Resultados de Eficácia
A eficácia e a segurança do Citrato de Ixazomibe em combinação com a lenalidomida e a dexametasona foram avaliadas em um estudo de superioridade, internacional, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico, de fase 3, em pacientes com mieloma múltiplo recidivado e/ou refratário, que haviam recebido pelo menos um tratamento anterior. Um total de 722 pacientes foram randomizados na proporção de 1:1 para receber a combinação de Citrato de Ixazomibe, lenalidomida e dexametasona (N=360; esquema do Citrato de Ixazomibe) ou placebo, lenalidomida e dexametasona (N=362; esquema do placebo) até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
A randomização foi estratificada de acordo com o número de linhas de tratamento anteriores (1 versus 2 ou 3), Sistema Internacional de Estadiamento (ISS) do mieloma (estadio I ou II versus III) e tratamento anterior com inibidor de proteassoma (exposto ou virgem). Os pacientes admitidos no estudo tinham mieloma múltiplo que era mensurável pela presença de paraproteína no soro, urina ou pela medição da cadeia leve livre e cuja doença era refratária, incluindo refratariedade primária (isto é, nunca respondeu ao tratamento anterior), recidiva após tratamento anterior ou recidiva e refratariedade a qualquer tratamento anterior. Os pacientes que mudaram de tratamento antes da progressão da doença também foram elegíveis para o recrutamento, assim como aqueles com condições cardiovasculares controladas. Pacientes refratários a inibidores de proteassoma ou a lenalidomida foram excluídos do estudo.
Tromboprofilaxia era recomendada para todos os pacientes em ambos os grupos de tratamento de acordo com a bula da lenalidomida. Medicamentos concomitantes, tais como antieméticos, antivirais e anti-histamínicos foram administrados aos pacientes a critério médico, como profilaxia e/ou para controle dos sintomas. Os pacientes receberam 4 mg de Citrato de Ixazomibe ou placebo nos Dias 1, 8 e 15 mais lenalidomida (25 mg) nos Dias 1 a 21 e dexametasona (40 mg) nos Dias 1, 8, 15 e 22 de um ciclo de 28 dias. Os pacientes com comprometimento renal receberam uma dose inicial de lenalidomida de acordo com a bula do medicamento. O tratamento continuou até a progressão da doença ou toxicidades inaceitáveis.
A Tabela 1 resume as características dos pacientes e da doença no momento inicial do estudo. As características demográficas e da doença no momento inicial eram equilibradas e comparáveis entre os esquemas do estudo.
Tabela 1: Características do Paciente e da Doença no Momento Inicial
*Refratária primária, definida como melhor resposta de doença estável ou progressão da doença em todas as linhas anteriores de tratamento, foi documentada em 7% e 6% dos pacientes no esquema do Citrato de Ixazomibe e no esquema do placebo, respectivamente.
a O indivíduo é contado uma vez para cada tipo de tratamento.
O desfecho primário era a sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com os Critérios de Resposta do Grupo de Trabalho Internacional sobre Mieloma (IMWG) de 2011, avaliado por um comitê de revisão independente (CRI), com base nos resultados do laboratório central. A resposta foi avaliada a cada quatro semanas até a progressão da doença. Na primeira análise interina, aproximadamente 40% dos pacientes tiveram um evento de SLP (286 pacientes de 722 pacientes, os detalhes para cada grupo de tratamento estão na Tabela 2 e na Figura 1).
Esta primeira análise pré-especificada tornou-se a análise final para propósitos de testes estatísticos (mediana de seguimento de 14,7 meses e mediana do número de ciclos igual a 13), o esquema do Citrato de Ixazomibe demonstrou resultados significantemente superiores, com uma melhora na mediana da SLP de aproximadamente 6 meses. Nesta análise, os pacientes que estavam recebendo o esquema do Citrato de Ixazomibe viveram significantemente mais tempo sem piora de sua doença em comparação aos pacientes no esquema do placebo. A melhora na SLP no esquema do Citrato de Ixazomibe foi sustentada por melhora nas taxas de resposta global. A SLP e as taxas de respostas estão resumidas na Tabela 2.
Tabela 2: Sobrevida livre de progressão e resultados de respostas em pacientes com mieloma múltiplo tratados com Citrato de Ixazomibe ou placebo em combinação com lenalidomida e dexametasona (população com intenção de tratar)
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Citrato de Ixazomibe + lenalidomida e dexametasona (N=360) |
Placebo + lenalidomida e dexametasona (N=362)
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Sobrevida livre de progressão
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Eventos, n (%)
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129 (36) |
157 (43)
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Mediana (meses)
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20,6 |
14,7
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Valor de p*
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0,012
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Razão de riscoa
(IC 95%)
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0,74
(0,587;0,939)
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Taxa de Resposta Global (TRG)*, n(%) (Revisão Independente)
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282 (78,3) |
259 (71,5)
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Categoria de Resposta, n(%)
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- |
- |
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RC
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42 (11,7) |
24 (6,6)
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RPMB
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131 (36,4) |
117 (32,3)
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Resposta Parcial (RP)
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109 (30,3) |
118 (32,6)
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Tempo para Resposta, meses
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- |
- |
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Mediana
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1,1 |
1,9
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Duração da Respostaa , meses
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- |
- |
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Mediana
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20,5 |
15,0
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*O valor de p é baseado no teste de log-rank estratificado.
a A razão de risco é baseada em um modelo de regressão de risco proporcional de Cox estratificado. Uma razão de risco menor que 1 indica uma vantagem para o esquema do Citrato de Ixazomibe.
*TRG=RC+RP incluindo RCs e RPMB.
a Baseada naqueles que responderam dentro da população avaliável para resposta.
O esquema com Citrato de Ixazomibe demonstrou uma melhora estatisticamente significante na mediana da sobrevida livre de progressão em comparação ao esquema do placebo, como observado abaixo na Figura 1.
Figura 1: Gráfico de Kaplan-Meier da Sobrevida Livre de Progressão na População com Intenção de Tratar
Uma análise interina planejada da SG em um seguimento mediano de 23 meses foi realizada com 35% do número necessário de mortes para a análise final de SG; houve 81 mortes no esquema com Citrato de Ixazomibe e 90 mortes no esquema com placebo. A sobrevida global (SG) mediana não foi alcançada em qualquer um dos regimes. Ao mesmo tempo, foi realizada uma análise exploratória de SLP não-inferencial. Os resultados (número estimado de SLP mediana foi de 20 meses no esquema com Citrato de Ixazomibe e 15,9 meses no esquema com placebo) foram consistentes com a conclusão de efeito positivo do tratamento, como demonstrado na análise primária de SLP. Cento e trinta e sete pacientes com anomalias citogenéticas de alto risco, del(17), t(4:14), t(14:16) , foram inscritos no estudo de Fase 3.
Sessenta e nove destes pacientes tinham del(17). O efeito do tratamento foi positivo em pacientes com anormalidades citogenéticas de alto risco. No momento da análise primária para SLP, a SLP mediana em pacientes com del (17) foi de 21,4 meses no regime de Citrato de Ixazomibe em comparação com 9,7 meses no regime de placebo. A SLP mediana na população geral de alto risco (del (17), t(04:14) e/ou t(14:16)) também foi de 21,4 meses no regime de Citrato de Ixazomibe em comparação com 9,7 meses no regime de placebo. No momento da análise interina planejada de SG, mais mortes ocorreram em pacientes com del(17) recebendo o esquema de placebo (45 %) em comparação com pacientes que receberam o esquema de Citrato de Ixazomibe (25 %). Além disso, mais mortes ocorreram em pacientes com anomalias citogenéticas de alto risco que receberam o esquema de placebo (39%) em comparação com pacientes que receberam o esquema de Citrato de Ixazomibe (20%). A qualidade de vida, avaliada pela pontuação da saúde global (EORTC QLQ- C30 e MY- 20), foi mantida durante o tratamento e foi semelhante em ambos os regimes de tratamento.
Referências bibliográficas:
1. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Oral Ixazomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2016;374(17):1621-1634.
2. Leleu X, Masszi T, Bahlis NJ, et al. Patient-reported quality of life with ixazomib-lenalidomide-dexamethasone (IRd) vs placebo-Rd in relapsed/refractory multiple myeloma patients in the global, placebo-controlled TOURMALINE-MM1 study. Haematologica. 2016;101(s1):261 (abstract P660).
3. Hou J, Jin J, Xu Y, et al. Ixazomib plus lenalidomide-dexamethasone (IRd) vs placebo-Rd in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): China Continuation of TOURMALINE-MM1. Haematologica. 2016;101(s1):540 (abstract E1305).
4. Mateos M-V, Masszi T, Grzasko N, et al. Efficacy and safety of oral ixazomib-lenalidomide-dexamethasone (IRd) vs placebo-Rd in relapsed/refractory multiple myeloma patients: impact of prior therapy in the phase 3 TOURMALINE-MM1 study. Haematologica. 2016;101(s1):527 (abstract E1276).
5. Avet-Loiseau H, Bahlis NJ, Chng WJ, et al. Impact of cytogenetic risk status on efficacy and safety of ixazomiblenalidomide-dexamethasone (IRd) vs placebo-Rd in relapsed/refractory multiple myeloma patients in the global TOURMALINE-MM1 study. Haematologica. 2016;101(s1):80 (abstract P269).
6. Garderet L, Laubach JP, Stoppa AM, et al. Longer Time to Best Response and Depth of Response Are Associated with Improved Duration of Best Achieved Response and Progression-Free Survival (PFS): Post-Hoc Analysis of Phase 3 Tourmaline-MM1 Trial in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Blood. 2016;128(22):2134 (abstract 2134).
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
Citrato de Ixazomibe é um inibidor oral de proteassoma, reversível e altamente seletivo. Citrato de Ixazomibe preferencialmente ligase e inibe a atividade do tipo da quimiotripsina da subunidade beta 5 do proteassoma 20S. Citrato de Ixazomibe induziu apoptose de diversos tipos de células tumorais in vitro. O Citrato de Ixazomibe demonstrou citotoxicidade in vitro contra células de mieloma de pacientes que haviam apresentado recidiva depois de vários tratamentos anteriores, incluindo bortezomibe, lenalidomida e dexametasona. A combinação de Citrato de Ixazomibe e lenalidomida demonstrou efeitos citotóxicos sinérgicos em linhagens de células de mieloma múltiplo. In vivo, Citrato de Ixazomibe demonstrou atividade antitumoral em vários modelos de enxerto de tumor, incluindo modelos de mieloma múltiplo. O Citrato de Ixazomibe também altera o microambiente da medula óssea. In vitro, Citrato de Ixazomibe inibiu a proliferação de células de mieloma múltiplo cultivadas simultaneamente com células estromais da medula óssea. Citrato de Ixazomibe demonstrou um efeito antiangiogênico em um ensaio in vitro de formação de tubo capilar. Citrato de Ixazomibe promoveu osteoblastogênese e atividade osteoblástica e inibiu a osteoclastogênese e a reabsorção de osteoclastos in vitro. Adicionalmente, Citrato de Ixazomibe impediu a perda óssea em um modelo in vivo de mieloma múltiplo em camundongos.
Eletrofisiologia cardíaca
Citrato de Ixazomibe não prolonga o intervalo QTc em exposições clinicamente relevantes com base nos resultados de uma análise farmacocinética-farmacodinâmica de dados de 245 pacientes. Na dose de 4 mg, a variação média no QTcF desde o momento basal é estimada em 0,07 ms (IC 90%; -0,22, 0,36) pela análise baseada no modelo. Não houve nenhuma relação perceptível entre a concentração de Citrato de Ixazomibe e o intervalo RR, sugerindo que não houve efeito clinicamente significativo do Citrato de Ixazomibe na frequência cardíaca.
Propriedades farmacocinéticas
Absorção
Após a administração oral, o pico das concentrações plasmáticas de Citrato de Ixazomibe é atingido em aproximadamente uma hora após a administração. A biodisponibilidade oral absoluta média é 58%. A ASC (área sob a curva) do Citrato de Ixazomibe aumenta de maneira proporcional à dose em um intervalo de dose de 0,2-10,6 mg. A administração com uma refeição de alto teor de gordura diminuiu a ASC de Citrato de Ixazomibe em 28% comparado com a administração após uma noite de jejum.
Distribuição
Citrato de Ixazomibe apresenta 99% de ligação às proteínas plasmáticas e se distribui nos glóbulos vermelhos com uma razão da ASC do sangue para o plasma igual a 10. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é 543L.
Eliminação
Citrato de Ixazomibe exibe um perfil de disposição multiexponencial. Baseado na análise da farmacocinética populacional, a depuração sistêmica foi aproximadamente 1,86 L/h, com variabilidade interindividual de 44%. A meia-vida terminal (t1/2) do Citrato de Ixazomibe foi de 9,5 dias. Acúmulo de aproximadamente duas vezes foi observado com a administração oral semanal no Dia 15.
Metabolismo
Após a administração oral de uma dose marcada radioativamente, 70% do material total relacionado com a droga no plasma foi representado pelo Citrato de Ixazomibe. O metabolismo por várias enzimas CYP e proteínas não CYP é esperado como o principal mecanismo de depuração de Citrato de Ixazomibe. Em concentrações clinicamente relevantes de Citrato de Ixazomibe, estudos in vitro usando isoenzimas do citocromo P450 expressas em cDNA humano indicaram que nenhuma isoenzima CYP específica contribui predominantemente para o metabolismo de Citrato de Ixazomibe e que as proteínas não CYP contribuem para o metabolismo global. Em concentrações que excederam aquelas observadas clinicamente, Citrato de Ixazomibe foi metabolizado por múltiplas isoformas do CYP, com contribuições relativas estimadas de 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) e 2C9 (<1%).
Excreção
Após a administração de uma dose oral única de 14C-Citrato de Ixazomibe a 5 pacientes com câncer avançado, 62% da radioatividade administrada foi excretada na urina e 22% nas fezes. Citrato de Ixazomibe inalterado representou <3,5% da dose administrada recuperada na urina.
Populações Especiais
Idade, Gênero, Raça
Não houve efeito clinicamente significativo da idade (23-91 anos), sexo, área da superfície corporal (1,2-2,7 m2) ou raça na depuração de Citrato de Ixazomibe, com base nos resultados de uma análise da farmacocinética populacional.
Função hepática comprometida
A farmacocinética de Citrato de Ixazomibe é similar em pacientes com função hepática normal e em pacientes com comprometimento hepático leve (bilirrubina total ≤ limite superior da normalidade (LSN) e aspartato aminotransferase (AST) >LSN ou bilirrubina total >1-1,5 x LSN e qualquer AST) com base nos resultados de uma análise da farmacocinética populacional. A farmacocinética de Citrato de Ixazomibe foi caracterizada em pacientes com função hepática normal em 4 mg (N=12), comprometimento hepático moderado em 2,3 mg (bilirrubina total > 1,5-3 x LSN, N=13) ou comprometimento hepático grave em 1,5 mg (bilirrubina total > 3 x LSN, N=18). A ASC normalizada para a dose não ligada foi 27% maior em pacientes com comprometimento hepático moderado ou grave em comparação aos pacientes com função hepática normal.
Função renal comprometida
A farmacocinética de Citrato de Ixazomibe é similar em pacientes com função renal normal e em pacientes com comprometimento renal leve ou moderado (depuração de creatinina ≥30 mL/min), com base nos resultados de uma análise da farmacocinética populacional. A farmacocinética de Citrato de Ixazomibe foi caracterizada em 3 mg em pacientes com função renal normal (depuração de creatinina >90 mL/min, N=18), comprometimento renal grave (depuração de creatinina <30 mL/min, N=14) ou estágio final de doença renal exigindo diálise (N=6). A ASC não ligada foi 38% maior em pacientes com comprometimento renal grave ou estágio final de doença renal exigindo diálise em comparação aos pacientes com função renal normal. As concentrações de Citrato de Ixazomibe antes e depois do dialisador, mensuradas durante a sessão de hemodiálise, eram semelhantes, sugerindo que Citrato de Ixazomibe não é dialisável.
Efeito de outros fármacos no Citrato de Ixazomibe
Indutores fortes de CYP3A4
A administração concomitante de Citrato de Ixazomibe com rifampicina diminuiu a Cmáx de Citrato de Ixazomibe em 54% e a ASC em 74%.
Inibidores fortes de CYP3A4
A administração concomitante de Citrato de Ixazomibe com claritromicina não resultou em alteração clinicamente significante na exposição sistêmica de Citrato de Ixazomibe. A Cmáx de Citrato de Ixazomibe foi reduzida em 4% e a ASC aumentou em 11%.
Inibidores fortes da CYP1A2
A administração concomitante de Citrato de Ixazomibe com inibidores fortes da CYP1A2 não resultou em alteração clinicamente significativa na exposição sistêmica de Citrato de Ixazomibe, com base em uma análise da farmacocinética populacional.
Efeito de Citrato de Ixazomibe em outros fármacos
Não é esperado que Citrato de Ixazomibe produza interações medicamentosas através da inibição ou indução do CYP. Citrato de Ixazomibe não é um inibidor reversível ou dependente do tempo das isoenzimas CYPs 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4/5. Citrato de Ixazomibe não induziu a atividade da CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5 ou os níveis correspondentes de proteína imunorreativa.
Interações baseadas em transportadores
Não é esperado que Citrato de Ixazomibe cause interações medicamentosas mediadas por transportadores. Citrato de Ixazomibe é um substrato de P-gp de baixa afinidade. Citrato de Ixazomibe não é um substrato de BCRP, MRP2 e OATPs hepáticas. Citrato de Ixazomibe não é inibidor de gp-P, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, transportador de cátion orgânico (OCT)2, transportador de ânion orgânico (OAT)1, OAT3, MATE1 ou MATE2-K.
Dados não-clínicos de segurança
Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade
Citrato de Ixazomibe não foi mutagênico em um teste de mutação bacteriana reversa (teste de Ames) nem foi clastogênico em um teste de micronúcleo de medula óssea em camundongos. Citrato de Ixazomibe foi considerado positivo em um teste de clastogenicidade in vitro em linfócitos do sangue periférico humano. Entretanto, Citrato de Ixazomibe foi negativo em um teste cometa (comet test) in vivo em camundongos, no qual o DNA foi avaliado no estômago e no fígado. Portanto, o balanço das evidências mostra que Citrato de Ixazomibe não apresenta risco de genotoxicidade. Não foram realizados estudos de carcinogenicidade com Citrato de Ixazomibe. Citrato de Ixazomibe causou toxicidade embrio-fetal em ratas e coelhas grávidas apenas em doses maternas tóxicas e em exposições que foram ligeiramente maiores que as observadas em pacientes que receberam as doses recomendadas. Estudos de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial e toxicologia pré-natal e pós-natal não foram conduzidos com Citrato de Ixazomibe, mas a avaliação dos tecidos reprodutores foi conduzida nos estudos gerais de toxicologia. Não houve efeitos devido ao tratamento com Citrato de Ixazomibe nos órgãos reprodutores masculinos ou femininos em estudos de até 6 meses de duração em ratos e até 9 meses de duração em cães.
Toxicologia e/ou Farmacologia Animal
Em estudos gerais de toxicidade de ciclos múltiplos conduzidos em ratos e cães, os principais órgãos alvo incluíram o trato gastrointestinal (GI), tecidos linfoides e o sistema nervoso. Os achados gastrointestinais incluíram emese e/ou diarreia, aumentos nos parâmetros de leucócitos e alterações microscópicas (inflamação, hiperplasia epitelial, infiltração neutrofílica, necrose de célula isolada e erosão/ulceração). No sistema linfoide a toxicidade foi caracterizada por depleção/necrose linfóide (incluindo a medula óssea), infiltração neutrofílica e necrose de célula isolada. Os efeitos no sistema nervoso foram observados primariamente em cães, em doses orais ≥0,1 mg/kg (2 mg/m2) e incluíram achados microscópicos de degeneração neuronal mínima a leve dos gânglios simpáticos, da raiz dorsal, autonômicos periféricos (glândula salivar) e de órgão terminal, e degeneração secundária mínima de fibra axonal/nervosa dos nervos periféricos e tratos ascendentes nas colunas dorsais da medula espinhal.
No estudo de 9 meses (10 ciclos) em cães, onde o esquema de administração se assemelha ao esquema clínico (ciclo de 28 dias), os efeitos neuronais microscópicos foram, em geral, mínimos quanto a natureza e observados apenas em 0,2 mg/kg (4 mg/m2; ASC 168 1940 h*ng/mL). A maioria dos achados em órgãos alvo demonstrou recuperação parcial a completa após a descontinuação do tratamento, com exceção dos achados neuronais no gânglio da raiz dorsal lombar e na coluna dorsal. A ausência de degeneração neuronal em andamento nos gânglios periféricos e a presença apenas de alterações degenerativas secundárias nas fibras nervosas e axônios é consistente com a ausência de toxicidade persistente. Com base em estudos em animais, Citrato de Ixazomibe não cruza a barreira hemato-encefálica. Adicionalmente, os estudos não clínicos de farmacologia de segurança e as avaliações tanto in vitro (em canais hERG) como in vivo não demonstraram efeitos do Citrato de Ixazomibe nas funções cardiovascular e respiratória.
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