Bula do Myleran

Myleran é indicado no tratamento de leucemia, chamada leucemia granulocítica crônica.

Como o Myleran funciona?

---

Myleran contém a substância ativa bussulfano e é usado para o tratamento de certos distúrbios do sangue.

Myleran pertence à classe de medicamentos chamados citotóxicos, utilizados como parte do tratamento conhecido como quimioterapia, para controlar e ajudar a normalizar a multiplicação das células sanguíneas.

Myleran^® contém a substância ativa bussulfano e é usado para o tratamento de certos distúrbios do sangue.

Myleran^® pertence à classe de medicamentos chamados citotóxicos, utilizados como parte do tratamento conhecido como quimioterapia, para controlar e ajudar a normalizar a multiplicação das células sanguíneas.

O uso de Myleran é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade (alergia) conhecida ao bussulfano ou a qualquer componente da fórmula.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso oral.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Os comprimidos de Myleran devem ser ingeridos inteiros, com um pouco de água.

Myleran é um agente citotóxico ativo para uso somente sob supervisão de médicos experientes na administração destes agentes.

Posologia do Myleran

---

A dosagem de Myleran é muito variável e pode ser alterada a qualquer momento pelo seu médico. Se você se sentir inseguro ou ocorrer uma modificação da dosagem inicialmente prescrita sem razão aparente, converse com seu médico.

Seu médico pedirá que você faça exames de sangue frequentemente. Isso é necessário para que ele avalie a necessidade de alteração da dose que você está tomando, de acordo com a contagem das células sanguíneas.

Leucemia granulocítica crônica

Indução em adultos

Normalmente, o tratamento é iniciado assim que a doença é diagnosticada. A dose diária é de 0,06mg/kg, com dose diária inicial máxima de 4mg (dois comprimidos de 2mg), que pode ser administrada em dose única, ou seja, uma vez ao dia.

Após três semanas, seu médico poderá recomendar aumento da dose, se você não responder adequadamente ao tratamento.

Manutenção em adultos

O controle da leucemia pode ser obtido, por longos períodos, sem tratamento adicional com Myleran. Novos ciclos de tratamento são usualmente recomendados quando há recorrência (reaparecimento) dos sintomas ou a critério de seu médico.

Alguns médicos preferem administrar terapia contínua de manutenção. O tratamento contínuo pode ser mais prático nos casos em que a duração de uma remissão é curta.

Nota: seu médico poderá recomendar doses mais baixas de Myleran se houver administração conjunta de outros medicamentos da mesma classe (agentes citotóxicos).

Crianças

Leucemia granulocítica crônica é rara em crianças.

Idosos

Não há recomendações específicas de dosagem para pacientes idosos.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

O que defvo fazer quando eu me esquecer de usar o Myleran?

---

Caso você se esqueça de tomar uma dose, fale com seu médico. Não duplique sua próxima dose para compensar uma dose esquecida. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Caso você se esqueça de tomar uma dose, fale com seu médico. Não duplique sua próxima dose para compensar uma dose esquecida. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico ou cirurgião-dentista.

Se você responder sim a qualquer uma das perguntas abaixo, consulte seu médico antes de fazer uso de Myleran:

• Você é alérgico a Myleran, ao bussulfano ou a qualquer outro componente da fórmula?
• Você pretende ter filhos? Myleran pode causar danos às células reprodutoras (espermatozoides, nos homens, e óvulos, nas mulheres). Portanto, se você ou seu parceiro (a) estiverem usando Myleran, é necessário evitar a gravidez. Se for esse o seu caso, verifique com seu médico qual o método de prevenção da gravidez mais adequado para você ou sua parceira.
• Você está amamentando?
• Você foi vacinado recentemente com vacina contendo micro-organismos vivos ou pretende tomar uma vacina deste tipo? Caso você não saiba qual tipo de vacina tomou ou planeja tomar, converse com seu médico.
• Você está em tratamento ou foi tratado recentemente com radioterapia?
• Você sofre de alguma doença no fígado e/ou nos rins?
• Você está tomando ou vai iniciar tratamento com fenitoína, itraconazol, metronidazol ou outra substância citotóxica?
• Você vai se submeter à cirurgia?

Se você se encaixar em alguma dessas situações, converse com seu médico antes de tomar Myleran.

Medicamentos imunossupressores, tais como Myleran, podem ativar focos primários de tuberculose. Seu médico deve estar atento quanto à possibilidade de surgimento de doença ativa, tomando todos os cuidados para o diagnóstico precoce e o tratamento.

Não existem dados clínicos recentes que possam ser usados para determinar a frequência das reações adversas. A incidência de reações adversas pode variar de acordo com a dose administrada e com o uso concomitante de outros agentes terapêuticos.

Reações muito comuns (ocorrem em 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Depressão (redução do funcionamento) da medula óssea dependente de dose, manifestada como leucopenia (diminuição do número de glóbulos brancos do sangue) e, particularmente, trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas, célula do sangue responsável pela coagulação);
• Infecções nos pulmões;
• Hiperbilirrubinemia (aumento de um pigmento fabricado no fígado chamado bilirrubina);
• Anemia (diminuição no número de glóbulos vermelhos no sangue);
• Doenças no fígado, em altas doses de Myleran;
• Icterícia (amarelamento da pele e/ou da parte branca dos olhos);
• Supressão (interrupção do funcionamento normal) dos ovários e falta de menstruação, com sintomas de menopausa em pacientes pré-menopausa com altas doses;
• Falência grave e persistente dos ovários, incluindo incapacidade de alcançar a puberdade (maturação sexual que marca a entrada na adolescência), após administração de altas doses de Myleran em meninas e pré-adolescentes;
• Esterilidade (incapacidade de gerar filhos), diminuição do número de espermatozoides (células sexuais masculinas) e atrofia (insuficiência) dos testículos em pacientes homens.

Reações comuns (ocorrem entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Leucemia aguda secundária (leucemia de evolução rápida com causa conhecida. Surge após o tratamento da doença inicial, após o tratamento de doença de Hodgkin ou após quimioterapia);
• Tamponamento cardíaco (compressão do coração devido ao acúmulo de sangue ou líquidos na membrana que recobre o órgão) em pacientes com talassemia (tipo específico de anemia) recebendo altas doses de Myleran;
• Queda de cabelo, em altas doses de Myleran;
• Manchas na pele, particularmente em pacientes com tom de pele mais escuro. Essa reação é mais comum no pescoço, parte superior do tronco, mamilos, abdômen e rugas palmares (das palmas das mãos);
• Hemorragia ou sinais de sangue na urina, em altas doses de Myleran combinadas à ciclofosfamida.

Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

Supressão dos ovários e falta de menstruação com sintomas de menopausa em pacientes pré-menopausa, com doses convencionais.

Reações raras (ocorrem entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Anemia aplástica (ou parada do funcionamento da medula ossea e, incapacidade da medula óssea de produzir as células sanguíneas), algumas vezes irreversível, geralmente após doses convencionais durante longos períodos e também com altas doses de Myleran;
• Convulsões, em altas doses do produto;
• Alterações oculares e catarata (doença que causa perda de transparência da lente do olho, chamada cristalino);
• Efeitos gastrintestinais, como enjoo e vômito, diarreia e aftas, com doses convencionais;
• Alterações na função dos rins e icterícia (amarelamento da parte branca dos olhos ou da pele);
• Queda de cabelo, em doses convencionais;
• Reações na pele, incluindo urticária, manchas avermelhadas, manchas avermelhadas com nódulos;
• Porfiria cutânea tardia (doença que causa a formação de bolhas na pele exposta à luz solar);
• Rash (erupções na pele);
• Ressecamento e fragilidade excessiva da pele;
• Aumento das mamas em homens;
• Displasia epitelial generalizada (crescimento anormal do tecido da pele e mucosas). Muitas alterações histológicas (dos tecidos) e citológicas (das células) foram observadas em pacientes tratados com Myleran, incluindo displasia generalizada cervical uterina (crescimento do tecido epitelial do colo do útero), brônquica (dos brônquios) e de outros epitélios. Muitos relatos estão relacionados ao tratamento de longo prazo. Porém, anormalidades epiteliais transitórias foram observadas após tratamento de curta duração com altas doses.

Reações muito raras (ocorrem em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)

• Fraqueza muscular, muito cansaço, perda de apetite, perda de peso;
• Enjoo, vômito e manchas na pele, assemelhando-se à insuficiência adrenal (doença de Addison).

Informe seu médico ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento.

Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.

Efeito na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Não existem estudos sobre o efeito deste medicamento na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Gravidez e lactação

Quando um dos parceiros estiver em tratamento com Myleran, deve-se evitar a gravidez. Sempre que possível, deve-se evitar o uso de Myleran na gravidez. Informe seu médico a ocorrência de gravidez durante o tratamento ou logo após seu término. Recomenda-se que as pacientes em tratamento com este medicamento não amamentem seus bebês.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Comprimidos Revestidos 2mg

Frascos com 25 comprimidos revestidos contendo 2 mg de bussulfano.

Uso oral. 

Uso adulto.

Apresentação

Myleran é apresentado em frascos com 25 comprimidos revestidos contendo 2 mg de bussulfano.

Uso oral.

Uso adulto.

Composição

Cada comprimido contém

Bussulfano	2 mg
Excipientes*	1 comprimido

*Lactose, amido, estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio e triacetina.

Em humanos, a toxicidade aguda (devido ao uso excessivo em uma única tomada) dose-limitante de Myleran é a mielossupressão (interrupção do funcionamento da medula óssea).

Os principais efeitos de superdosagem crônica (devido ao uso em longo prazo) são a depressão (redução do funcionamento) da medula óssea e a pancitopenia (diminuição dos elementos celulares do sangue).

Não há antídoto conhecido. O médico poderá considerar fazer hemodiálise no tratamento da superdosagem com bussulfano e fazer o suporte apropriado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível.

Ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações.

A imunização com vacinas contendo micro-organismos vivos não é recomendada em pessoas com o sistema imune (de defesa) comprometido.

O fluconazol não teve efeito sobre a atividade do bussulfano.

Converse com seu médico caso esteja usando qualquer um dos seguintes medicamentos antes de tomar Myleran:

• Outros agentes citotóxicos;
• Fenitoína (agente anticonvulsivante, usado para controlar certos tipos de convulsões, no tratamento da epilepsia);
• Itraconazol (utilizado no tratamento de infecções causadas por fungos);
• Metronidazol (utilizado no tratamento de infecções causadas por alguns tipos de protozoários);
• Ciclofosfamida (utilizado no tratamento de alguns tipos de câncer).

Informe seu médico ou cirugião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

Resultados de Eficácia

---

Todos os resultados dos ensaios clínicos de Bussulfano realizados em adultos e crianças demonstram a segurança e eficácia do medicamento. Os parâmetros farmacológicos dos estudos OMC-BUS-3, OMC-BUS-4 e F60002 IN 101 G0 encontram-se descritos a seguir.

No estudo OMC-BUS-3 foram utilizados 42 pacientes com a faixa etária entre 18 a 60 anos de idade e no estudo OMC-BUS-4 foram utilizados 62 pacientes com a faixa etária entre 20 a 63 anos de idade. No estudo F60002 IN 101 G0 foram utilizados 55 pacientes com a faixa etária entre 7 a 15 anos de idade (autólogo) e entre 3 a 17 anos de idade (alogênico).

Características Farmacológicas

---

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Sulfonatos de alquilo.
Código ATC: L01AB01.

Bussulfano é um agente citotóxico potente e um agente alquilante bifuncional. Em meio aquoso, a liberação dos grupos metanosulfonatos produzem íons de carbono que podem alquilar o DNA, o que é um importante mecanismo biológico para o seu efeito citotóxico.

Bussulfano em combinação com ciclofosfamida

Ensaios clínicos em adultos

A documentação sobre a segurança e a eficácia do Bussulfano em combinação com a ciclofosfamida no regime BuCy2, antes do TCPH convencional alogênico e/ou autólogo, deriva de dois ensaios clínicos (OMC-BUS-4 e OMC-BUS-3).

Foram realizados dois estudos prospectivos de fase II não controlados, em doentes com doenças do sistema hematológico, a maioria dos quais, em estado avançado.

As doenças incluídas foram a leucemia aguda após a primeira remissão, no primeiro relapso ou relapsos subsequentes, na primeira remissão (alto risco), ou insucessos de indução; leucemia mielóide crônica em fase crônica ou avançada; doença de Hodgkin refratária primária ou recidiva resistente ou linfoma não-Hodgkin, e doença mielodisplástica.

Os doentes receberam doses de 0,8 mg/kg de Bussulfano, de 6 em 6 horas, por perfusão, num total de 16 doses, seguidas de 60 mg/kg de ciclofosfamida, uma vez por dia, durante dois dias (regime BuCy2). Nestes estudos, os parâmetros de eficácia primária foram a mieloablação, o enxerto, a recidiva e a sobrevivência.

Em ambos os estudos, todos os doentes foram tratados com um regime de dose de Bussulfano de 16/16. Não houve doentes em que o tratamento foi descontinuado devido a reações adversas relacionadas com o Bussulfano.

Todos os doentes apresentaram uma profunda mielosupressão. O tempo para a contagem de neutrófilos absoluta (CNA) superior a 0,5x 10⁶⁹ /L foi de 21 dias foi de 13 dias (variação 9-29 dias) nos doentes alogênicos (OMC-BUS 4), e 10 dias (variação 8-19 dias) nos doentes autólogos (OMC-BUS 3). Todos os doentes avaliados foram transplantados. Não houve rejeição primária, nem secundária ao transplante. A mortalidade geral e mortalidade na não-recidiva mais de 100 pós-transplante foi de 13% (8/61) e de 10% (6/61) nos doentes alotransplantados, respectivamente. Durante o mesmo período não se registraram mortes nos receptores autólogos.

Ensaios clínicos em doentes pediátricos

A documentação sobre a segurança e a eficácia do Bussulfano em combinação com a ciclofosfamida no regime BuCy4 ou com melfalano no regime BuMel, antes do TCPH convencional alogênico e/ou autólogo, deriva do ensaio clínico F60002 IN 101 G0.

Os doentes receberam a dosagem mencionada na seção Posologia e modo de administração.

Todos os doentes apresentaram uma profunda mielosupressão. O tempo para a contagem de neutrófilos absoluta (CNA) superior a 0,5x 10⁶⁹ /L foi de 21 dias (variação 12-47 dias) nos doentes alogênicos, e 11 dias (variação 10-15 dias) nos doentes autólogos. Todas as crianças avaliadas foram transplantadas. Não houve rejeição primária e nem secundária ao transplante; 93% dos doentes alogênicos mostraram quimerismo completo. Não ocorreu morte relacionada com o regime durante os primeiros 100 dias após o transplante, nem até um ano após o transplante.

Propriedades farmacocinéticas

Foi estudada a farmacocinética do Bussulfano. A informação apresentada sobre o metabolismo e a eliminação baseiam-se no bussulfano oral.

Farmacocinética em adultos

Absorção

A farmacocinética do Bussulfano concentrado para solução para perfusão foi estudada em 124 doentes avaliáveis, após perfusão intravenosa de 2 horas, num total de 16 doses, durante quatro dias. Obtém-se uma disponibilidade completa e imediata da dose, após a perfusão intravenosa de bussulfano.

Observou-se uma exposição do sangue similar ao comparar as concentrações plasmáticas em doentes que receberam bussulfano oral e intravenoso, nas doses de 1 mg/kg e 0,8 mg/kg, respectivamente. Através de uma análise farmacocinética de população realizada em 102 doentes, demonstrou-se existir uma baixa variabilidade inter (CV=21%) e intra (CV=12%) doentes relativamente à exposição ao bussulfano.

Distribuição

O volume terminal de distribuição Vz variou entre 0,62 e 0,85 L/kg. As concentrações de bussulfano no líquido cerebroespinhal são comparáveis às do plasma, embora estas concentrações de bussulfano sejam provavelmente insuficientes para a atividade antineoplásica. A ligação reversível às proteínas plasmáticas foi cerca de 7%, ao passo que a ligação irreversível, principalmente à albumina, foi cerca de 32%.

Metabolismo

O bussulfano é metabolizado principalmente por conjugação com a glutationa (espontânea e mediada pela glutationa-S-transferase). O conjugado de glutationa é então metabolizado no fígado, por oxidação. Não há comprovação de que algum dos metabólitos contribua significativamente para a eficácia ou para a sua toxicidade.

Eliminação

A depuração total no plasma variou entre 2,25 – 2,74 mL/min/kg. A meia-vida variou de 2,8 a 3,9 horas. Aproximadamente 30% da dose administrada é excretada na urina, durante 48 horas, com 1% de fármaco sob a forma inalterada. A ligação irreversível às proteínas plasmáticas pode explicar a sua incompleta recuperação. Não está excluída a contribuição de metabólitos de longa duração. A eliminação fecal é insignificante.

Linearidade farmacocinética

Demonstrou-se um aumento proporcional da dose de exposição ao bussulfano após a administração intravenosa de bussulfano até 1 mg/kg.

Em comparação com o regime de quatro vezes ao dia, o regime de uma vez por dia é caracterizado por um pico de concentração mais elevado, sem acúmulo de fármaco e por um período de “lavagem” (sem concentração de bussulfano circulante) entre administrações consecutivas. A revisão da literatura permite uma comparação de séries farmacocinéticas realizadas, quer dentro do mesmo estudo quer entre estudos, e demostrou parâmetros farmacocinéticos, inalterados independentemente da dosagem ou do esquema de administração. Parece que a dose intravenosa recomendada de bussulfano, administrada como uma perfusão individual (3,2 mg/kg) ou dividida por 4 perfusões (0,8 mg/kg), forneceu exposições plasmáticas diárias equivalentes com variabilidade semelhante inter e intra doentes. Como resultado, o controle pela AUC do bussulfano intravenoso dentro da janela terapêutica não é modificado, tendo mostrado um desempenho de segmentação semelhante entre os dois esquemas.

Relações farmacodinâmicas / farmacocinéticas

A literatura sobre bussulfano, sugere uma janela terapêutica entre 900 e 1500 µMol/L.minuto para a AUC (área sob a curva). Durante os ensaios clínicos com o Bussulfano concentrado para solução para perfusão administrado a 0,80 mg/kg quatro vezes ao dia, 90% das AUCs dos doentes permaneceram inferiores ao limite superior de AUC (1500 µMol/L.minuto) e pelo menos 80% ficaram dentro da janela terapêutica alvo (900-1500 µMol/L.minuto).

Populações especiais

Não foram avaliados os efeitos da disfunção renal sobre a disponibilidade do bussulfano concentrado para solução para perfusão. Não foram avaliados os efeitos da disfunção hepática sobre a disponibilidade do bussulfano concentrado para solução para perfusão. Contudo, o risco de toxicidade hepática poderá estar aumentado nesta população. Nos dados disponíveis sobre a administração de Bussulfano em doentes com mais de 60 anos, não se evidenciou nenhum efeito da idade na depuração do bussulfano.

Farmacocinética em doentes pediátricos

Foi estabelecida uma variação contínua da depuração oscilando de 2,49 a 3,92 mL/minuto/kg em crianças de < 6 meses até aos 17 anos de idade. A meia-vida oscilou entre 2,26 e 2,52 horas. A variabilidade inter e intra-doentes, à exposição plasmática foi menor que 20% e menor que 10%, respectivamente.

A análise farmacocinética na população pediátrica foi realizada com 205 crianças, distribuídas conforme o peso corporal (3,5 a 62,5Kg), características biológicas e doenças (malignas e não-malignas), portanto representativa da grande heterogeneidade das crianças submetidas a TCPH. Mais do que a área de superfície corporal ou a idade, este estudo demonstrou que o peso corporal foi a covariável predominante para explicar a variabilidade farmacocinética do bussulfano em crianças.

A posologia recomendada para crianças, permitiu que mais de 70% até 90% das crianças ≥ 9 kg atingissem a janela terapêutica (900-1500 µmol/L.minuto). No entanto, foi observada maior variabilidade em crianças com menos de 9 kg levando a que 60% das crianças atingissem a janela terapêutica (900- 1500 µmol/L.minuto). Para os 40% de crianças < 9 kg, fora da janela terapêutica, a AUC foi distribuída uniformemente tanto abaixo como acima dos limites da janela; ou seja, 20% cada < 900 e > 1500 µmol/L.min após 1 mg/kg. Devido a isto, para crianças < 9 kg a monitorização terapêutica para acompanhamento das concentrações plasmáticas do bussulfano com ajuste de dose quando necessário, pode melhorar a eficácia e segurança, especialmente em crianças muito pequenas e recém-nascidos.

Relações farmacodinâmicas / farmacocinéticas

O sucesso do enxerto, alcançado em todos os doentes durante os ensaios de fase II, sugere a adequabilidade das AUCs alvo. A ocorrência de DHVO (doença hepática veno-oclusiva) não foi relacionada com a superexposição. A relação farmacodinâmica / farmacocinética foi observada entre estomatites e AUCs de doentes autólogos e entre o aumento de bilirrubina e AUCs em análises combinadas de doentes autólogos e alogênicos.

Mantenha o medicamento na embalagem original e em temperatura abaixo de 25^ºC.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas

Os comprimidos revestidos de Myleran são brancos, com a letra M gravada em um lado e a expressão GX EF3 do outro.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso você ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Reg. MS: 1.0107.0187

Farm. Resp.:
Edinilson da Silva Oliveira
CRF-RJ Nº 18875

Fabricado por:
Excella GmbH
Nürnberger Strasse 12. 90537
Feucht, Alemanha

Importado, embalado e registrado por:
GlaxoSmithKline Brasil Ltda.
Estrada dos Bandeirantes, 8.464
Rio de Janeiro - RJ
CNPJ: 33.247.743/0001-10

Venda sob prescrição médica.