Resultados de Eficácia
Os efeitos hemodinâmicos do nebivolol foram avaliados em voluntários saudáveis e em pacientes com hipertensão.
Nebivolol aumentou significativamente a fração de ejeção ventricular esquerda, volume sistólico, débito cardíaco e volume diastólico final. Nebivolol diminuiu a resistência periférica e manteve o débito cardíaco por um volume sistólico aumentado. 1,2
Nebivolol possui um perfil exclusivo de tolerabilidade, caracterizado por um efeito modesto sobre a frequência cardíaca e sem efeito prejudicial sobre o desempenho ventricular esquerdo. 3,4
Nebivolol possui uma ótima razão vale-pico, possibilitando um efetivo controle da pressão arterial com dose única em 24 horas. A razão vale-pico do nebivolol é de 0,90, demonstrando que a maior parte do efeito hipotensivo ainda está presente 24 horas após a dose. O efeito hipotensivo do nebivolol segue o ritmo circadiano de pressão arterial, conforme monitorado por medidas ambulatoriais de pressão arterial. 5, 6
Nebivolol reduz a pressão arterial diastólica e sistólica e a hipertrofia ventricular esquerda (HVE). 7
Estudos em pacientes com insuficiência cardíaca crônica ou hipertrofia ventricular esquerda demonstram melhora no desempenho ventricular esquerdo sistólico, diastólico e aumento da capacidade de exercício. Nebivolol melhora o perfil hemodinâmico, tanto em pacientes hipertensos com insuficiência cardíaca diastólica, quanto em pacientes com cardiomiopatia dilatada. 8, 9
A ação vasodilatadora de nebivolol é dependente de óxido nítrico, que pode ser responsável também pela melhora na capacidade de exercício. 10
Efeitos benéficos do nebivolol nos parâmetros hemodinâmicos foram obtidos também em pacientes com cardiomiopatia dilatada, independente da classe funcional. Nebivolol reduziu a frequência cardíaca e aumentou significativamente o volume sistólico e a fração de ejeção, ao passo que o débito cardíaco foi mantido. 11
O estudo SENIORS (Estudo dos Efeitos da Intervenção com nebivolol nos Desfechos e Re-hospitalização em Idosos com Insuficiência Cardíaca) avaliou o efeito do nebivolol na mortalidade e morbidade em pacientes idosos com insuficiência cardíaca independentemente da fração de ejeção. Nebivolol prolongou significantemente o tempo de ocorrência de mortes ou hospitalizações por motivos cardiovasculares. 12
Referências Bibliográficas
1- De Cree J, Geukens H, Verhaegen H. Non invasive cardiac haemodynamics of nebivolol. An overview. Drug Invest 1991; 3:40-50.
2- Eichstadt H, Kaiser W, Mockel M et al. Haemodynamic measurements in patients under the β1 receptor blocker nebivolol. Perfusion 1997; 12:449-54
3- Kamp O, Sieswerda GT, Visser CA. Comparison of effects on systolic and diastolic left ventricular function of nebivolol versus atenolol in patients with uncomplicated essential hypertension. Am J Cardiol 2003; 92:344-8.
4- Schnaper H, Jackson D, Sit SP. Nebivolol a new generation of β-blockers in hypertension. Am J Hypert 1991; 4:23A.
5- Sieben G, Van Nueten L, Symoens J. Nebivolol in hypertension. Drug Invest.1991; 3(1):190-2.
6- Van Nueten L, Dupont A, Vertommen GC. A dose response trial of nebivolol in essential hypertension J Human Hypert.1997; 11:139-44.
7- Liu GS, Wang LY, van Nueten L et al. The effect of nebivolol on left ventricular hypertrophy in hypertension. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13:549-51.
8- Lechat PH et al. Pilot study of cardiovascular effects of nebivolol in congestive heart failure. Drug Invest 1991; 3:69-81.
9- Rousseau MF, Chapelle F, Van Eyll C et al. Medium-term effects of beta-blockade on left ventricular mechanics: A double-blind, placebo-controlled comparison of nebivolol and atenolol in patients with ischemic left ventricular dysfunction. J Cardiac Failure 1996; 2:15-23.
10- Wisenbaugh T et al. Long term (3 months) effect of a new b-blocker (nebivolol) on cardiac performance in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1993; 21:1094-1100.
11- Nodari S, Metra M, Dei Cas L. Beta blocker treatment of patients with diastolic heart failure and arterial hypertension.. A prospective, randomized, comparison of the long-term effects of atenolol vs nebivolol. Eur J Heart Failure 2003; 5:621-7.
12- Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, Van Veldhuisen DJ, Parkhomenko A, Borbola J, Cohen-Solal A, Dumitrascu D, Ferrari R, Lechat P, Soler-Soler J, Tavazzi L, Spinarova L, Toman J, Bohm M, Anker SD, Thompson SG, Poole-Wilson PA; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J 2005; 26(3):215-25.
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
O nebivolol é um racemato de dois enantiômeros, d-nebivolol (ou SRRR-nebivolol) e l-nebivolol (ou RSSS-nebivolol). É um fármaco que alia duas atividades farmacológicas:
- É um bloqueador do receptor beta, competitivo e seletivo: este efeito é atribuído ao d-enantiômero;
- Tem propriedades vasodilatadoras leves devido à interação com a via L-arginina/óxido nitrico (NO).
Doses únicas e repetidas de nebivolol reduzem a frequência cardíaca e a pressão arterial em repouso e durante o exercício, tanto em indivíduos normotensos como em pacientes hipertensos. O efeito antihipertensivo é mantido durante o tratamento crônico.
Em doses terapêuticas, o nebivolol é desprovido de bloqueio alfa-adrenérgico.
Durante o tratamento agudo e crônico com nebivolol em pacientes hipertensos, a resistência vascular sistêmica é diminuída. Apesar da redução da frequência cardíaca, a redução do débito cardíaco durante o repouso e o exercício pode ser limitada devido à um aumento do volume sistólico. A relevância clínica destas diferenças hemodinâmicas, quando comparadas com outros bloqueadores dos receptores beta-1, não está completamente estabelecida.
Em pacientes hipertensos, o nebivolol aumenta a resposta vascular mediada pelo NO (óxido nítrico) à acetilcolina que é reduzida em pacientes com disfunção endotelial.
Nebivolol difere dos betabloqueadores clássicos devido à sua alta seletividade por beta-1-adrenoceptores.
Nebivolol é um agente bloqueador beta-1 competitivo e altamente seletivo. A cardiosseletividade do nebivolol foi avaliada in vitro por estudos de ligação à beta-1 e beta-2 em comparação com outros agentes betabloqueadores. A seletividade por beta-1 reside no d-enantiômero, ao passo que o l-enantiômero mostrou a mais baixa afinidade e nenhuma seletividade pelos receptores beta-1. A alta seletividade pelos receptores beta-1-adrenérgicos do nebivolol foi também demonstrada pela relação de ligação de receptores beta2/beta-1, muito maior do que para muitos outros agentes betabloqueadores. No miocárdio humano, a seletividade por beta-1 do nebivolol foi superior ao do bisoprolol, metoprolol e carvedilol. No miocárdio ventricular esquerdo humano deficiente, a potência inotrópica negativa do nebivolol foi menor do que a do metoprolol e carvedilol.
Experiências in vitro e in vivo em animais mostraram que o nebivolol não tem atividade simpaticomimética intrínseca.
Em voluntários saudáveis, o nebivolol não diminui a capacidade de exercício, um conhecido efeito colateral dos betabloqueadores que pode alterar a qualidade de vida.
A elevada seletividade beta-1 do nebivolol é responsável por seus efeitos desprezíveis na resistência das vias aéreas em seres humanos.
Nebivolol possui efeito vasodilatador mediado pelo óxido nítrico, isto foi demonstrado in vitro e in vivo em voluntários saudáveis e pacientes hipertensos. Nebivolol influi favoravelmente na complacência arterial e possui efeito positivo sobre a pressão de pulso. A administração oral de nebivolol leva a uma vasodilatação dependente do endotélio em indivíduos saudáveis (estudo clínico) e em pacientes com hipertensão arterial essencial, condição clínica caracterizada por disfunção endotelial com disponibilidade de NO basal reduzida e estimulada. A vasodilatação induzida por nebivolol também foi demonstrada pela diminuição na resistência vascular sistêmica observada em diversos estudos hemodinâmicos em pacientes com hipertensão arterial ou doença cardíaca.
Propriedades farmacocinéticas
Ambos os enantiômeros do nebivolol são rapidamente absorvidos após administração oral atingindo concentração plasmática de pico no período de ½ a 2 horas após a ingestão. A absorção de nebivolol não é afetada pelos alimentos, o nebivolol pode ser administrado durante ou fora das refeições.
O nebivolol é extensamente metabolizado, parcialmente em hidroxi-metabólitos ativos. O nebivolol é metabolizado pela hidroxilação alicíclica e aromática, N-desalquilação e glucuronidação. Além disso, formam-se glucuronidos dos hidroxi-metabólitos. O metabolismo do nebivolol por hidroxilação aromática é condicionado ao polimorfismo genético oxidativo dependente CYP2D6. A biodisponibilidade oral do nebivolol é, em média, de 12% nos metabolizadores rápidos e é virtualmente completa em metabolizadores lentos (MPs). No regime estacionário e para a mesma dose, o pico da concentração plasmática do nebivolol inalterado é cerca de 23 vezes mais elevada nos metabolizadores lentos do que nos metabolizadores extensos. Quando se considera o fármaco inalterado e os metabólitos ativos, a diferença dos picos das concentrações plasmáticas é de 1,3 a 1,4 vezes. Por causa da variação nas taxas do metabolismo, a dose de Cloridrato de Nebivolol deve sempre ser ajustada aos requisitos individuais do paciente: metabolizadores pobres, portanto, podem necessitar de doses mais baixas.
Nos metabolizadores rápidos, a meia-vida de eliminação dos enantiômeros do nebivolol é, em média, 10 horas. Nos metabolizadores lentos a meia-vida de eliminação é cerca de 3-5 vezes mais longa. Nos metabolizadores rápidos, os níveis plasmáticos do enantiômero RSSS são ligeiramente mais elevados do que os do enantiômero SRRR.
Nos metabolizadores lentos esta diferença é maior. Nos metabolizadores extensivos ou normais a meiavida de eliminação dos hidroxi-metabólitos de ambos os enantiômeros é, em média, 24 horas e é duas vezes maior nos metabolizadores lentos.
Na maioria dos indivíduos (metabolizadores rápidos) o regime estacionário dos níveis plasmáticos é atingido em 24 horas para o nebivolol e em poucos dias para os hidroxi-metabólitos. As concentrações plasmáticas são proporcionais às doses entre 1 e 30 mg. A farmacocinética do nebivolol não é afetada pela idade.
No plasma, ambos os enantiômeros do nebivolol estão predominantemente ligados à albumina. A ligação às proteínas plasmáticas é de 98,1% para o SRRR-nebivolol e de 97,9% para o RSSS-nebivolol.
Uma semana após a administração, 38% da dose é excretada na urina e 48% nas fezes. A excreção urinária de nebivolol inalterado é inferior a 0,5% da dose.
A farmacocinética de medicamento inalterado em pacientes com doença renal moderada a grave foi semelhante àquela em pessoas saudáveis estudadas, entretanto, o aumento da concentração plasmática dos enantiômeros mais os metabólitos hidroxilados sugerem limitar a dose a 2,5 mg uma vez ao dia.
Dados de segurança pré-clínica
Os estudos pré-clínicos não revelam riscos especiais, conforme os estudos convencionais de potencial genotóxico e carcinogênico.
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