P-gp ou da BCRP resulte em um aumento clinicamente importante nas concentrações de binimetinibe, uma vez que este exibe permeabilidade passiva moderada a alta.

Efeito do binimetinibe sobre os transportadores

O binimetinibe é um inibidor fraco de OAT3. Não é esperada qualquer interação medicamentosa clinicamente significativa causada pelo binimetinibe sobre outros transportadores.

O binimetinibe é metabolizado pelas UGTs e CYP1A2 e é um substrato da P-gp. Indutores específicos dessas enzimas não foram estudados e podem resultar em perda de eficácia.

Populações especiais

População pediátrica

A segurança e eficácia do binimetinibe ainda não foram estabelecidas em crianças e adolescentes. Não há dados disponíveis.

Idade, peso corporal

Baseado em uma análise farmacocinética populacional, a idade ou peso corporal não têm um efeito clinicamente importante na exposição sistêmica do binimetinibe.

Gênero

Com base em uma análise farmacocinética populacional, a farmacocinética de binimetinibe foi semelhante em homens quando comparado com mulheres.

Raça

Não existem dados suficientes para avaliar potenciais diferenças na exposição do binimetinibe por raça ou etnia.

Insuficiência hepática

Como o binimetinibe é principalmente metabolizado e eliminado por via hepática, os pacientes com insuficiência hepática moderada a grave podem ter uma exposição aumentada. Os resultados de um estudo clínico dedicado com binimetinibe indicam apenas exposições semelhantes em pacientes com insuficiência leve (Child-Pugh classe A) e indivíduos com função hepática normal. Observou-se um aumento de duas vezes na exposição total ao binimetinibe (ASC) em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B) e grave (Child-Pugh classe C). Este aumento vai para três vezes, tanto na insuficiência hepática moderada como na grave, quando se considera a exposição ao binimetinibe não ligado.

Síndrome de Gilbert

O binimetinibe não foi avaliado em pacientes com doença de Gilbert. A principal via de transformação hepática do binimetinibe é a glucuronidação, a decisão pelo o tratamento deve ser tomada pelo médico levando em conta o risco benefício individual.

Insuficiência renal

O binimetinibe sofre mínima eliminação renal. Os resultados de um estudo clínico dedicado mostraram que pacientes com insuficiência renal grave (eGFR ≤ 29 mL/min/1,73 m2 ) tiveram um aumento de 29% na exposição (ASCinf), um aumento de 21% na Cmax e uma diminuição de 22% na CL/F em comparação com a correspondência de indivíduos saudáveis. Estas diferenças estiveram dentro da variabilidade observada para estes parâmetros em ambas as coortes deste estudo (25% - 49%) e da variabilidade anteriormente observada em estudos clínicos de pacientes, sendo que estas diferenças não são clinicamente relevantes.

Os efeitos da insuficiência renal na farmacocinética do binimetinibe em combinação com o encorafenibe não foram avaliados clinicamente.

Dados de segurança pré-clínica

A administração oral repetida de binimetinibe em ratos por até seis meses foi associada à mineralização de tecido mole, lesões da mucosa gástrica e alterações patológicas reversíveis mínimas a leves em 7 a 12,5 vezes as exposições terapêuticas em humanos. Em um estudo de irritação gástrica em ratos, observou-se um aumento na incidência de lesões mucosas superficiais e de úlceras hemorrágicas. Em macacos cynomolgus, a administração oral de binimetinibe foi associada à intolerância gastrointestinal, alterações moderadas da patologia clínica, hipercelularidade da medula óssea e achados microscópicos de inflamação gastrointestinal, reversíveis nas doses mais baixas que estavam abaixo das exposições terapêuticas humanas

. O potencial carcinogênico do binimetinibe não foi avaliado. Os estudos de genotoxicidade padrão com binimetinibe foram negativos.

Os potenciais efeitos embrio-fetais do binimetinibe foram avaliados em ratos e coelhos. Em ratos, observou-se ganho de peso corporal gestacional e peso corporal fetal menores e um número reduzido de esternos fetais ossificados. Nenhum efeito foi observado em 14 vezes a exposição terapêutica humana.

Em coelhos, foram observados mortalidade, sinais físicos maternos de toxicidade, menor peso corporal gestacional e aborto. O número de fetos viáveis e os pesos corporais fetais foram reduzidos e a perda pósimplante e as reabsorções aumentaram. Um aumento na incidência de defeitos do septo ventricular fetal e alterações no tronco pulmonar foram observados nas doses mais altas. Nenhum efeito foi observado em 3 vezes a exposição terapêutica humana.

Os estudos de fertilidade não foram realizados com o binimetinibe. Em estudos de toxicidade de dose repetida, não foi levantada qualquer preocupação em termos de fertilidade do exame patológico dos órgãos reprodutivos em ratos e macacos.

O binimetinibe tem potencial fototóxico in vitro.

Um risco mínimo de fotossensibilização foi demonstrado in vivo em uma dose oral, proporcionando uma exposição 3,8 vezes superior à obtida com a dose recomendada em humanos. Estes dados indicam que existe um risco mínimo de fototoxicidade com binimetinibe em doses terapêuticas em pacientes.

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