Resultados de Eficácia
A análise da resposta histológica do carcinoma de próstata tratado com injeção intramuscular mensal de Embonato de Triptorrelina foi avaliada através de biópsias prostáticas por agulha, realizadas em 20 pacientes após 24 horas da injeção, em 10 pacientes após 7 dias e em 10 pacientes após 30 dias da injeção, evidenciando-se diminuição da atividade proliferativa e atividade apoptótica.
Os estudos de farmacocinética e farmacodinâmica realizados em pacientes com carcinoma de próstata demonstram que a dose mensal de Embonato de Triptorrelina suprime a hipófise por período de pelo menos 50 dias. Em dois estudos grandes, incluindo respectivamente 91 e 41 pacientes portadores de carcinoma de próstata avançado, as taxas de respostas parciais foram obtidas em 41 a 50 % dos pacientes tratados com a injeção mensal de Embonato de Triptorrelina, e doença estável foi obtida em 37 a 44% dos pacientes. A redução das massas tumorais prostáticas em mais de 50% a partir de avaliação por ultrassonografia ou tomografia computadorizada também foi observada. Entretanto, a melhora objetiva das metástases ósseas foi variada, e observada em 14 a 39% dos pacientes.
Quando são comparados os efeitos terapêuticos de Embonato de Triptorrelina com a orquiectomia bilateral, observamos a mesma eficácia terapêutica nos dois grupos, com menores eventos adversos e maior aceitação pelo paciente com o Embonato de Triptorrelina. Em estudo clínico randomizado, as taxas de resposta obtidas pelo tratamento com Embonato de Triptorrelina de aplicação mensal (liberação de dose de 100 mcg/dia) foram comparáveis às obtidas com a orquiectomia em 79 pacientes com carcinoma de próstata avançado. As taxas de respostas parciais foram de 50 e 41% em pacientes tratados com Embonato de Triptorrelina ou orquiectomia, respectivamente; doença estável foi observada em 37% e 40%, respectivamente. Dos pacientes com metástases ósseas, melhora objetiva ocorreu em 39% dos pacientes tratados com Embonato de Triptorrelina e 35% nos tratados com orquiectomia. Os efeitos adversos da privação de testosterona foram observados com a mesma frequência nos dois grupos.
Outro estudo comparando a utilização de Embonato de Triptorrelina com a orquiectomia foi realizado por Botto, com 80 pacientes apresentando carcinoma de próstata avançado, com seguimento de 12 meses. O grupo tratado com o Embonato de Triptorrelina apresentou melhora dos sintomas urinários mais marcada, mais rápida e prolongada. A redução de volume da próstata ocorreu nos dois grupos, mas de maneira mais acentuada com o Embonato de Triptorrelina. (p<0.05). A sobrevida foi semelhante nos dois grupos.
Em outro estudo realizado por Parmar e colaboradores, foram analisados 104 pacientes randomizados entre os seguintes grupos de tratamento:
- Grupo 1 - D-Trp-6-LHRH e grupo 2- orquiectomia. As características dos pacientes previamente ao tratamento eram semelhantes entre os dois grupos e os níveis de testosterona 1 mês após o tratamento indicavam níveis compatíveis com castração nos dois grupos.
Quarenta e seis pacientes (83%) no grupo da D-Trp-6-LHRH e 40 (82%) no grupo submetido à orquiectomia apresentaram resposta parcial ou doença estável após 3 meses. Não houve nenhuma diferença significante entre os grupos para resposta ou sobrevida. Três pacientes no grupo de D-Trp-6-LHRH tiveram reação tipo “flare” nos primeiros 10 dias de tratamento, que se solucionaram ao final de 4 a 8 semanas.
A incidência de ondas de calor, libido diminuída e impotência foram semelhantes em ambos os grupos. O estudo corrobora com a indicação de Embonato de Triptorrelina como opção segura e eficaz para a orquiectomia nos pacientes com carcinoma de próstata avançado, assim como os dados de diversos outros estudos.
Em estudo revisando os diferentes tratamentos hormonioterápicos que levam à supressão androgênica em pacientes com carcinoma de próstata, incluindo a leuprolida, a goserelina, o Embonato de Triptorrelina, e a histrelina, concluiu-se que o Embonato de Triptorrelina mantém os níveis de testosterona adequadamente baixos à terapêutica de castração em comparação aos outros agentes.
O tratamento combinado de Embonato de Triptorrelina com outros agentes antiandrogênicos para levar ao bloqueio androgênico completo vem sendo também objeto de diversos estudos, demonstrando a possibilidade de controle ou possível cura em longo prazo do carcinoma de próstata localizado. Estudo realizado com 57 paciente por Labrie e colaboradores com seguimento de 5 anos, os pacientes que receberam o tratamento de Embonato de Triptorrelina em associação à flutamida por período de 3,5 a 6,5 anos apresentaram taxa de não falência terapêutica de 95%.
O bloqueio completo das secreções gonadais assegura uma rápida regressão dos caracteres sexuais desde o terceiro mês de tratamento, retardando o crescimento estatural que se normaliza ao terceiro ano de tratamento. A progressão da maturação óssea diminui nitidamente já ao fim do primeiro ano, de modo que o prognóstico estatural final destas crianças melhora de maneira significativa. A reversibilidade do efeito antigonadotrófico de Embonato de Triptorrelina é igualmente demonstrada seja qual for a duração do tratamento. A puberdade é restabelecida no prazo compreendido entre 3 e 9 meses após a suspensão do tratamento. A tolerância deste produto é excelente.
As raras reações adversas são mínimas nesse grupo de pacientes, e não conduzem em hipótese alguma a interrupção do tratamento:
- Cefaleias (8% dos casos), ondas de calor (12% dos casos). A porcentagem de abandono é muito baixa. O uso deEmbonato de Triptorrelina é efetivo no tratamento da puberdade precoce de origem central. O tratamento por até 5 anos diminui a velocidade de crescimento e maturação óssea, e leva a melhoria dos valores de altura média prevista para adultos. Em meninas com diagnóstico de puberdade precoce com início em idades menores (7,5 a 10 anos), o uso de Embonato de Triptorrelina não demonstrou modificação na estatura adulta final.
As reduções nos hormônios luteinizante, folículo estimulante, estrogênio, e testosterona aos níveis pré-puberais ocorreram aproximadamente após 1 mês da instituição do tratamento e mantiveram-se constantes durante a terapia.(25) Em meninas, a supressão gonadal foi correlacionada com diminuição do desenvolvimento mamário, suspensão dos ciclos menstruais e parada do desenvolvimento dos pelos pubianos; e em meninos observou-se a diminuição do crescimento dos pelos pubianos e estabilização ou regressão do volume testicular.
Em série de casos com 15 meninas, com idade média de 8,2 anos, realizou-se tratamento com Embonato de Triptorrelina 3,75 mg a cada 4 semanas por 2 anos. Observou-se a regressão do desenvolvimento mamário ao normal em um terço das pacientes, e em outro terço houve retardo do desenvolvimento mamário. Não foi observada alteração no desenvolvimento dos pelos pubianos. Em 40% das pacientes observou-se melhora dos padrões de complicações psicológicas decorrentes da patologia.
Em estudo retrospectivo incluindo 26 meninos com puberdade precoce central tratados com Embonato de Triptorrelina mensal na dose de 3,75 mg, constatou-se que o tratamento resultou em estatura final próxima à estatura alvo potencialmente estabelecida.
Diminuições significantes na velocidade de crescimento (dentro de um ano) e maturação óssea (dentro de 18 meses) aconteceram em meninos e meninas durante terapia com o Embonato de Triptorrelina.
Uma melhoria significativa na altura prevista para idade adulta foi reportada após 1.5 a 4.5 anos de tratamento. Em meninas, há alguma evidência que o benefício maior na estatura adulta prevista é mais provável de ser observado em pacientes que apresentam idade óssea mais avançada e maior diferença entre as estaturas prevista e objetivada no começo de terapia.
Em estudo de seguimento com 50 meninas e mulheres jovens que haviam sido tratadas com Embonato de Triptorrelina de depósito para puberdade precoce central (CPP) demonstrou-se que houve preservação do potencial de estatura genético, mantendo proporções de corpo normais e não houve nenhum efeito negativo na densidade óssea ou função reprodutiva. O estudo foi conduzido durante média de 5.7 anos (de 1.2 a 11 anos) após o término do tratamento com o Embonato de Triptorrelina, quando todos os pacientes atingiram a estatura potencial total. Setenta e oito por cento das meninas alcançaram a gama de altura designada individual. Só 2 mostraram proporções de corpo anormais. Menstruações começaram espontaneamente em todas as pacientes após o término do tratamento. A incidência de ovários policísticos não foi mais alta que a observada em mulheres saudáveis. Sete pacientes apresentaram osteopenia (6 em coluna lombar e 3 em colo femoral); nenhum teve osteoporose. A taxa de gordura corporal (“massa gorda”) observada foi de 37%, quase o dobro do observado em meninas saudáveis. Obesidade é um problema comum em meninas com CPP, mas a obesidade não foi agravada através de tratamento com Embonato de Triptorrelina. Avaliação psicossocial das pacientes tratadas demonstrou que as mesmas apresentavam adequada auto-estima e não apresentavam problemas psicossociais graves.
O pré-tratamento com o Embonato de Triptorrelina permite que a hiperestimulação seja realizada independentemente do ciclo natural e permite que a duração da estimulação ovariana seja mantida por pelo menos que 5 dias. O uso do análogo do GnRH nos protocolos de dessensibilização da hipófise pode ter posologia diária ou de depósito, não havendo diferença em termos de resultados (taxas de gestação) entre elas.
Em estudo de eficácia realizado por Zorn e colaboradores com 124 pacientes usando protocolo combinado noretisterona/HMG com uma injeção depot intramuscular de Embonato de Triptorrelina, foram realizadas 119 aspirações foliculares, 116 em dias programados, facilitando a rotina da clínica e das pacientes. Resultados semelhantes foram observados por Ron-El e colaboradores.
Em outro estudo realizado por Zorn, foram seguidos 408 ciclos de IVF nos quais dois protocolos foram usados:
- Protocolo de bloqueio (n=268) ou protocolo de “flare up” (n=140). No protocolo de bloqueio o Embonato de Triptorrelina foi administrada antes da menstruação no dia 25 de um ciclo ovulatório normal. Gonadotrofinas foram administradas 10 a 17 dias mais tarde para estimular a ovulação. No primeiro passo do “flare up”, noretisterona foi administrada a partir do dia 2 do ciclo espontâneo por 7 a 25 dias, sempre terminando em uma segunda-feira e na sexta-feira seguinte eram administradas o Embonato de Triptorrelina e gonadotrofina. O protocolo 1 resultou em 46 gestações e 29 nascidos vivos. O protocolo 2 resultou em 21 gestações e 14 nascidos vivos.
Em estudo realizado com 196 pacientes submetidas à fertilização in vitro, Embonato de Triptorrelina na forma de depósito (3,75 mg via intramuscular em dose única no 21º dia do ciclo precedente ao procedimento) foi comparada o Embonato de Triptorrelina de liberação padrão (0,1 mg diariamente, via subcutânea, iniciando no 21º dia do ciclo precedente ao procedimento), não sendo evidenciadas diferenças entre os grupos em relação a tempo para obtenção de dessensibilização, duração da estimulação, e número de oócitos coletados. As taxas de gestação (28,7% versus 25,6%) e as taxas de abortamento (30% em cada grupo) foram semelhantes, e não foram observadas diferenças nos níveis hormonais durante a fase lútea do ciclo entre os grupos.
O uso de Embonato de Triptorrelina de longa ação se mostrou efetiva no tratamento do mioma uterino, prevenindo a necessidade de histerectomia em 40% das pacientes com mioma na pré-menopausa.
Em estudo realizado com 123 mulheres pré-menopausadas que apresentavam miomatose uterina com útero clinicamente aumentado para volumes entre 12 e 16 semanas de gestação, foi realizada a randomização entre dois grupos de tratamento:
- Cirurgia ou tratamento clínico inicial com Embonato de Triptorrelina na dose de 3,75 mg a cada mês por período de 3 meses e cirurgia após o término do tratamento. As taxas de histerectomias que poderiam ser realizadas por via vaginal, anteriormente ao tratamento realizado na randomização, no primeiro grupo foram de 16%, e no segundo seria de 16%. Após o tratamento clínico no segundo grupo, 53% das mulheres foram submetidas à procedimento via vaginal (p<0,0001). Essa redução de 37% no risco de realização de cirurgia por via abdominal indica que 3 mulheres necessitariam ser tratadas com Embonato de Triptorrelina anteriormente a cirurgia para que se evite a cirurgia por via abdominal.
A realização de histerectomia por via laparoscópica também se demonstrou facilitada pelo tratamento prévio por 3 meses com Embonato de Triptorrelina, em estudo prospectivo e randomizado realizado com 62 pacientes com miomatose uterina, sendo evidenciadas diminuições do volume uterino, do tempo cirúrgico e da perda sanguínea.
O Embonato de Triptorrelina tem se demonstrado eficaz na redução dos sintomas e na remissão parcial dos implantes de endometriose na maioria das pacientes tratadas por períodos de até 6 meses.
Em estudo inicial envolvendo oito mulheres com endometriose comprovada, Zorn e colaboradores investigaram a eficácia de injeções de Embonato de Triptorrelina via intramuscular em intervalos de 16 a 36 dias por 3 a 5 meses. Após uma fase estimulatória inicial, o hipogonadismo definido como nível de estradiol < 50 pg/mL, foi atingido em todas as pacientes no dia 14 (variando do dia 7 ao dia 19). Todas as pacientes demonstraram melhora clínica com o tratamento e continuaram a apresentá-la após 5 a 7 meses do término do tratamento. Após parada do tratamento, os níveis hormonais retornaram ao normal em média de 41 dias após (variação de 32-59 dias), com ciclos menstruais após média de 70 dias (variação de 65-76 dias). Efeitos adversos, predominantemente dependentes do hipogonadismo, foram mais frequentemente apresentados através de ondas de calor e dispareunia. Em estudo posterior com 51 mulheres com endometriose comprovada, recebendo Embonato de Triptorrelina em doses mensais, observou-se queda do FSH, LH e estradiol conforme o esperado. Das 36 pacientes que terminaram o estudo, 32 foram subsequentemente seguidas. Todas elas obtiveram alívio da dismenorreia e da dor pélvica, presente em 28 das pacientes antes do tratamento.
Em estudo duplo-cego, controlado com placebo, foram analisadas pacientes com endometriose leve a moderada, que foram randomizadas para receber 3,75 mg de Embonato de Triptorrelina mensalmente ou placebo na mesma posologia, ambos por via intramuscular.
Após 24 semanas de tratamento e seguimento, foram observadas:
- Redução da dor significativamente maior no grupo que recebeu o Embonato de Triptorrelina (p<0,001), e também diminuição da área média dos implantes de endometriose em 45% no grupo que recebeu o Embonato de Triptorrelina, sem haver modificação das medidas no grupo que recebeu placebo. Efeitos adversos, como ondas de calor principalmente, foram observados em 80% das pacientes submetidas ao tratamento com o Embonato de Triptorrelina e em 30% no grupo placebo.
Em outro estudo, o Embonato de Triptorrelina na dose de 3,75 mg aplicada via intramuscular a cada 4 semana por período de 6 meses demonstrou-se efetiva no tratamento da endometriose, avaliada através de medidas subjetivas de alívio de sintomas, através do escore revisado da American Fertility Society (rAFS), e através da redução do endometrioma ovariano. Os sintomas álgicos melhoraram após o primeiro tratamento na maioria das pacientes e virtualmente todas as pacientes ficaram sem dor após 8 semanas de tratamento. Em 21 das 25 pacientes que foram submetidas à laparoscopia de second-look, houve redução dos escores da rAFS de uma média de 43,44 no pré-tratamento para 22,30 de média no pós-tratamento (p<0,001). Em 8 de 9 pacientes com endometrioma ovariano, houve redução do diâmetro médio de 3,44 a 2,6 cm (p<0,05).
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Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
O Embonato de Triptorrelina é um decapeptídeo sintético, um agonista análogo ao LHRH natural (hormônio de liberação do LH). Na sua estrutura química ocorre uma mudança de uma molécula de L-Glicina por uma de D-Triptofano na posição 6 de sua cadeia estrutural, desencadeando uma maior afinidade aos receptores GnRh, o que leva a uma diminuição da excreção dos hormônios LH e FSH. Após um estímulo inicial, a administração prolongada de Embonato de Triptorrelina leva a uma inibição da secreção gonadotrófica, suprimindo, consequentemente, as funções testiculares e ovarianas.
Pode-se ter outro mecanismo de ação:
- Efeito direto nas gônadas pela diminuição da sensibilidade dos receptores periféricos do LHRH.
Propriedades Farmacocinéticas
Após aplicação intramuscular profunda, o pico sérico plasmático deEmbonato de Triptorrelina ocorre ao redor de 7 dias, com biodisponibilidade próxima de 100%. O tempo de meia-vida de eliminação de Embonato de Triptorrelina pode variar de 30 minutos a aproximadamente 3 horas. Apresenta excreção renal com um "clearance" de 83,5 mL/min.
Câncer da próstata
A administração de uma dose diária de Embonato de Triptorrelina pode causar uma elevação inicial das taxas sanguíneas de LH e FSH, e consequentemente, um aumento inicial das taxas de esteróides gonadais (testosterona e diidrotestosterona). A continuidade do tratamento causa uma diminuição das taxas de LH e FSH conduzindo os esteróides a uma taxa de castração, dentro de um prazo de 2 a 3 semanas, assim como quando o produto é administrado por muito tempo. Paralelamente, pode ser observada no início do tratamento uma elevação transitória das fosfatases ácidas.
O tratamento é suscetível a propiciar uma melhora de sinais funcionais e objetivos.
Aproximadamente 80% dos carcinomas de próstata são andrógeno-dependentes:
- Pela inibição do efeito da testosterona muitas vezes é possível obter uma diminuição parcial ou retardo no desenvolvimento do tumor e, consequentemente, promover um alívio sintomático (por exemplo, na micção e nas dores devidas ao carcinoma). Esta inibição pode ser realizada tanto pela cirurgia (orquidectomia, adrenalectomia, remoção da hipófise), ou através de castração química (tratamento estrogênico ou anti-androgênico) ou, como tem sido descrito, pela administração contínua. Embonato de Triptorrelina permite que o paciente não se submeta a cirurgia e provavelmente não apresente reações adversas cardiovasculares frequentemente encontradas com tratamentos estrogênicos.
- Após a injeção intramuscular profunda de Embonato de Triptorrelina é observado um pico inicial do princípio ativo, seguido de uma liberação constante. A Cmáx é de 1359,9 ng/L, o Tmáx é de 44,9 horas, e a área sob a curva é igual a 8534,3 ng/L/h.
Puberdade precoce
A inibição da hiperatividade gonadotrófica-hipofisária manifesta-se nos dois sexos pela supressão da secreção do estradiol ou testosterona, pela diminuição do pico de LH e pela melhora da relação idade estatural/idade óssea.
A estimulação inicial das gônadas pode ser responsável por pequenas hemorragias genitais, necessitando-se recorrer a um tratamento com acetato de medroxiprogesterona ou de ciproterona.
Endometriose
A administração prolongada de Embonato de Triptorrelina causa uma supressão da secreção do estradiol e, portanto, uma condição de repouso do tecido endometrial.
O tempo médio estimado para início da ação terapêutica após a administração de Embonato de Triptorrelina é de 48 horas.
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