Resultados de Eficácia
Distúrbios Cognitivos
Uma revisão da literatura publicada em 1991 (Vernon, M.W. 1991) sobre o uso do Piracetam nos distúrbios cognitivos senis mostrou que em vários estudos foram obtidos resultados favoráveis quanto à melhora da memória e funções intelectuais dos pacientes. O Piracetam foi extremamente bem tolerado em dosagens variando entre 2,4 a 4,8 g/dia, sendo praticamente isento de efeitos colaterais.
Dislexia
Em um estudo, 225 crianças com dislexia, entre 7 e 12 anos de idade receberam 3,3 g/dia de Piracetam durante 36 semanas. No final do tratamento, o Piracetam melhorou significativamente a leitura, em comparação com placebo, conforme medido pela pontuação total de passagem do Teste Gray de Leitura Oral (alteração média de ajuste a partir do basal: 7,5 e 6,0 para Piracetam e placebo, respectivamente, p = 0,043) e pela pontuação abrangente do Teste Gilmore de Leitura Oral (alteração média de ajuste a partir do basal: 4,3 e 2,7 para Piracetam e placebo, respectivamente, p = 0,009) (Wilsher, C. 1985).
Vertigem
Redução da frequência do ataque, redução da severidade do mal-estar e desequilíbrio entre os episódios, bem como uma redução da duração de incapacidade foram benefícios atribuídos ao Piracetam 800 mg, 3 vezes ao dia, por 8 semanas, em um estudo controlado multicêntrico com 143 pacientes com vertigens.
A severidade de cada episódio não foi influenciada nem pelo Piracetam nem pelo placebo, e não houve diferenças significativas entre tratamentos de outros sintomas ou sinais gerais durante os intervalos entre os episódios. Qualquer benefício de Piracetam foi perdido no acompanhamento de 4 semanas após a interrupção do tratamento. Os resultados foram similares em um subgrupo diagnosticado com Doença de Meniere.
Para inclusão, vertigem foi definida como uma ilusão de movimentos rotatórios e/ou marítimos, com 3 ou mais eventos mensais durante pelo menos os 3 meses anteriores. Somente pacientes com vertigem de origem central ou periférica foram incluídos. Doze pacientes de cada grupo foram excluídos do estudo devido a eventos adversos, embora apenas um foi atribuído à terapia com o fármaco; um total de 54 pacientes não cumpriram por completo as 8 semanas de estudo. Os resultados foram similares para ambas as análises, de intenção de tratar ou limitada para aqueles que finalizaram com sucesso as 8 semanas (Rosenhall, U. 1996).
Um pequeno estudo não-controlado relatou efeitos benéficos de Piracetam 800 mg 3 vezes ao dia por 1 mês em pacientes com vertigem (pré-vertigem ou insuficiência vertebrobasilar). A atividade de caminhar melhorou em todos os 5 pacientes tratados, em associação com o alívio sintomático da vertigem (Fernandes, C.M.C. 1985).
Referências:
1- Vernon MW, Sorkin EM. Piracetam. An overview of its pharmacological properties and a review of its therapeutic use in senile cognitive disorders. Drugs Aging. 1991 Jan;1(1):17-35.
2- Wilsher CR, et al. Piracetam and dyslexia: effects on reading tests. J Clin Psychopharmacol. 1987 Aug;7(4):230- 7.
3 - Rosenhall U,Deberdt W, Friberg V,Kerr A, Oosterveld W: Piracetam in patients with chronic vertigo. Clin Drug Invest 1996;'11(5):251-260.
4- Fernandes CM, Samuel J. The use of Piracetam in vertigo. S Afr Med J. 1985 Nov 23;68(11):806-8.
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Piracetam pertence ao grupo farmacoterapêutico dos nootrópicos. Piracetam tem como princípio ativo o Piracetam que é uma pirrolidona (2-oxo-1-pirrolidina-acetamida), um derivado cíclico do ácido gama-aminobutírico (GABA).
Mecanismo de ação
Os dados disponíveis sugerem que o mecanismo de ação básico do Piracetam não é célula ou órgão-específico. O Piracetam liga-se fisicamente de modo dose-dependente à extremidade polar dos modelos de membranas fosfolipídicas, induzindo à restauração da estrutura de membrana lamelar caracterizada pela formação de complexos de princípio ativo-fosfolipídeo móveis. Este fato provavelmente contribui para o aumento da estabilidade da membrana, permitindo que as proteínas da membrana e da transmembrana mantenham ou recuperem a estrutura tridimensional ou ainda que se dobrem o suficiente para desempenharem suas funções. O Piracetam apresenta efeitos neuronal e vascular.
Efeito Neuronal
O Piracetam exerce sua atividade na membrana de vários modos em nível neuronal. Em animais, o Piracetam melhora vários tipos de neurotransmissão, principalmente por meio de modulação pós sináptica da densidade e atividade dos receptores. Tanto em animais como em seres humanos, as funções envolvidas em processos cognitivos como aprendizagem, memória, atenção e consciência foram aprimoradas, em indivíduos normais assim como naqueles com deficiências destas funções, sem o desenvolvimento de efeitos sedativos ou psicoestimulantes. O Piracetam protege e restabelece as habilidades cognitivas em animais e em seres humanos após várias lesões cerebrais como hipóxia, intoxicações e tratamento eletroconvulsivo. Também protege contra alterações na função cerebral induzidas por hipóxia e na performance, conforme avaliado pelo eletroencefalograma (EEG) e avaliações psicométricas.
Efeito Vascular
O Piracetam exerce seu efeito hemorreológico nas plaquetas, hemácias e paredes dos vasos sanguíneos através do aumento da deformabilidade eritrocitária e diminuição da agregação plaquetária, adesão de eritrócitos às paredes dos vasos e vasoespasmo capilar.
Efeito nas hemácias
Em pacientes com anemia falciforme, o Piracetam melhora a deformabilidade da membrana dos eritrócitos, diminui a viscosidade sanguínea e evita a formação de rouleau (“empilhamentos” de hemácias).
Efeito nas plaquetas
Em estudos abertos com voluntários saudáveis e em pacientes com fenômeno de Raynaud, o aumento das doses de Piracetam até 12 g foi associado com uma redução dose-dependente nas funções plaquetárias quando comparado aos valores pré-tratamento (testes de agregação induzida por ADP, colágeno, epinefrina e liberação de beta-tromboglobulina), sem alteração significativa da contagem plaquetária. Nestes estudos, o Piracetam prolongou o tempo de sangramento.
Efeito nos vasos sanguíneos
Em estudos com animais, o Piracetam inibiu o vasoespasmo e neutralizou os efeitos de vários agentes espasmogênicos. Não apresentou nenhuma ação vasodilatadora, não induziu o fenômeno de sequestro sanguíneo, fluxo ou refluxo e nem efeitos hipotensores.
Em voluntários saudáveis, o Piracetam diminuiu a adesão de hemácias ao endotélio vascular e apresentou também um efeito estimulante direto na síntese de prostaciclina no endotélio saudável.
Efeitos nos fatores de coagulação
Em voluntários saudáveis a administração de até 9,6 g de Piracetam reduziu os níveis plasmáticos de fibrinogênio e dos fatores de von Willebrand (VIII: C; VIII R: AG; VIII R: vW ) em 30 a 40% e aumentou o tempo de sangramento, quando comparados aos valores pré-tratamento. Quando se compara pacientes com fenômeno de Raynaud primário e secundário e valores de pré-tratamento, 8 g/dia de Piracetam durante 6 meses reduziu em 30 a 40% os níveis de fibrinogênio no plasma e os fatores de von Willebrand (VIII: C; VIII R: AG; VIII R: vW (RCF)), reduziu a viscosidade plasmática e aumentou o tempo de sangramento.
Outro estudo em voluntários saudáveis não demonstrou qualquer diferença estatisticamente significativa entre o Piracetam (até 12 g duas vezes ao dia) e o placebo com relação aos efeitos nos parâmetros da hemostasia e no tempo de sangramento.
Propriedades farmacocinéticas
O perfil farmacocinético do Piracetam é linear e independe do tempo, com baixa variabilidade interpaciente em ampla variação de doses. Isto é consistente com a alta permeabilidade, alta solubilidade e metabolismo mínimo do Piracetam. A meia-vida plasmática do Piracetam é de cinco horas, sendo semelhante em voluntários adultos e em pacientes; e maior em idosos (principalmente devido ao clearance renal prejudicado) e em indivíduos com insuficiência renal. As concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio são atingidas no terceiro dia de tratamento.
Absorção
O Piracetam é rápida e extensivamente absorvido após administração oral. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas uma hora após a administração em indivíduos em jejum. A biodisponibilidade absoluta do Piracetam em formulações orais é próxima de 100%. A ingestão de alimentos não afeta a extensão da absorção de Piracetam, porém diminui a Cmáx em 17% e aumenta o tmáx de 1 para 1,5 horas. As concentrações de pico são tipicamente 84 µg/mL e 115 µg/mL após administração de uma única dose oral de 3,2 g e de doses repetidas de 3,2 g, três vezes ao dia, respectivamente.
Distribuição
O Piracetam não se liga às proteínas plasmáticas e seu volume de distribuição é de aproximadamente 0,6 L/kg. O Piracetam foi quantificado no líquor, pois atravessa a barreira hematoencefálica após administração intravenosa. No líquor, o tmáx foi alcançado em aproximadamente 5 horas após a administração e a meia-vida foi próxima de 8,5 horas. Em animais, a maior concentração cerebral de Piracetam foi no córtex cerebral (lobos frontal, parietal e occipital), córtex cerebelar e gânglios basais. O Piracetam difunde-se para todos os tecidos, exceto o tecido adiposo, atravessa a barreira placentária e penetra as membranas de hemácias isoladas.
Biotransformação
O Piracetam não é metabolizado pelo corpo humano. Esta ausência de metabolismo é baseada na duração da meiavida plasmática em pacientes anúricos e na alta recuperação do componente não metabolizado na urina.
Eliminação
A meia-vida plasmática do Piracetam em adultos é de aproximadamente 5 horas após administração intravenosa ou oral. O clearance aparente total corpóreo é de 80-90 mL/min. A principal via de excreção é a urinária, correspondendo a 80-100% da dose. O Piracetam é excretado por filtração glomerular.
Linearidade
A farmacocinética do Piracetam é linear no intervalo de dose de 0,8 a 12 g. As variáveis farmacocinéticas como a meia-vida e o clearance não sofrem alteração com relação à dose e duração do tratamento.
Características em pacientes
Sexo
Em um estudo de bioequivalência comparando formulações na dose de 2,4 g, os valores de Cmáx e AUC foram aproximadamente 30% maiores em mulheres (N = 6) comparados aos homens (N = 6). Entretanto, os clearances ajustados de acordo com o peso corpóreo foram comparáveis.
Etnia
Não foram realizados estudos formais de farmacocinética com relação aos efeitos das raças. Contudo, uma comparação de estudos cruzados envolvendo caucasianos e asiáticos mostrou que a farmacocinética do Piracetam foi comparável entre as duas raças. Uma vez que o Piracetam é excretado principalmente por via renal e não existem diferenças importantes no clearance de creatinina entre raças, não são esperadas diferenças farmacocinéticas relacionadas à raça.
Idosos
A meia-vida do Piracetam é aumentada em idosos e este aumento está relacionado à diminuição da função renal nesta população.
Crianças
Nenhum estudo formal de farmacocinética foi conduzido em crianças.
Insuficiência renal
O clearance de Piracetam está correlacionado ao clearance de creatinina, portanto, recomenda-se a realização de ajuste posológico da dose diária de Piracetam com base nos dados de clearance de creatinina em pacientes com insuficiência renal. Em indivíduos anúricos em estágio terminal de doença renal, a meia-vida do Piracetam é aumentada até 59 horas. A remoção fracionada de Piracetam foi de 50 – 60% durante uma sessão típica de diálise com duração de quatro horas.
Insuficiência hepática
A influência da insuficiência hepática na farmacocinética do Piracetam não foi avaliada. Uma vez que 80 a 100% da dose administrada são excretados na urina na forma de fármaco inalterado, não se espera que haja efeito significativo na eliminação de Piracetam em caso de insuficiência hepática.
Dados de segurança pré-clínica
Os dados de segurança pré-clínica indicam que o Piracetam apresenta um baixo potencial de toxicidade. Estudos com administração de dose única demonstraram ausência de toxicidade irreversível após doses orais de 10 g/kg em camundongos, ratos e cães. Não foi observado órgão-alvo para toxicidade com doses repetidas em estudos de toxicidade crônica em camundongos (até 4,8 g/kg/dia) e em ratos (até 2,4 g/kg/dia). Efeitos gastrintestinais leves (emese, alteração da consistência fecal, aumento do consumo de água) foram observados em cães quando Piracetam foi administrado oralmente durante um ano na dose crescente de 1 a 10 g/kg/dia. De modo semelhante, a administração intravenosa de 1 g/kg/dia durante 4-5 semanas em ratos e cães não produziu toxicidade.
Estudos in vitro e in vivo não demonstraram potencial genotóxico e carcinogênico.
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