Bula do Midostaurina

Midostaurina é indicado em combinação com a quimioterapia padrão de indução com daunorrubicina e citarabina e de consolidação com citarabina em altas doses, e para pacientes em resposta completa seguida por monoterapia de manutenção com Midostaurina, para pacientes adultos com leucemia mieloide aguda (LMA) recém diagnosticada com mutação de FLT3.

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes.

Administração concomitante de potentes indutores de CYP3A4, por exemplo, rifampicina, Erva de São João (Hypericum perforatum), carbamazepina, enzalutamida, fenitoína.

O tratamento com Midostaurina deve ser iniciado por um médico experiente no uso de terapias antineoplásicas.

Antes de tomar Midostaurina, pacientes com LMA devem ter a confirmação da mutação FLT3 (duplicação interna em tandem [ITD] ou domínio de tirosina-quinase [TKD]), utilizando um teste validado.

Posologia do Midostaurina

---

Midostaurina deve ser tomado por via oral duas vezes ao dia em intervalos de aproximadamente 12 horas. As cápsulas devem ser tomadas com alimentos. Midostaurina dever ser administrado com uma alimentação com baixo teor de gorduras (alimentação leve).

Antieméticos profiláticos devem ser administrados de acordo com a prática médica local conforme a tolerância do paciente.

Regime de administração

A dose recomendada de Midostaurina é de 50 mg por via oral duas vezes ao dia.

Midostaurina é administrado nos dias 8 a 21 dos ciclos de quimioterapia de indução e consolidação e, em seguida, para pacientes em resposta completa, a cada dia como monoterapia de manutenção até a recidiva por até 12 ciclos de 28 dias cada. Em pacientes que receberam transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCT), Midostaurina deve ser descontinuado 48 horas antes do regime de condicionamento para TCT.

Ajustes de dose

As recomendações para os ajustes da dose de Midostaurina em pacientes com LMA são fornecidos na Tabela 3.

Tabela 3 – Recomendações para interrupção, redução e descontinuação das doses de Midostaurina em pacientes com LMA:

Fase	Critério	Administração de Midostaurina
Indução, consolidação e manutenção	Infiltrado pulmonares de Grau 3/4	Interromper Midostaurina pelo restante do ciclo. Retomar Midostaurina na mesma dose quando o infiltrado estiver resolvido a Grau ≤1
	Outras toxicidades não hematológicas de Grau 3/4	Interromper Midostaurina até que as toxicidades consideradas pelo menos possivelmente relacionadas a Midostaurina tenham resolvido a Grau <2, então retomar Midostaurina
	Intervalo QTc > 470 msecs e < 500 msecs	Diminuir Midostaurina até 50 mg uma vez ao dia para o resto do ciclo. Retomar Midostaurina na dose inicial no próximo ciclo desde que o intervalo QTc melhore para < 470 msecs no inicio daquele ciclo. Caso contrário, continue com Midostaurina 50 mg uma vez ao dia
	Intervalo QTc > 500 msecs	Suspender ou interromper Midostaurina para o resto do ciclo. Se o intervalo QTc melhorar para < 470 msecs imediatamente antes do próximo ciclo, retomar Midostaurina na dose inicial. Se o intervalo QTc não melhorar a tempo de iniciar o próximo ciclo, não administrar Midostaurina durante aquele ciclo. Midostaurina pode ser suspenso por quantos ciclos forem necessários até o intervalo QTc melhorar
Apenas manutenção	Neutropenia de Grau 4 (CAN < 0,5 × 109/L)	Interromper Midostaurina até CAN ≥ 1,0 × 109/L e, em seguida, retomar Midostaurina a 50 mg duas vezes por dia. Se a neutropenia (CAN < 1,0 × 109/L) persistir por > 2 semanas, e suspeitar-se que esteja relacionada com Midostaurina, descontinuar Midostaurina
	Toxicidade de Grau 1/2 persistente	Toxicidade de Grau 1/2 persistente que pacientes considerem inaceitável podem levar à interrupção por cerca de 28 dias

CAN: Contagem Absoluta de Neutrófilos

Doses perdidas

Se uma dose for perdida, o paciente deve tomar a próxima dose no horário agendado.

Se ocorrer vômito, o paciente não deve tomar outra dose de Midostaurina, mas deve tomar a próxima dose agendada.

Populações especiais

Idosos (≥ 65 anos)

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com idade superior a 65 anos. Há limitada experiência com Midostaurina em pacientes com LMA com idade entre 60 e 70 anos e nenhuma experiência com pacientes com LMA acima de 70 anos. Em pacientes com 60 anos ou mais , Midostaurina deve ser usado somente por pacientes elegíveis a receber quimioterapia de indução intensiva com estado de desempenho adequado e sem comorbidades significativas.

Insuficiência renal

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência renal leve ou moderada. A experiência clínica em pacientes com insuficiência renal grave é limitada, e não há dados disponíveis para pacientes com doença renal em fase terminal.

Insuficiência hepática

Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada (Child-Pugh A ou B). Nenhum estudo foi concluído em pacientes com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C).

Leucemia promielocítica aguda

Midostaurina não foi estudado em pacientes com leucemia promielocítica aguda e, portanto, seu uso não é recomendado para essa população de pacientes.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de Midostaurina em crianças e adolescentes abaixo de 18 anos não foram estabelecidas. Os dados atualmente disponíveis estão descritos na seção “Características Farmacológicas”, mas nenhuma recomendação posológica pode ser feita. O uso de Midostaurina não é recomendado para essa população de pacientes.

Método de administração

Midostaurina deve ser administrado por via oral.

As cápsulas devem ser engolidas inteiras com um copo de água. Elas não devem ser abertas, partidas ou mastigadas a fim de assegurar a dosagem adequada e evitar o sabor desagradável do conteúdo da cápsula.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Resumo do perfil de segurança

A avaliação da segurança de Midostaurina (50 mg duas vezes por dia) em pacientes com LMA com mutação FLT3 recém diagnosticada se baseia em um estudo de fase III, randomizado, duplo cego, controlado por placebo, com 717 pacientes. A mediana de duração global de exposição foi de 42 dias (intervalo de 2 a 576 dias) para pacientes no braço de Midostaurina associado à quimioterapia padrão versus 34 dias (intervalo de 1 a 465 dias) para pacientes no braço de placebo associado à quimioterapia padrão. Para os 205 pacientes (120 no braço de Midostaurina e 85 no braço de placebo) que entraram na fase de manutenção, a mediana de duração de exposição na manutenção foi de 11 meses para ambos os braços (16 a 520 dias para os pacientes no braço de Midostaurina e 22 a 381 dias no braço do placebo).

As reações adversas mais frequentes (RAMs) no braço de Midostaurina foram neutropenia febril (83,4%), náusea (83,4%), dermatite esfoliativa (61,6%), vômito (60,7%), cefaleia (45,9%), petéquias (35,8%) e pirexia (34,5%). As RAMs mais frequentes de grau 3/4 foram neutropenia febril (83,5%), linfopenia (20,0%), infecção relacionada a dispositivo (15,7%), dermatite esfoliativa (13,6%), hiperglicemia (7,0%) e náusea (5,8%).As anormalidades de laboratório mais frequentes foram diminuição da hemoglobina (97,3%), diminuição CAN (86,7%), aumento de ALT (84,2%), aumento da AST (73,9%) e hipocalemia (61,7%). As anormalidades laboratoriais de Grau 3/4 mais frequentes foram diminuição da CAN (85,8%), diminuição da hemoglobina (78,5%), aumento da ALT (19,4%) e hipocalemia (13,9%).

RAMs graves ocorreram em taxas semelhantes em pacientes no braço de Midostaurina versus o braço do placebo. A RAM grave mais frequente em ambos os braços foi neutropenia febril (16%).

A descontinuação devido a qualquer reação adversa ocorreu em 3,1% dos pacientes no braço de Midostaurina versus 1,3% no braço do placebo. A reação adversa de grau 3/4 mais comum que levou à descontinuação no braço de Midostaurina foi dermatite esfoliativa (1,2%).

Perfil de segurança durante a fase de manutenção

Embora a Tabela 4 apresente a incidência de RAMs ao longo da duração total do estudo, quando a fase de manutenção (Midostaurina em monoterapia ou placebo) foi avaliada separadamente, observou-se uma diferença no tipo e na severidade das RAMs. A incidência global de RAMs durante a fase de manutenção foi geralmente menor do que nas fases de indução e consolidação. As incidências dos RAMs foram, no entanto, mais elevadas no braço de Midostaurina do que no braço placebo durante a fase de manutenção. RAMs ocorreram mais frequentemente no braço de Midostaurina do que do placebo durante a manutenção, incluído náusea (46,4% versus 17,9% ), hiperglicemia (20,2% versus 12,5%), vômito (19% versus 5,4%) e prolongamento QT (11,9% versus 5,4%).

A maioria das alterações hematológicas relatadas ocorreu durante as fases deindução e de consolidação, quando os pacientes receberam Midostaurina ou placebo em combinação com quimioterapia. As alterações hematológicas mais frequentes de grau 3/4 relatadas em pacientes durante a fase de manutenção com Midostaurina foram diminuição da CAN (20,8% versus 18,8%) e leucopenia (7,5% versus 5,9%). RAMs relatadas durante a fase de manutenção levaram a descontinuações de 1,2% de paciente no braço de Midostaurina e nenhum no braço do placebo.

Listas tabuladas das reações adversas ao medicamento

As RAMs são listadas de acordo com a classe dos sistemas de órgãos do MedDRA.

Dentro de cada classe de sistemas de órgãos, as RAMs são classificadas pela frequência, com as reações mais frequentes em primeiro lugar, utilizando a seguinte convenção:

• Muito comum (≥ 1/10);
• Comum (≥ 1/100, < 1/10);
• Incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100);
• Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000);
• Muito raras (< 1/10.000);
• Desconhecidas (não podem ser estimadas a partir dos dados disponíveis).

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas estão apresentadas por ordem decrescente de gravidade.

A Tabela 4 apresenta as categorias de frequência de RAMs relatadas no estudo de fase III em pacientes com LMA recém diagnosticada com mutação FLT3.

Tabela 4 - Reações adversas observadas no estudo clínico para LMA:

Entre as mortes durante o tratamento, 9 no grupo da Midostaurina (2 pacientes: sepse, e 1 paciente cada devido a falência múltipla de órgãos, colite infecciosa, insuficiência respiratória aguda, colite, infarto do miocárdio, sepse neutropênica, hemorragia pulmonar e choque séptico) e 7 pacientes no grupo do placebo (2 pacientes: sepse, 2 pacientes: falência múltipla de órgãos, e 1 paciente cada devido a colite infecciosa, acidente vascular hemorrágico cerebral, hipocalemia e morte súbita) foram suspeitas de estarem relacionadas ao medicamento de estudo.

Descrição das reações adversas a medicamentos selecionados

Problemas gastrointestinais

Náusea, vômito e diarreia foram observados em pacientes com LMA. A maioria dos eventos ocorreu dentro das primeiras 6 semanas de tratamento e foram gerenciados com medicamentos profiláticos de suporte.

Atenção: este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Avaliação in vitro do potencial de interação medicamentosa

Enzimas - interações medicamentosas

Inibição do citocromo P450:

Com base nos dados in vitro, a Midostaurina e os seus metabólitos ativos, CGP52421 e CGP62221, são considerados inibidores e podem potencialmente provocar aumentos na exposição de medicamentos coadministrados principalmente eliminados pelos CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4/5. Adicionalmente, a inibição dependente do tempo de CYP3A4/5 por Midostaurina, CGP52421, e CGP62221 foi observada também in vitro.

Indução do citocromo P450:

Com base nos dados in vitro, Midostaurina e seus metabólitos ativos, CGP52421 e CGP62221, são também considerados indutores e podem provocar reduções na exposição de medicamentos coadministrados eliminados principalmente CYP1A2 , CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Transportador - interações medicamentosas

Experiências in vitro demonstraram que Midostaurina, CGP52421 e CPG62221 podem potencialmente inibir P-gp, BCRP e OATP1B1.

Interações medicamentosas e outras formas de interação

A Midostaurina passa por um metabolismo hepático extenso, principalmente, através de enzimas CYP3A4 que são induzidas ou inibidas por uma série de medicamentos concomitantes.

Efeitos de outros medicamentos em Midostaurina

Medicamentos ou substâncias que afetam a atividade do CYP3A4 podem afetar as concentrações plasmáticas de Midostaurina e, portanto, a segurança e/ou eficácia de Midostaurina.

Indutores potentes do CYP3A4:

A utilização concomitante de Midostaurina com indutores potentes de CYP3A4 (por exemplo, carbamazepina, rifampicina, enzalutamida, fenitoína, Erva-de-São João (Hypericum perforatum)) é contraindicada.

Indutores potentes de CYP3A4 diminuem a exposição da Midostaurina e dos seus metabólitos ativos (CGP52421 e CGP62221). Em um estudo em indivíduos saudáveis, a co-administração de um potente indutor de CYP3A4 rifampicina (600 mg por dia) no estado de equilíbrio com uma dose única de 50 mg de Midostaurina diminuiu a C_máx de Midostaurina em 73% e a AUC_inf em 96% em média, respectivamente. CGP62221 apresentou um padrão semelhante. A AUC_última média de CGP52421 diminuiu em 60%.

Inibidores potentes de CYP3A4:

Os inibidores potentes de CYP3A4 podem aumentar as concentrações sanguíneas de Midostaurina. Em um estudo com 36 indivíduos saudáveis, a coadministração de um inibidor potente de CYP3A4 cetoconazol no estado de equilíbrio com uma dose única de 50 mg de Midostaurina levou a um aumento significativo da exposição à Midostaurina (aumento de 1,8 vezes da C_máx e aumento de 10 vezes na AUC_inf) e a um aumento de 3,5 vezes na AUC_inf de CGP62221, enquanto que a C_máx dos metabólitos ativos (CGP62221 e CGP52421) diminuiu para metade. No estado de equilíbrio de Midostaurina (50 mg duas vezes ao dia durante 21 dias), com o forte inibidor de CYP3A4 itraconazol no estado de equilíbrio em um subconjunto de pacientes (N = 7), a exposição no estado de equilíbrio de Midostaurina (C_mín) aumentou 2,09 vezes. A C_mín de CGP52421 foi aumentada em 1,3 vezes, enquanto nenhum efeito significativo na exposição de CGP62221 foi observado.

Efeito de Midostaurina sobre outros medicamentos

A Midostaurina não é um inibidor de CYP3A4 in vivo. A farmacocinética de midazolam (sonda sensível de CYP3A4) não foi afetada após administração de três dias de Midostaurina em indivíduos saudáveis.

Com base nos dados in vitro, a Midostaurina e/ou seus metabólitos tem o potencial de inibir as enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4/5.

Com base nos dados in vitro, a Midostaurina e/ou seus metabólitos tem o potencial de induzir as enzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. A Midostaurina inibiu OATP1B1, BCRP e glicoproteína P (P-gp) in vitro. A combinação de dados in vivo da autoindução da Midostaurina quando em doses repetidas e aumento dos níveis plasmáticos de colesterol 4β-OH sugerem que a Midostaurina pode ser pelo menos um indutor moderado de CYP3A4 in vivo.

Estudos in vivo não foram conduzidos para investigar a indução e inibição de enzimas e transportadores pela Midostaurina e os metabólitos ativos. Medicamentos com janela terapêutica estreita que são substratos de CYP1A2 (por exemplo, tizanidina), CYP2D6 (por exemplo, codeína), CYP2C8 (por exemplo, paclitaxel), CYP2C9 (por exemplo, varfarina), CYP2C19 (por exemplo, omeprazol), CYP2E1 (por exemplo, chlorzoxazona), CYP3A4/5 (por exemplo, tacrolimo), CYP2B6 (por exemplo, efavirenz), P gp (por exemplo, paclitaxel), BCRP (por exemplo, atorvastatina) or OATP1B1 (por exemplo, digoxina) devem ser usados com cautela quando administrados concomitantemente com Midostaurina e pode ser necessário ajuste de dose para manter a exposição ótima.

Atualmente, não se sabe se a Midostaurina pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais, e, portanto, mulheres que usam contraceptivos hormonais devem adicionar um método contraceptivo de barreira.

Neutropenia e infecções

Ocorreu neutropenia em pacientes que receberam Midostaurina em monoterapia e em associação com quimioterapia. A neutropenia grave (CAN <0,5 × 109/L) foi geralmente reversível por suspensão de Midostaurina até recuperação e descontinuação nos estudos de MSA, MA-NAH e LCM. As contagens de glóbulos brancos (WBCs) devem ser monitoradas regularmente, especialmente no início do tratamento.

Nos pacientes que desenvolvem neutropenia grave inexplicada, o tratamento com Midostaurina deve ser interrompido até que a CAN seja ≥ 1,0 × 109/L, tal como recomendado na Tabela 3. Midostaurina deve ser interrompido em pacientes que desenvolvem neutropenia grave recorrente ou prolongada suspeita de estar relacionada com Midostaurina.

Qualquer infecção grave ativa deve estar sob controle antes de iniciar o tratamento com Midostaurina em monoterapia. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais e sintomas de infecção, incluindo qualquer infecção relacionada a dispositivo, e se um diagnóstico de infecção for feito, o tratamento adequado deve ser prontamente estabelecido, incluindo, se necessário, a descontinuação de Midostaurina.

Disfunção cardíaca

Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva sintomática foram excluídos dos estudos clínicos. No estudo randomizado de LMA, não foi observada diferença na ICC entre os braços de quimioterapia + Midostaurina e placebo + quimioterapia. Em pacientes em risco, Midostaurina deve ser utilizado com cautela, e o paciente deve ser cuidadosamente monitorado através da avaliação FEVE quando clinicamente indicada (no início e durante o tratamento).

Um aumento na frequência do prolongamento QTc foi notado em pacientes tratados com midostaurina, no entanto, não foi encontrada explicação mecanicista para essa observação. Deve-se ter cautela com pacientes em risco de prolongamento QTc (por exemplo, devido a medicamentos concomitantes e/ou distúrbios eletrolíticos). Avaliações do intervalo QT por ECG devem ser consideradas se Midostaurina for tomado concomitantemente com medicamentos que podem prolongar o intervalo QT.

Toxicidade pulmonar

A doença pulmonar intersticial (DPI) e a pneumonite, em alguns casos fatais, ocorreram em pacientes tratados com Midostaurina em monoterapia ou em combinação com quimioterapia. Os pacientes devem ser monitorados quanto a sintomas pulmonares indicativos de DPI ou pneumonite, e Midostaurina deve ser descontinuado em pacientes que apresentaram sintomas pulmonares indicativos de DPI ou pneumonite que sejam ≥ Grau 3.

Toxicidade embriofetal e amamentação

Mulheres grávidas devem ser informadas quanto ao potencial risco ao feto; mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a utilizar teste de gravidez dentro de 7 dias antes de iniciar o tratamento com Midostaurina e usar método contraceptivo durante o tratamento com Midostaurina e por pelo menos 4 meses após parar o tratamento. Mulheres usando contraceptivos hormonais devem adicionar método de contracepção de barreira física.

Devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes de Midostaurina, mulheres devem descontinuar a amamentação durante o tratamento com Midostaurina e por pelo menos 4 meses após parar o tratamento.

Insuficiência hepática grave

Deve-se ter cautela quando considerada a administração de midostaurina em pacientes com insuficiência hepática grave. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para toxicidade.

Insuficiência renal grave

Deve-se ter cautela quando considerada a administração de midostaurina em paciente com insuficiência renal grave ou doença em estado terminal. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para toxicidade.

Interações

Deve-se ter cautela ao prescrever concomitantemente com midostaurina outros medicamentos que são inibidores potentes de CYP3A4, tais como, mas não limitado a, antifúngicos (por exemplo, cetoconazol), certos antivirais (por exemplo, ritonavir), antibióticos macrólidos (por exemplo, claritromicina) e nefazodona, porque podem causar aumento das concentrações do plasma de midostaurina especialmente quando (re-)iniciado com tratamento de midostaurina.

Medicamentos alternativos que não inibam fortemente a atividade de CYP3A4 devem ser considerados. Em situações nas quais não existam alternativas terapêuticas satisfatórias, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para toxicidade relacionada a midostaurina.

Excipientes

Midostaurina contém óleo de rícino hidrogenado etoxilado, que pode causar desconforto no estômago e diarreia.

Uma dose de 100 mg de Midostaurina contém aproximadamente 14 % de álcool, o que corresponde a 333 mg de álcool. Isso equivale a 8,4 mL de cerveja ou 3,5 mL de vinho. O álcool pode ser prejudicial em pacientes com problemas relacionados ao álcool, epilepsia ou problemas hepáticos ou durante a gravidez ou amamentação.

Mulheres em idade fértil

As mulheres em idade fértil devem ser informadas de que estudos com animais demonstraram que a midostaurina é prejudicial ao feto em desenvolvimento. As mulheres sexualmente ativas em idade fértil são aconselhadas a fazerem um teste de gravidez antes de iniciar o tratamento com Midostaurina e a utilizarem contraceptivo eficaz (métodos que resultem em taxas de gravidez inferiores a 1%) quando estiver tomando Midostaurina e durante pelo menos 4 meses após a interrupção do tratamento. Atualmente, é desconhecido se a midostaurina pode reduzir a eficácia dos contraceptivos hormonais, e, portanto, as mulheres que usam contraceptivos hormonais devem adicionar um método de contracepção de barreira.

Gravidez

A midostaurina pode causar dano fetal quando administrado a grávidas. Não existem estudos adequados e bem controlados em grávidas. Estudos reprodutivos em ratos e coelhos demonstraram que a midostaurina induziu a fetotoxicidade. Midostaurina não é recomendado durante a gravidez ou em mulheres em idade fértil que não utilizam contracepção. As grávidas devem ser avisadas do risco potencial para o feto.

Amamentação

Desconhece-se se a midostaurina ou os seus metabólitos ativos são excretados no leite humano. Dados nimais disponíveis mostraram que a midostaurina e os seus metabólitos ativos passam para o leite de ratos lactantes.

A amamentação deve ser descontinuada durante o tratamento com Midostaurina e durante, pelo menos, 4 meses após a interrupção do tratamento.

Fertilidade

Não há dados sobre o efeito de Midostaurina na fertilidade humana. Estudos com midostaurina em animais demonstraram diminuição da fertilidade.

Este medicamento pertence à categoria D de risco à gravidez e não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Efeitos sobre a capacidade de conduzir veículos e utilizar máquinas

Foram relatados casos de tontura e vertigem em pacientes que tomaram Midostaurina, o que deve ser considerado ao avaliar a capacidade do paciente de conduzir veículos ou utilizar máquinas.

Resultados de Eficácia

---

Eficácia clínica e segurança

Estudo A2301 (RATIFY)

A eficácia e a segurança de Midostaurina em combinação com quimioterapia padrão versus placebo em combinação com quimioterapia padrão e como monoterapia de manutenção foi investigada em 717 pacientes (18 a 60 anos de idade) em um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego. Os pacientes com LMA recém diagnosticada com mutação de FLT3 foram determinados aleatoriamente (1:1) para receber Midostaurina 50 mg duas vezes ao dia (n=360) ou placebo (n=357) sequencialmente em combinação com daunorrubicina padrão (60 mg/m2 diários nos dias 1-3)/indução de citarabina (200 mg/m2 por dia nos dias 1-7) e consolidação de citarabina em altas doses (3g/m2 a cada 12 horas nos dias 1, 3, 5), seguida de tratamento contínuo com Midostaurina ou placebo de acordo com a atribuição inicial de até 12 ciclos adicionais (28 dias/ciclo). Embora o estudo inclua pacientes com várias alterações citogenéticas relacionadas à LMA, pacientes com leucemia promielocítica aguda (M3) ou LMA relacionada à terapia foram excluídos. Os pacientes foram estratificados pelo perfil da mutação FLT3 = TKD, ITD com razão alélica < 0,7 e ITD com razão alélica ≥ 0,7.

Os dois grupos de tratamento estavam, de maneira geral, equilibrados em relação aos dados demográficos das características da doença na linha basal. A mediana de idade dos pacientes foi 47 anos (faixa: 18 a 60 anos), a maioria dos pacientes apresentou escala de desempenho do ECOG de 0 ou 1 (88,3%), e muitos pacientes apresentaram LMA de novo (95%). Dos pacientes com informação de raça relatada, 88,1% eram caucasianos. A maioria dos pacientes (77,4%) apresentava mutações FLT3-ITD, muitos deles (47,6%) com uma taxa alélica baixa (<0,7), e 22,6% dos pacientes apresentavam mutações FLT3-TKD.

Quarenta e oito por cento eram homens no braço da Midostaurina e 41% no braço placebo.

Os pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCT) deixaram de receber o tratamento do estudo antes do início do regime de condicionamento para TCT. A taxa global de TCT foi de 59,4% (214/360) dos pacientes no braço de Midostaurina associada à quimioterapia padrão versus 55,2% (197/357) no braço de placebo associado à quimioterapia padrão. Todos os pacientes foram acompanhados quanto à sobrevida.

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida global (SG), medida a partir da data da randomização até a morte por qualquer causa. A análise primária foi realizada após um acompanhamento mínimo de aproximadamente 3,5 anos após a randomização do último paciente. O estudo demonstrou um aumento estatisticamente significativo na SG com uma redução de risco de morte de 23% para Midostaurina associada à quimioterapia padrão em comparação com placebo associado à quimioterapia padrão.

Figura 1 - Curva de Kaplan-Meier para a sobrevida global, não censurada para TCT:

O desfecho secundário chave do estudo foi a sobrevida livre de eventos (SLE; um evento SLE é definido como falha em obter remissão completa (RC) dentro de 60 dias do início da terapia de protocolo, recidiva ou morte por qualquer causa). Houve um aumento estatisticamente significativo na SLE para Midostaurina associada à quimioterapia padrão em comparação com placebo associado à quimioterapia padrão (HR: 0,78 [IC de 95%, 0,66 a 0,93] p = 0,0024), e uma SLE mediana de 8,2 meses e 3,0 meses, respectivamente; vide Tabela 1.

Tabela 1 - Eficácia da Midostaurina na LMA:

¹Desfecho primário.
²Desfecho secundário chave.
*Razão de risco (RR) calculado utilizando o modelo de regressão de Cox estratificado de acordo com o fator de mutação de FLT3 de randomização.
^¥ Valor de p unilateral calculado utilizando o teste de log-rank estratificado de acordo com o fator de mutação de FLT3 de randomização.
^§ Não Significativo.

NE: Não estimado.

Houve uma tendência favorável à Midostaurina em relação à taxa de RC no dia 60 para o braço de Midostaurina (58,9% vs. 53,5%; p = 0,073), que permaneceu quando consideradas todos as RCs durante a indução (65,0% vs. 58,0%; p = 0,027). Além disso, em pacientes que obtiveram remissão completa durante a indução, a incidência cumulativa de recidiva aos 12 meses foi de 26% no braço Midostaurina versus 41% no grupo placebo.

As análises de sensibilidade para SG e SLE quando censuradas no momento da TCT também corroboraram o benefício clínico da Midostaurina associada à quimioterapia padrão em relação ao placebo.

Os resultados para SG pelo status TCT são mostrados na Figura 2. Para a SLE, considerando remissões completas dentro de 60 dias do início do tratamento de estudo, a HR foi 0,602 (IC de 95%: 0,372, 0,974) para pacientes com TCT e 0,827 (IC de 95%: 0,689, 0,993) para pacientes sem TCT, favorecendo a Midostaurina.

Figura 2 - Curva de Kaplan Meier para a sobrevida global pelo status de TCT em LMA

Em uma análise de subgrupo, nenhum benefício de SG aparente foi observado em mulheres, no entanto, um benefício do tratamento foi observado em mulheres em todos os desfechos secundários de eficácia.

Tabela 2 – Visão geral da SG, SLE, RC, SLP e ICR por gênero em LMA:

*Probabilidade calculada como (Nenhuma remissão completa em tratamento / Remissão complete em tratamento) / (Nenhuma remissão completa no placebo / remissão completa no placebo).

HR: Hazard ratio.
OR: probabilidade.

A eficácia e segurança em pacientes com idade entre 60 e 70 anos foram avaliadas em um estudo fase II, braço único, iniciado por investigador de Midostaurina em combinação com indução intensiva, consolidação incluindo TCT alogênico e manutenção como monoterapia em pacientes com LMA com mutação FLT3-ITD. Com base em uma análise interina, a taxa de SLE aos 2 anos (desfecho primário) foi 27,1% (IC de 95%: 16,6%, 44,1%) e a SG mediana foi 15,5 meses em pacientes com mais de 60 anos de idade (46 de 145 pacientes).

Referências bibliográficas

Summary of Clinical Efficacy] PKC412 - 2.7.3 Summary of Clinical Efficacy in FLT3-mutated Acute Myeloid Leukemia (LMA). Novartis. 2016.

Características Farmacológicas

---

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, inibidores da proteína quinase.

Código ATC: L01XE39.

Mecanismo de ação

A Midostaurina inibe múltiplos receptores de tirosinaquinase, incluindo as quinases FLT3 e KIT. A Midostaurina inibe a sinalização do receptor FLT3 e induz a parada do ciclo celular e a apoptose em células leucêmicas que expressam os receptores com mutação FLT3 ITD ou TKD ou os receptores com superexpressão de FLT3 do tipo selvagem. Dados in vitro indicam que a Midostaurina inibe receptores KIT com mutação D816V a níveis de exposição alcançados em pacientes (média atingida em exposição mais alta que o IC50). Dados in vitro indicam que os receptores KIT do tipo selvagem são inibidos a um grau muito menor a essas concentrações (média atingida em exposição menor que o IC50). A Midostaurina interfere com a sinalização mediada por D816V KIT aberrante e inibe a proliferação de mastocitócitos, sobrevivência e liberação de histamina.

Além disso, a Midostaurina inibe vários outros receptores de tirosina-quinase tais como PDGFR (receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas) ou VEGFR2 (receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2), bem como, membros da família PKC de serina/treonina quinase (proteína quinase C). A Midostaurina se liga ao domínio catalítico destas quinases e inibe a sinalização mitogênica dos respectivos fatores de crescimento nas células, resultando na parada do crescimento.

A Midostaurina em combinação com agentes quimioterápicos (citarabina, doxorrubicina, idarrubicina e daunorrubicina) resultou em inibição sinérgica do crescimento em linhagens celulares de LMA com expressão de FLT3-ITD.

Efeitos farmacodinâmicos

Dois metabólitos principais foram identificados em modelos murinos e humanos, isto é, CGP62221 e CGP52421. Em ensaios de proliferação com células que expressam FLT3-ITD, CGP62221 mostrou potência semelhante em comparação com o composto de original, no entanto CGP52421 foi aproximadamente 10 vezes menos potente.

Eletrofisiologia cardíaca

Um estudo dedicado QT em 192 indivíduos saudáveis com uma dose de 75 mg duas vezes ao dia não revelou prolongamento clinicamente significativo do QT por Midostaurina e CGP62221, mas a duração do estudo não foi suficientemente longa para estimar os efeitos do prolongamento QTc do metabólito de ação prolongada CGP52421.

Propriedades farmacocinéticas

A Midostaurina é um composto com boa absorção e fraca solubilidade. Dois dos seus metabólitos demonstraram atividades farmacológicas (CGP52421 e CGP62221). Após doses múltiplas, a farmacocinética de Midostaurina e CGP62221 foi dependente do tempo, com um aumento inicial observado na primeira semana seguido por um declínio das concentrações até atingir o estado de equilíbrio no dia 28. As concentrações de CGP52421 não parecem diminuir tão significativamente quanto para Midostaurina e CGP62221.

Absorção

A biodisponibilidade absoluta de Midostaurina após administração oral não é conhecida.

Em humanos, a absorção de Midostaurina foi rápida após administração oral, com T_máx de radioatividade total observado em 1-3 horas após a dose. A análise da população farmacocinética indicou que a absorção em pacientes foi menor do que a dose proporcional a doses > 50 mg duas vezes ao dia.

Em indivíduos saudáveis, após administração de uma dose única de 50 mg de Midostaurina com alimento, a AUC de Midostaurina aumentou para 20800 ng*h/mL e C_máx diminuiu para 963 ng/mL. Similarmente, para os metabólitos CGP52421 e CGP62221 a ASC aumentou para 19000 e 29200 ng*h/mL e C_máx diminuiu para 172 e 455 ng/mL, respectivamente. O tempo até o pico de concentração também foi retardado na presença de uma refeição rica em gordura. O T_máx foi retardado para todos os indivíduos, oT_máx mediano da Midostaurina foi 3 h., e, para CGP52421 e CGP62221, o T_máx foi retardado para 6 e 7 horas respectivamente.

Em estudos clínicos, a eficácia e a segurança de Midostaurina foram investigadas após administração com uma refeição leve. Após várias doses orais múltiplas de 100 mg de Midostaurina, a C_min, ss plasmática da Midostaurina em pacientes com LMA foi 919 ng/mL. O C_min, ss do CGP62221 na população com LMA foi 1610 ng/mL. O C_min,ss do CGP52421 na população com LMA foi 8630 ng/mL.

Distribuição

A Midostaurina tem uma distribuição tecidual de média geométrica de 95,2 L (Vz/F). A Midostaurina e seus metabólitos são distribuídos principalmente no plasma ao invés de nos glóbulos vermelhos. Os dados in vitro mostraram que a Midostaurina fica mais de 98% ligada às proteínas do plasma, tais como, albumina, α1 glicoproteína ácida (AGP) e lipoproteína.

Biotransformação

A Midostaurina é metabolizada pelo CYP3A4 principalmente através de vias oxidativas. Os principais componentes plasmáticos incluíram Midostaurina e dois principais metabólitos ativos, CGP62221 (via Odesmetilação) e CGP52421 (via hidroxilação), representando 27,7 ± 2,7% e 38,0± 6,6%, respectivamente, da exposição plasmática total às 96 horas após uma dose única de 50 mg de Midostaurina.

Eliminação

As meia-vidas terminais medianas de Midostaurina, CGP62221 e CGP52421 no plasma são aproximadamente 20,5, 32,3 e 482 horas. O clearance plasmático médio aparente (CL/F) foi de 2,4-3,1 L/h em indivíduos saudáveis. Na LMA , as estimativas farmacocinéticas da população para clearance da Midostaurina no estado de equilíbrio foram de 5,9 L/h. Os resultados do estudo do Equilíbrio de Massa Humana indicaram que a excreção fecal é a principal via de excreção (78% da dose), e principalmente na forma de metabólitos (73% da dose), enquanto a Midostaurina inalterada responde por 3% da dose. Apenas 4% da dose é recuperada na urina.

Linearidade / não-linearidade

Em geral, a Midostaurina e os seus metabólitos não apresentaram desvio importante da proporcionalidade de dose após uma única dose variando de 25 mg a 100 mg. Contudo, houve um aumento na exposição menos do que proporcional à dose após doses múltiplas dentro da faixa de doses de 50 mg a 225 mg por dia.

Após doses orais múltiplas, a Midostaurina apresentou uma farmacocinética dependente do tempo, com um aumento inicial das concentrações plasmáticas durante a primeira semana (pico C_mín), seguido de um declínio do tempo até o estado de equilíbrio após aproximadamente 28 dias (diminuição de 2,5 vezes). Apesar do mecanismo exato para a diminuição da concentração de Midostaurina não ser claro, é provavelmente dado as propriedades de auto-indução da Midostaurina e seus dois metabólitos CGP52421 e CGP62221 sobre a CYP3A4. A farmacocinética do metabólito CGP62221 mostrou uma tendência semelhante. No entanto, as concentrações de CGP52421 aumentaram até 9 vezes para LMA em comparação com a Midostaurina após um mês de tratamento.

Populações especiais

Pacientes idosos:

Com base nas análises farmacocinéticas populacionais, nenhum impacto significativo da idade na farmacocinética da Midostaurina e dos seus dois metabólitos ativos foi identificado em pacientes com idade entre 65 e 85 anos. Em pacientes adultos com LMA, não é necessário o ajuste de dose da Midostaurina com base na idade.

Pacientes pediátricos:

Midostaurina não é recomendado para crianças e adolescentes. A farmacocinética da Midostaurina em pacientes pediátricos foi explorada em um estudo de fase I de monoterapia com escalonamento de dose com 22 pacientes (12 com idade entre 0-2 anos e 10 com idade entre 10-17 anos) com LMA ou LLA com rearranjo de mLL utilizando uma abordagem farmacocinética populacional. A farmacocinética da Midostaurina foi menos do que proporcional à dose com as doses de 30 mg/m2 e 60 mg/m2 depois de doses únicas e múltiplas. Devido aos dados farmacocinéticos limitados em pacientes pediátricos, nenhuma comparação pôde ser feita com a farmacocinética de Midostaurina em adultos.

Gênero:

Com base nas análises do modelo farmacocinético populacional do efeito do gênero no clearance da Midostaurina e dos seus metabólitos ativos, não houve nenhum achado estatisticamente significativo e as alterações esperadas na exposição (<20%) não foram consideradas clinicamente relevantes. Não é necessário o ajuste de dose da Midostaurina com base no gênero.

Raça / etnia:

Não existem diferenças no perfil farmacocinético entre indivíduos caucasianos e afrodescendentes. Com base em um estudo de fase I com voluntários japoneses saudáveis, os perfis farmacocinéticos da Midostaurina e dos seus metabólitos (CGP62221 e CGP52421) são semelhantes em comparação com os observados em outros estudos farmacocinéticos realizados em caucasianos e afrodescendentes. Não é necessário o ajuste de dose da Midostaurina com base na etnia.

Insuficiência hepática:

Um estudo específico para comprometimento hepático avaliou a exposição sistêmica da Midostaurina após administração oral de 50 mg duas vezes ao dia durante 6 dias em indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada na linha basal (Classe A ou B de Child-Pugh) e indivíduos controle com função hepática normal.

A concentração máxima foi atingida entre 2 e 3 horas após a administração de doses únicas ou repetidas para todos os grupos. No dia 1, as AUC_0-12 e C_máx foram 8130 ng.h/mL e 1206 ng/mL, respectivamente, para indivíduos saudáveis. A AUC_0-12 diminui em 39% e 36% em indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente. No dia 7, a AUC_Cinf (exposição sob a curva de Cinf do dia 1 ao dia 7) era de 5410* ng.h/mL em indivíduos saudáveis e foi diminuída em 35% e 20% em indivíduos com insuficiência hepática leve e moderada, respectivamente. AUC_tau diminui em 28% e 20%, na dia 7, respectivamente. Por fim, os dados de longo prazo dos pacientes foram analisados utilizando uma abordagem farmacocinética populacional. Nenhum impacto da insuficiência hepática pôde ser identificado em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada na população com LMA.

Em geral, não houve aumento clinicamente relevante da exposição (AUC) à Midostaurina plasmática em indivíduos com insuficiência hepática leve ou moderada em comparação com indivíduos com função hepática normal. Não é necessário qualquer ajuste posológico em pacientes com insuficiência hepática leve ou moderada na linha basal. A farmacocinética da Midostaurina não foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática grave na linha basal (Classe C de Child-Pugh).

Insuficiência renal:

A excreção renal é uma via secundária de eliminação da Midostaurina. Não foi realizado nenhum estudo específico para insuficiência renal para Midostaurina. As análises farmacocinéticas populacionais foram realizadas com dados de estudos clínicos em pacientes com LMA (n = 180) e MSA, MS-NHA e LCM (n = 141). Dos 321 pacientes incluídos, 177 pacientes apresentaram insuficiência renal prévia leve (n = 113), moderada (n = 60) ou grave (n = 4) (15 mL/min ≤ clearance da creatinina < CrCl < 90 mL/min). Uma quantidade de 144 pacientes apresentou função renal normal (CrCL > 90 mL/min) na linha basal. Com base nas análises farmacocinéticas da população, o clearance da Midostaurina não foi significativamente afetado pela insuficiência renal e, portanto, não é necessário qualquer ajuste posológico em pacientes com insuficiência renal leve ou moderada.

Dados de segurança pré-clínica

Devido à toxicidade limitada à dose, os níveis de exposição terapêutica clínica não puderam ser atingidos em animais. Todos os achados em animais descritos abaixo foram observados com em exposição à Midostaurina significativamente inferior aos níveis terapêuticos.

Farmacologia de segurança e toxicidade de dose única / repetida

Estudos farmacológicos de segurança indicam que é improvável que a Midostaurina interfira nas funções vitais do sistema nervoso central. In vitro, a Midostaurina não inibiu a atividade do canal hERG até o limite de solubilidade de 12 μM. Os dois principais metabólitos humanos GGP52421 e CGP62221 (também testados no limite de solubilidade) inibiram a hERG corrente com margem de segurança moderada. Nos estudos de doses repetidas em cães, observou-se diminuição da frequência cardíaca, prolongamento do intervalo P-Q e bloqueios atrioventriculares esporádicos em animais específicos.

Nos estudos de dose repetida, os órgãos-alvo de toxicidade foram os do trato gastrointestinal (êmese em cães e macacos, diarreia e alteração da mucosa), testículos (diminuição da espermatogênese), medula óssea (hipocelularidade) e órgãos linfoides (depleção/atrofia). O efeito sobre a medula óssea e os órgãos linfoides foi acompanhado por alterações hematológicas de redução de glóbulos brancos, linfócitos e parâmetros eritrocitários. Observou-se um aumento nas enzimas hepáticas (ALT e AST) de forma consistente em ratos, cães e macacos em estudos de longo prazo com ≥ 3 meses de duração, sem correlatos histopatológicos.

Toxidade reprodutiva

Em um estudo de fertilidade em ratos, a Midostaurina foi associada à redução da fertilidade, degeneração testicular e atrofia, motilidade espermática reduzida, oligospermia e aspermia, aumento da reabsorção, diminuição da taxa de fecundação, do número de implantes e de embriões vivos.

Em estudos de desenvolvimento embriofetal em ratos e coelhos, observou-se aumento do número de reabsorções tardias, redução do peso fetal e redução da ossificação esquelética.

Em um estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, observaram-se distocia materna e tamanho reduzido da ninhada, pesos corporais inferiores, abertura dos olhos completa acelerada e ontogenia auricular atrasada.

Estudos com animais jovens

Em um estudo de toxicidade em ratos jovens, a Midostaurina foi administrada dos dias 7 a 70 após o parto. Observou-se uma redução do peso corporal, hemorragia e infiltração de células misturadas nos pulmões, e eritrocitose/eritrofagocitose nos gânglios linfáticos mesentéricos. Não houve efeitos no desenvolvimento físico, na função sensorial ou comportamental. O índice de acasalamento, índice de fertilidade e taxas de concepção foram reduzidas a 0, 5 e 15 mg/kg/dia, mas não a 2 mg/kg/dia.

Genotoxicidade

Estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo abrangendo os desfechos de genotoxicidade relevantes demonstraram que não há evidência de atividade mutagênica ou clastogênica. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade.

Em indivíduos saudáveis, a absorção de Midostaurina (AUC) aumentou em média 22% quando Midostaurina foi coadministrado com uma refeição-padrão e em média 59%, quando coadministrado com uma refeição com elevado teor de gordura. A concentração máxima (C_máx) de Midostaurina foi reduzida em 20% com uma refeição-padrão e em 27% com uma refeição rica em gorduras em comparação com o estômago vazio.

Recomenda-se que Midostaurina seja administrado com alimentos.

Leucemia Mieloide Aguda, Mutação de FLT3, Quimioterapia