Bula do Metrexato

Este medicamento é indicado para o tratamento da artrite reumatoide e da psoríase grave que não responde a outros tratamentos.

Artrite reumatoide

O metotrexato apresenta efeitos sobre o sistema imunológico, diminuindo a inflamação; sua ação é notada a partir da 3° semana de tratamento.

Psoríase (exceto em pacientes grávidas)

O metotrexato diminui a proliferação e a inflamação das células da pele e seus efeitos são notados de 1 a 4 semanas após o início do tratamento.

O Metrexato é contraindicado para pacientes com alergia ao metotrexato ou a qualquer componente da formulação, para pacientes com psoríase ou artrite reumatoide em que for diagnosticada gravidez e em pacientes que tenham evidência clara de comprometimento do sistema imunológico, disfunção grave no fígado ou nos rins e alterações nas células sanguíneas como redução das contagens de glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas.

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. Podem ocorrer úlceras na boca, redução na contagem de glóbulos brancos, náuseas e mal-estar abdominal. Pode ocorrer também indisposição, fadiga excessiva, calafrios e febre, tontura e menor resistência a infecções.

Ingestão concomitante com outras substâncias

Durante o tratamento com o metotrexato, nenhum outro medicamento deve ser utilizado sem o conhecimento de seu médico.

Gravidez e lactação

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término, já que pacientes grávidas não devem receber metotrexato. Informar ao médico se está amamentando.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado durante a lactação.

Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas ou que estejam amamentando.

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Artrite reumatoide

Esquemas recomendados de dose inicial:

• Dose oral única de 7,5 mg uma vez por semana.
• Posologia oral fracionada de 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses administradas como um ciclo, uma vez por semana.

As posologias de cada esquema devem ser ajustadas gradualmente para alcançarem uma resposta ótima, mas não devem exceder, normalmente, uma dose semanal total de 20 mg.

A resposta terapêutica normalmente começa em 3 a 6 semanas e o paciente pode continuar a melhorar por outras 12 semanas ou mais.

Psoríase

O esquema de dose inicial recomendado é:

• Dose oral única semanal - 10 - 25 mg por semana, até que uma resposta adequada seja alcançada.
• Esquema de dose oral fracionada - 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses.

As posologias em cada esquema podem ser ajustadas gradualmente para alcançar resposta clínica ótima; dose de 30 mg por semana não deve ser excedida.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

Metotrexato tem alto potencial de toxicidade, geralmente relacionado à dose, no entanto em todas as doses já foram observados efeitos adversos. Os pacientes sob terapia devem estar sujeitos à supervisão apropriada, de modo que sinais ou sintomas de possíveis efeitos tóxicos ou reações adversas possam ser detectados e avaliados com a mínima demora. A maioria das reações adversas é reversível, se detectadas no início.

Pacientes com psoríase ou artrite reumatoide em que for diagnosticada gravidez não devem receber metotrexato.

A gravidez deve ser evitada, se o parceiro estiver recebendo metotrexato, durante e por um período mínimo de 3 meses após o tratamento para homens e durante e pelo menos por um ciclo ovulatório, após o tratamento, em mulheres.

Os pacientes devem procurar médico imediatamente caso ocorram sinais e sintomas precoces de toxicidade. Há necessidade do acompanhamento médico cuidadoso, incluindo realização de exames laboratoriais periódicos.

A dose recomendada é administrada semanalmente na artrite reumatoide e na psoríase e o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade fatal.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Este medicamento não deve ser utilizado durante a lactação.

A frequência e gravidade das reações adversas ao metotrexato são, em geral, relacionados à dose.

Reações muito comuns (>10%)

• Sistema nervoso central (na terapia com doses muito altas): dor de cabeça intensa, rigidez de nuca, vômitos e febre.
• Pele: vermelhidão.
• Endocrinológicas e metabólicas: aumento do ácido úrico e redução no número de espermatozoides.
• Gastrointestinal: úlceras na boca, inflamação na língua e na gengiva, náusea, vômitos e diarreia.
• Hematológicas: redução na contagem de glóbulos brancos e plaquetas.
• Renal: insuficiência renal.
• Sistema respiratório: faringite.

Reações comuns (>1% e < 10%)

• Cardiovascular: inflamação nos vasos.
• Sistema nervoso central: vertigem, mal-estar, febre e calafrios.
• Pele: queda de cabelo, sensibilidade à luz, despigmentação ou hiperpigmentação da pele, coceira, dermatite.
• Endocrinológicas e metabólicas: diabetes.
• Sistema genitourinário: cistite.
• Hematológica: hemorragia.
• Hepáticas: cirrose, aumento das enzimas hepáticas e fibrose (terapia crônica).
• Neuromuscular e esqueléticas: dor nas articulações.
• Ocular: embaçamento visual.
• Renal: disfunção renal, manifestada por aumento abrupto na creatinina plasmática e queda no volume urinário, mais comum com o uso de altas doses de metotrexato.
• Sistema respiratório: inflamação no pulmão (associada à febre, tosse, infiltrado intersticial).
• Miscelânea: infecção.

Reações incomuns (< 1%)

• Confusão mental, paralisias, cegueira transitória, coma; síndrome respiratória aguda, redução do número de glóbulos brancos, choque anafilático, arritmia, trombose arterial, acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda, inflamação no intestino, exfoliação na pele, sangramento gastrointestinal, aumento das mamas em homens, insuficiência hepática, hepatite, herpes simplex, herpes zoster, pressão baixa, impotência, infertilidade, perfuração intestinal, linfoma, angina, perfuração do septo nasal, osteoporose, pancreatite, pericardite, embolismo pulmonar, insuficiência respiratória, convulsões, ulceração na pele e desmaios.

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Comprimido 2,5 mg

Embalagem contendo 24 comprimidos.

Via de administração: oral.

Uso adulto e pediátrico.

Cada comprimido contém:

Excipientes: lactose monoidratada, celulose microcristalina, amidoglicolato de sódio e estearato de magnésio.

Com o uso de doses muito elevadas de metotrexato, pode ser necessário que o paciente receba hidratação juntamente com um medicamento capaz de reduzir a toxicidade do metotrexato.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

Anti-inflamatórios não hormonais não devem ser administrados antes ou concomitantemente a doses elevadas de metotrexato.

Deve-se tomar cuidado quando anti-inflamatórios e salicilatos são administrados concomitantemente a doses mais baixas de metotrexato.

Antibióticos orais, tais como tetraciclinas, cloranfenicol e outros antibióticos podem diminuir a absorção intestinal do metotrexato.

Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados podem diminuir a resposta ao metotrexato.

Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade do metotrexato. Raramente, a combinação de trimetoprima/sulfametoxazol aumenta a depressão medular em pacientes recebendo metotrexato.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

Metotrexato é utilizado como parte de alguns esquemas de tratamento de tumores gestacionais. A comparação de Mac (dactinomicina, Metotrexato, clorambucila) versus Chamoma (dactinomicina, Metotrexato, ciclofosfamida, doxorrubicina, melfalan, hidroxiureia, vincristina) mostrou eficácia semelhante entre ambos os esquemas, porém com menor toxicidade para MAC (Curry et al, 1989). No tratamento do câncer de cabeça e pescoço, Metotrexato ou combinação de cisplatina/fluouracil são considerados agentes de escolha (Anon, 1997). O Metotrexato também é utilizado no tratamento do câncer de mama como parte do esquema CMF (ciclofosfamida, Metotrexato, fluouracila). Estudo randomizado que avaliou mulheres com câncer de mama com linfonodos axilares comprometidos demonstrou que 6 ciclos de CMF são equivalentes a 12 ciclos, em termos de sobrevida global ou sobrevida livre de doença (Velez-Garcia et al, 1992).

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

O Metotrexato (ácido 4-amino-10 metil fólico) é um antimetabólito e análogo do ácido fólico. O fármaco entra nas células através de um sistema de transporte ativo para folatos reduzidos e, devido à ligação relativamente irreversível, o Metotrexato inibe a enzima di-hidrofolato redutase. Di-hidrofolatos devem ser reduzidos para tetraidrofolatos por esta enzima, antes de poderem ser utilizados como transportadores de grupos de um carbono na síntese de nucleotídeos de purina e timidilato. Portanto, Metotrexato interfere com a síntese de DNA, reparo e replicação celular. A afinidade da di-hidrofolato redutase para o Metotrexato não é muito maior do que a sua afinidade pelo ácido fólico ou diidrofólicoe, por conseguinte, até mesmo quantidades muito grandes de ácido fólico, administradas simultaneamente não irá reverter os efeitos do Metotrexato.

O fármaco parece também causar um aumento no trifosfato de desoxiadenosina intracelular. Acredita-se que essa substância iniba a redução de ribonucleotídeos e polinucleotídeo ligase (enzima relacionada com a síntese e reparo do DNA). Os tecidos ativamente proliferativos tais como células malignas, medula óssea, células fetais, das mucosas bucais e intestinais, espermatogônias e células da bexiga urinária são geralmente mais sensíveis às ações farmacológicas do Metotrexato.

Devido à proliferação celular aumentada, o Metotrexato pode comprometer o crescimento maligno sem dano irreversível aos tecidos normais.

Na psoríase, a taxa de produção das células epiteliais na pele é muito aumentada em relação à pele normal. Esse diferencial nas taxas de proliferação é a base para o uso do Metotrexato para controlar o processo de psoríase.

O Metotrexato em altas doses, seguido por resgate de ácido folínico, é usado como parte do tratamento de pacientes com osteossarcoma não metastático. A justificativa original para a terapia de Metotrexato de alta dose foi baseada no conceito de resgate seletivo de tecidos normais por ácido folínico. As evidências mais recentes sugerem que a alta dose de Metotrexato também podem se sobrepor à resistência ao Metotrexato provocada pelo comprometimento do transporte ativo, a afinidade reduzida do ácido di-hidrofólico redutase para Metotrexato, níveis aumentados de ácido di-hidrofólico redutase que resultam da amplificação do gene ou poliglutamação diminuída do Metotrexato. O mecanismo real de ação é desconhecido.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

Consegue-se uma absorção rápida e completa do Metotrexato após administração intramuscular e os níveis séricos máximos são obtidos dentro de 0,25-2 horas. Em adultos, a absorção oral parece ser dependente da dose.

Os picos séricos são atingidos dentro de uma a duas horas. Em doses de 30 mg/m² ou menos, o Metotrexato é geralmente bem absorvido com uma biodisponibilidade média de cerca de 60%. A absorção das doses maiores que 80 mg/m² é significativamente menor, possivelmente devido ao efeito de saturação. Doses orais baixas (até 25-30 mg/m²) são rapidamente absorvidas no trato gastrintestinal, mas a absorção de doses maiores é irregular, possivelmente devido ao efeito de saturação. Uma variabilidade na absorção do Metotrexato foi, entretanto, detectada em pacientes recebendo tratamento oral devido à denudação epitelial induzida pelo fármaco, alterações na motilidade e alterações da flora intestinal. Os picos séricos atingíveis após administração oral são ligeiramente menores que aqueles detectados após injeção intramuscular, sendo que esses picos são alcançados dentro de 1-4 horas após administração oral.

Em pacientes pediátricos leucêmicos, a absorção oral de Metotrexato também parece ser dependente da dose e foi relatada como amplamente variável (23% a 95%). Uma diferença de vinte vezes entre os níveis de dose mais alta e mais baixa (C_máx.: 0,11 a 2,3 micromolar após 20 mg/m² dose) foi relatada. A variabilidade interindividual significativa também foi observada na concentração de tempo para pico (T_máx 0,67 a 4 horas depois da dose de 15 mg/m²) e a fração de dose absorvida. A absorção das doses maiores que 40 mg/m2 foi relatada como significativamente menor que a das doses menores.

Em pacientes pediátricos que receberam Metotrexato para leucemia linfocítica aguda (6,3 a 30 mg/m²), a meia-vida terminal foi relatada como a variação de 0,7 a 5,8 horas.

Distribuição

Depois da administração intravenosa, o volume inicial de distribuição é de aproximadamente 0,18 L/kg (18% de peso corporal) e o volume de distribuição em estado de equilíbrio é de aproximadamente de 0,4 a 0,8 L/kg (40% a 80% de peso corporal). O Metotrexato compete com os folatos reduzidos para o transporte ativo através das membranas celulares por meio de um processo de transporte ativo mediado por um carreador simples. Nas concentrações séricas maiores que 100 micromolar, a difusão passiva se torna uma via importante pela qual as concentrações intracelulares eficazes podem ser atingidas. O Metotrexato sérico e aproximadamente ligado reversivelmente 50% à proteína.

O Metotrexato é amplamente distribuído nos tecidos corporais com concentrações mais altas nos rins, vesícula, baço, fígado e pele. O Metotrexato não penetra na barreira entre o sangue e o fluido cérebro-espinhal nas quantidades terapêuticas quando administrado por via oral ou parenteral.

As altas concentrações de LCR do fármaco podem ser atingidas pela administração intratecal.

Pequenas quantidades foram detectadas na saliva e no leite materno. O fármaco cruza a barreira placentária.

O fármaco entra lentamente nas coletas de três espaços do fluido, como as efusões pleurais, ascites e edemas notórios de tecido.

Em cães, as concentrações de fluido sinovial depois da dose oral foram mais altas nas articulações inflamadas que nas não inflamadas.

Embora os salicilatos não interfiram nesta penetração, o tratamento de prednisona reduziu a penetração nas articulações inflamadas ao nível de articulações normais.

O Metotrexato é retido por várias semanas nos rins e, por meses, no fígado, mesmo após uma única dose terapêutica. As concentrações séricas podem se manter e o Metotrexato pode se acumular nos tecidos após doses diárias repetidas.

Metabolismo

O fármaco não parece sofrer metabolização significativa em doses baixas; após tratamento com doses elevadas, o Metotrexato sofre metabolização hepática e intracelular para formas poliglutamadas que podem ser reconvertidas a Metotrexato por enzimas do tipo hidrolase.

Esses poliglutamatos agem como inibidores de di-hidrofolato redutase e do timidilato sintetase. Pequenas quantidades de poliglutamatos de Metotrexato podem permanecer nos tecidos por longos períodos. A ação prolongada do fármaco e de retenção desses metabólitos ativos variam entre os diferentes tumores, tecidos e células. Pode ocorrer pequena metabolização para derivados 7-hidroxi com as doses comumente prescritas. O acúmulo deste metabólito pode se tornar significativo nas doses altas usadas no sarcoma osteogênico. A solubilidade aquosa de 7-hidroxiMetotrexato é de três a cinco vezes menor que a do composto original. O Metotrexato é metabolizado parcialmente pela flora intestinal depois da administração oral. Antes da absorção, o Metotrexato pode ser parcialmente metabolizado pela flora intestinal a ácido 2,4-diamino-N10-metilpteroico, um metabólito farmacologicamente inativo.

Meia vida

• A meia-vida terminal relatada para o Metotrexato é aproximadamente de três a dez horas para pacientes que receberam o tratamento para psoríase ou terapia de baixa dose de antineoplásico (menos de 30 mg/m²). Para pacientes que receberam altas doses de Metotrexato, a meia vida terminal é de 8 a 15 horas.
• Em pacientes pediátricos que receberam Metotrexato para leucemia linfocítica aguda (6,3 a 30 mg/m²), a meia-vida terminal foi relatada como a variação de 0,7 a 5,8 horas.

Excreção

A excreção renal é a via principal de eliminação e é dependente da dose e da via de administração. Com a administração IV, de 80% a 90% da dose administrada é excretada inalterada na urina dentro de 24 horas após a excreção de 1 a 2% da dose diária retida. Há excreção biliar limitada que quantifica 10% ou menos da dose administrada. A recirculação entero-hepática do Metotrexato foi proposta.

A excreção renal ocorre pela filtração glomerular e pela secreção tubular ativa. A eliminação não linear devido à saturação da reabsorção tubular renal foi observada em pacientes com psoríase em doses entre 7,5 e 30 mg. A função renal comprometida, bem como o uso concomitante de medicações, como ácidos orgânicos fracos que também são submetidos à secreção tubular, podem aumentar notoriamente os níveis séricos de Metotrexato. A excelente correlação foi relatada entre a depuração de Metotrexato e a depuração de creatinina endógena.

A depuração total de Metotrexato tem média de 12 L/h, mas as taxas de depuração variam amplamente e são geralmente diminuídas nas doses mais altas. A depuração tardia do fármaco foi identificada como um dos fatores principais responsáveis pela toxicidade de Metotrexato. Foi postulado que a toxicidade do Metotrexato para os tecidos normais é mais dependente da duração da exposição ao fármaco em vez do nível de pico atingido.

Quando um paciente tem a eliminação tardia do fármaco devido ao comprometimento da função renal, uma efusão de terceiro espaço ou outras causas, as concentrações séricas de Metotrexato podem permanecer elevadas por períodos prolongados.

O potencial para toxicidade de regimes de alta dose ou da excreção tardia ser reduzida pela administração de ácido folínico durante a fase final da eliminação plasmática de Metotrexato.

Efeitos de alimentos

A biodisponibilidade do Metotrexato administrado via oral não é reduzida por alimentos e o Metotrexato pode ser administrado independentemente das refeições.

Dados de Segurança Pré-Clínicos

A DL₅₀ intraperitoneal de Metotrexato foi de 94 e 6-25 mg/kg para camundongos e ratos, respectivamente. A DL₅₀ oral do composto em ratos foi 180 mg/kg. A tolerância ao Metotrexato em camundongos aumentou com a idade. Em cães, a dose intravenosa de 50 mg/kg foi letal. Os principais alvos após dose única foram os sistemas hemolinfopoiético e trato gastrintestinal.

Os efeitos tóxicos após administrações repetidas de Metotrexato foram investigados em camundongos e em ratos. Os principais alvos do Metotrexato nas espécies animais acima eram os sistemas hemolinfopoiético, trato gastrintestinal, pulmões, fígado, rins, testículos e pele.

A tolerância dos camundongos a doses crônicas de Metotrexato aumentou com a idade.

O Metotrexato foi avaliado em uma série de estudos animais para potencial carcinogênico com resultados inconclusivos. Embora haja evidência de que o Metotrexato provoque dano cromossômico às células somáticas animais e às células da medula óssea humana, a significância clínica permanece incerta.

Conservar em temperatura ambiente entre 15 °C e 30 °C e proteger da luz.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características do medicamento

Comprimido circular de coloração amarela.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS n° 1.1637.0033

Farm. Resp.:
Eliza Yukie Saito
CRF-SP n° 10.878 

Fabricado por:
Blau Farmacêutica S.A.
CNPJ 58.430.828/0002-40
Av. Ivo Mário Isaac Pires, 7602
CEP 06720-480 – Cotia - SP
Indústria Brasileira

Registrado por:
Blau Farmacêutica S.A.
CNPJ 58.430.828/0001-60
Rodovia Raposo Tavares
Km 30,5 n° 2833 - Prédio 100
CEP 06705-030 - Cotia – SP
Indústria Brasileira

Venda sob prescrição médica.