Bula do Obinutuzumabe

Leucemia Linfocítica Crônica (LLC)

Em associação com clorambucil é indicado no tratamento de pacientes adultos com leucemia linfocítica crônica (LLC) não tratados previamente e com comorbidades, tornando-os não elegíveis ao tratamento baseado em fludarabina com dose completa.

Obinutuzumabe é contraindicado a pacientes com hipersensibilidade conhecida (mediada por IgE) ao obinutuzumabe ou a qualquer dos excipientes.

Obinutuzumabe deve ser administrado por infusão intravenosa por meio de uma linha dedicada, em um ambiente onde meios de reanimação estejam imediatamente disponíveis e sob a supervisão rigorosa de um médico experiente. Infusões de Obinutuzumabe não devem ser administradas em injeção direta ou em bolus. Deve-se utilizar solução isotônica de cloreto de sódio 0,9% (soro fisiológico) como veículo de infusão.

Profilaxia e premedicação para a Síndrome de Lise Tumoral (SLT)

Pacientes com uma alta carga tumoral e / ou uma alta contagem de linfócitos circulantes (> 25 x 10⁹ /L) e / ou insuficiência renal (depuração de creatinina < 70 mL/min) são considerados sob risco de SLT e deve receber profilaxia. A profilaxia deve ser realizada com hidratação adequada e administração de uricostáticos (ex.: alopurinol) ou alternativa adequada, tal qual urato oxidase (ex.: rasburicase), antes do início da infusão de Obinutuzumabe de acordo com a prática recomendada. Caso seja considerado adequado, os pacientes devem continuar a receber a profilaxia repetidamente antes de cada infusão subsequente.

Profilaxia e Pré-medicação para Reações Infusionais

Hipotensão, um sintoma relacionado às reações infusionais, pode ocorrer durante as infusões intravenosas de Obinutuzumabe . Portanto, a interrupção de tratamentos anti-hipertensivos deve ser considerada por 12 horas antes e durante cada infusão de Obinutuzumabe , e durante a primeira hora após a administração de Obinutuzumabe.

¹ 100 mg de prednisona/prednisolona ou 20 mg de dexametasona ou 80 mg de metilprednisolona. Hidrocortisona não deve ser usada, por não ser eficaz na redução das taxas de reações infusionais.
² Ex.: 1000 mg de acetaminofeno/paracetamol.
³ Ex.: 10 mg de loratadina ou 50 mg de difenidramina.

Dose de Obinutuzumabe em combinação com clorambucil*

A dose recomendada de Obinutuzumabe é de 1000 mg administrados nos Dias 1-2 (100 + 900 mg), 8 e 15 do primeiro ciclo de tratamento de 28 dias, seguido por 1000 mg administrados apenas no Dia 1 para cada ciclo de tratamento subsequente (Ciclos 2 a 6), conforme mostrado na Tabela 3.

Duas bolsas de infusão devem ser preparadas para as infusões dos Dias 1-2 (100 mg no Dia 1 e 900 mg no Dia 2). Se a administração da primeira bolsa for finalizada sem modificações da velocidade de infusão ou interrupções, a segunda bolsa pode ser administrada no mesmo dia (sem a necessidade de atraso de dose), desde que uma supervisão médica e tempo e condições apropriadas estejam disponíveis durante a infusão. Se houver qualquer modificação da velocidade de infusão ou interrupções durante os primeiros 100 mg, a segunda bolsa deve ser administrada no dia seguinte.

Tabela 3 Dose de Obinutuzumabe a ser administrada durante 6 ciclos de tratamento, com 28 dias de duração cada um

* Vide item “Ação da substância” para informações sobre a dose de clorambucil.
⁺ Se ocorrer reação infusional, ajuste a infusão conforme apresentado na Tabela 4 e no item “Advertências e Precauções”.

Duração do Tratamento

Seis ciclos de tratamento, com duração de 28 dias cada.

Doses adiadas ou perdidas

Caso uma dose programada de Obinutuzumabe seja perdida, a mesma deve ser administrada assim que possível. Não aguarde até a próxima dose planejada.

O intervalo programado entre as doses do tratamento com Obinutuzumabe deve ser mantido.

Modificações de dose durante o tratamento

Não são recomendadas reduções de dose de Obinutuzumabe.

Para o controle dos eventos adversos sintomáticos (inclusive reações infusionais), vide Tabela 4 e o item “Precauções”.

Tabela 4 Orientações para alteração da velocidade de infusão em caso de reações infusionais

Grau 4 (potencialmente fatal)	Interrompa a infusão e descontinue a terapia permanentemente
Grau 3 (grave)	Interrompa temporariamente a infusão e trate os sintomas. Após o desaparecimento dos sintomas, reinicie a infusão em velocidade não maior do que metade da velocidade anterior (velocidade do momento em que ocorreu a reação infusional) e, se o paciente não apresentar nenhum sintoma, reinicie o escalonamento da velocidade de infusão em incrementos e intervalos adequados para a dose de tratamento. Em pacientes recebendo o Ciclo 1, dividir a dose do Dia 1 durante 2 dias, a velocidade de infusão do Dia 1 pode ser aumentada de volta aos 25 mg/h após a primeira hora, mas não mais do que isso. Interrompa a infusão e descontinue a terapia permanentemente se os pacientes apresentarem uma segunda ocorrência das reações infusionais de Grau 3.
Graus 1-2 (leve e moderada)	Reduza a velocidade de infusão e trate os sintomas. Com o desaparecimento dos sintomas, continue a infusão e, se o paciente não apresentar nenhum sintoma de reação infusional, reinicie o escalonamento da velocidade de infusão nos incrementos e intervalos adequados para a dose de tratamento. Em pacientes recebendo o Ciclo 1, dividir a dose do Dia 1 durante 2 dias , a velocidade de infusão do Dia 1 pode ser aumentada de volta aos 25 mg/h após a primeira hora, mas não mais do que isso.

Ajustes de dose para populações especiais

Crianças

A segurança e a eficácia de Obinutuzumabe em crianças abaixo dos 18 anos de idade não foram estabelecidas.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose para pacientes idosos.

Insuficiência Renal

Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal leve a moderada. Obinutuzumabe não foi estudado em pacientes com CrCl < 30 mL/min.

Insuficiência Hepática

A segurança e a eficácia de Obinutuzumabe em pacientes com insuficiência hepática não foram estabelecidas.

Instruções para diluição

Obinutuzumabe deve ser preparado por um profissional da saúde usando técnicas assépticas.

Retire 40 mL de líquido concentrado de Obinutuzumabe do frasco e dilua em uma bolsa de infusão de cloreto de polivinila (PVC) ou de poliolefina não PVC contendo solução estéril e não-pirogênica de cloreto de sódio 0,9%.

Preparo das bolsas de infusão para o Ciclo 1, do Dia 1, a serem administradas ao longo de dois dias

Para assegurar a diferenciação das duas bolsas de infusão para a dose inicial de 1000 mg, a recomendação é a utilização de bolsas de diferentes tamanhos para distinguir entre a dose de 100 mg para o Ciclo 1 do Dia 1 e a dose de 900 mg para o Ciclo 1 do Dia 1 (contínuo) ou do Dia 2. Para preparar as duas bolsas de infusão, retirar 40 mL de líquido concentrado de Obinutuzumabe do frasco e diluir 4 mL em uma bolsa de infusão de 100 mL, e os 36 mL restantes em uma bolsa de 250 mL de PVC ou de poliolefina não PVC contendo solução estéril e não-pirogênica de cloreto de sódio 0,9%. Rotular cada bolsa de infusão de maneira clara. A segunda bolsa de infusão a ser utilizada no Dia 2 (quando for o caso) deve ser armazenada dentro das condições informadas no item “Cuidados de Armazenamento do Medicamento”, até a administração do produto.

Dose de Obinutuzumabe a ser administrada	Quantidade necessária da solução para diluição para infusão de Obinutuzumabe	Tamanho da bolsa de infusão de PVC ou de poliolefina não PVC
100 mg	4 mL	100 mL
900 mg	36 mL	250 mL
1000 mg	40 mL	250 mL

Não usar outros diluentes, como a solução de glicose (5%).

A bolsa deve ser lentamente invertida, de forma a misturar a solução, evitando a formação excessiva de espuma.

Drogas parenterais devem ser inspecionadas visualmente em relação à matéria particulada e alterações da cor antes da administração.

Incompatibilidades

Não foram observadas incompatibilidades entre Obinutuzumabe e bolsas de cloreto de polivinila (PVC), polietileno ou polipropileno, nem com kits de infusão de cloreto de polivinila (PVC), poliuretano (PU) ou polietileno (PE), bem como filtros em linha opcionais que entrem em contato com o produto com superfícies de polietersulfona (PES), um dispositivo de auxílio com torneira de três vias feito de policarbonato (PC). Também não foram observadas incompatibilidades com cateteres feitos de polieteruretano (PEU) em intervalos de concentração de 0,4 mg/mL a 20,0 mg/mL após a diluição de Obinutuzumabe com cloreto de sódio 0,9%. O produto diluído não deve ser agitado nem congelado.

Não usar outros diluentes como solução de glicose (5%) para diluir Obinutuzumabe , porque seu uso não foi testado.

Estudos clínicos

Leucemia linfocítica crônica

As reações adversas ao medicamento (RAMs) descritas neste item foram identificadas durante o tratamento e o acompanhamento do estudo clínico pivotal, BO21004/CLL11, em que este medicamento foi administrado em combinação com clorambucil, comparado ao clorambucil isolado (Estágio 1) ou rituximabe mais clorambucil (Estágio 2). Em pacientes tratados com este medicamento em combinação com clorambucil, 81% receberam os 6 ciclos de tratamento, em comparação com 89% dos pacientes no braço tratado com rituximabe mais clorambucil e 67% dos pacientes no braço tratado apenas com clorambucil.

As Tabela 5 e Tabela 6 resumem as RAMs que ocorreram com maior incidência (diferença ≥ 2%) em pacientes que receberam este medicamento mais clorambucil, em comparação com clorambucil isolado ou rituximabe mais clorambucil, respectivamente.

Tabela 5 – Reações adversas reportadas com maior incidência (diferença ≥ 2%) em pacientes que receberam este medicamento mais clorambucil, em comparação com clorambucil isolado (Estágio 1)

* Em todos os graus ou Graus 3-5.
⁺ Nenhuma reação adversa Grau 5 foi observada com uma diferença ≥ 2% entre os braços de tratamento.
^‡ Com a atualização dos dados do Estágio 1 e Estágio 2, esse evento não foi mais reportado com uma diferença de ≥ 2% entre os braços de tratamento.

Tabela 6 – Reações adversas reportadas com maior incidência (diferença ≥ 2%) em pacientes que receberam este medicamento mais clorambucil (estágio 2)

^* Em todos os graus ou Graus 3-5.
⁺ Nenhuma reação adversa Grau 5 foi observada com uma diferença ≥ 2% entre os braços de tratamento.

Informações adicionais de reações adversas selecionadas

Reações relacionadas à infusão

A incidência de reações infusionais foi de 65% com a infusão dos primeiros 1000 mg de Obinutuzumabe (20% dos pacientes apresentando reações infusionais de Graus 3-5, sem eventos fatais reportados). No geral, 7% dos pacientes apresentaram uma reação infusional que levou à descontinuação do tratamento com Obinutuzumabe . A incidência de reações infusionais com infusões subsequentes foi de 3% com a segunda dose de 1000 mg e 1%, por conseguinte. Nenhuma reação infusional de Graus 3-5 foi reportada além dos primeiros 1000 mg infusionais do Ciclo 1.

Em pacientes que receberam as medidas combinadas para a prevenção de reações infusionais (glicocorticoide e analgésico/anti-histamínico oral adequados, suspensão de anti-hipertensivos antes do início da primeira infusão, e a dose do Dia 1 do Ciclo 1 administrada em 2 dias), conforme descrito no item “Posologia e Modo de Usar”, observou-se uma redução da incidência de reações infusionais de todos os graus. As taxas de reações infusionais de Graus 3-4 (as quais foram baseadas em um número relativamente pequeno de pacientes) foram similares antes e depois que as medidas para minimizar as reações foram implementadas.

Os sintomas mais frequentemente reportados associados com as reações infusionais foram náusea, calafrio, hipotensão, febre, vômito, dispneia, rubor, hipertensão, cefaleia, taquicardia e diarreia. Sintomas respiratórios e cardíacos, como broncoespasmo, irritação da laringe e garganta, sibilo, edema de laringe e fibrilação atrial, também foram reportados.

Neutropenia e infecções

A incidência de neutropenia foi maior no braço tratado com Obinutuzumabe mais clorambucil em comparação com o braço tratado com rituximabe mais clorambucil, com a resolução da neutropenia espontânea ou com o uso de fatores estimuladores de colônia de granulócitos. A incidência de infecção foi de 38% no braço tratado com Obinutuzumabe mais clorambucil e 37% no braço tratado com rituximabe mais clorambucil (com eventos de Graus 3-5 reportados em 12% e 14%, respectivamente, e eventos fatais reportados em < 1% em ambos os braços de tratamento). Casos de neutropenia prolongada (2% no braço tratado com Obinutuzumabe mais clorambucil e 4% no braço tratado com rituximabe mais clorambucil) e neutropenia de início tardio (16% no braço tratado com Obinutuzumabe mais clorambucil e 12% no braço tratado com rituximabe mais clorambucil) também foram reportados.

Trombocitopenia

A incidência de trombocitopenia foi maior no braço tratado com Obinutuzumabe mais clorambucil em comparação com o braço tratado com rituximabe mais clorambucil, especialmente durante o primeiro ciclo do tratamento. Quatro por cento dos pacientes no braço tratado com Obinutuzumabe mais clorambucil apresentaram trombocitopenia aguda (ocorrendo dentro de 24 horas após a infusão de Obinutuzumabe.

A incidência geral de eventos hemorrágicos foi similar no braço tratado com Obinutuzumabe e o braço tratado com rituximabe. O número de eventos hemorrágicos fatais foi equilibrado entre os braços de tratamento; no entanto, todos os eventos em pacientes tratados com Obinutuzumabe foram reportados no Ciclo 1. Uma relação clara entre trombocitopenia e eventos hemorrágicos não foi estabelecida.

Informações adicionais de segurança obtidas por meio de estudo clínico

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP)

LEMP foi reportada, até o momento, em pacientes tratados com Obinutuzumabe para linfoma não Hodgkin.

Reativação da hepatite B

Casos de reativação da hepatite B foram reportados em pacientes tratados com Obinutuzumabe.

Piora de Condições Cardíacas Preexistentes

Casos de eventos cardíacos fatais foram reportados em pacientes tratados com Obinutuzumabe.

Alterações laboratoriais

Elevações transitórias das enzimas hepáticas (AST, ALT, ALP) foram observadas logo após a primeira infusão de Obinutuzumabe . Para informações adicionais, vide itens anteriores “Informações adicionais de reações adversas selecionadas – Neutropenia e Trombocitopenia”.

Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação em Vigilância Sanitária – NOTIVISA disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Não foram realizados estudos formais de interação droga-droga. O risco de interações com outros medicamentos usados concomitantemente não pode ser descartado.

A substituição de Obinutuzumabe por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.

Para aumentar a rastreabilidade dos medicamentos biológicos, o nome comercial e o número de lote do produto administrado deve ser claramente registrado (ou declarado) no prontuário médico do paciente.

Gerais

Infusões de Obinutuzumabe não devem ser administradas em injeção direta ou em bolus.

Reações infusionais

As reações adversas mais frequentemente observadas em pacientes usando Obinutuzumabe são as reações infusionais, que ocorreram predominantemente durante a infusão dos primeiros 1000 mg. Em pacientes que receberam as medidas combinadas para a prevenção de reações infusionais (glicocorticoide e analgésico/anti-histamínico oral adequados, suspensão de anti-hipertensivos antes do início da primeira infusão, e a dose do Dia 1 do Ciclo 1 administrada em dois dias),observou-se uma redução da incidência de reações infusionais de todos os graus.

As taxas de reações infusionais de Graus 3-4 (as quais foram baseadas em um número relativamente pequeno de pacientes) foram similares antes e depois que as medidas de mitigação foram implementadas. As medidas para reduzir as reações infusionais.

A incidência e a gravidade de sintomas relacionados à infusão foram substancialmente reduzidas após a infusão dos primeiros 1000 mg, sendo que a maioria dos pacientes não apresentou nenhuma reação infusional durante as administrações subsequentes.

Na maioria dos pacientes, as reações infusionais foram leves a moderadas e puderam ser controladas com a redução da velocidade ou interrupção da primeira infusão, mas reações graves e potencialmente fatais com necessidade de tratamento sintomático também foram reportadas. Reações infusionais podem ser indistinguíveis clinicamente de reações alérgicas mediadas por IgE (ex.: anafilaxia). Pacientes com carga tumoral elevada [isto é, alta contagem de linfócitos periféricos na LLC (> 25 x 10⁹ /L)] podem apresentar aumento do risco de reação infusional grave. Vide item “Como usar” para informações sobre profilaxia.

Caso o paciente apresente alguma reação infusional, a infusão deve ser controlada de acordo com o grau da reação. Para reações de Grau 4, a infusão deve ser interrompida e permanentemente descontinuada. Para reações de Grau 3, a infusão deve ser temporariamente interrompida e deve-se administrar medicação adequada para tratar os sintomas. Para reações de Graus 1 e 2, a velocidade de infusão deve ser reduzida e os sintomas, tratados adequadamente.

Com o desaparecimento dos sintomas, a infusão pode ser reiniciada, exceto após reações de Grau 4, em velocidade não maior que metade da velocidade anterior e, se o paciente não apresentar o mesmo evento adverso com a mesma gravidade, pode ser reiniciado o escalonamento da velocidade de infusão de acordo com os incrementos de dose e os intervalos adequados para o tratamento. Se a velocidade não tiver sido bem tolerada, devem-se seguir as orientações de velocidade de infusão para o Ciclo 1, Dias 1 e 2.

Os pacientes não devem receber novas infusões de Obinutuzumabe caso apresentem:

• Sintomas respiratórios agudos potencialmente fatais;
• Reações infusionais de Grau 4 (isto é, potencialmente fatal);
• Uma segunda ocorrência de reação infusional de Grau 3 (prolongada/recorrente), após reiniciar a primeira infusão ou durante uma infusão subsequente.

Pacientes que apresentem condições cardíacas ou pulmonares preexistentes devem ser monitorados cuidadosamente durante toda a infusão e no período pós-infusão. Hipotensão pode ocorrer durante as infusões intravenosas de Obinutuzumabe . Portanto, a suspensão de tratamentos anti-hipertensivos deve ser considerada por 12 horas antes e durante toda a infusão de Obinutuzumabe e também durante a primeira hora após a administração. Pacientes com risco agudo de crise hipertensiva devem ser avaliados com relação aos riscos e benefícios para suspensão de sua medicação anti-hipertensiva.

Reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia

Pode ser difícil diferenciar a hipersensibilidade das reações infusionais. No entanto, a anafilaxia foi reportada em pacientes tratados com Obinutuzumabe . Se houver suspeita de uma reação de hipersensibilidade durante a infusão (ex.: sintomas tipicamente ocorrendo após uma exposição prévia e, muito raramente, na primeira infusão), esta deve ser interrompida e o tratamento, definitivamente descontinuado. Pacientes com hipersensibilidade conhecida mediada por IgE a Obinutuzumabe não devem ser tratados.

Síndrome de Lise Tumoral (SLT)

A síndrome de lise tumoral foi reportada com Obinutuzumabe . Pacientes considerados sob-risco [ex.: pacientes com elevada carga tumoral ou contagem elevada de linfócitos circulantes (> 25 x 10⁹ /L)] e / ou insuficiência renal (CrCl < 70 mL/min) devem receber profilaxia. A profilaxia deve ser realizada com hidratação e administração de uricostáticos (ex.: alopurinol) ou uma alternativa adequada, como urato oxidase (ex. rasburicase), antes da infusão de Obinutuzumabe.

Todos os pacientes considerados como de risco devem ser cuidadosamente monitorados durante os dias iniciais de tratamento, com especial foco para a função renal, valores de potássio e ácido úrico. Qualquer orientação adicional de acordo com a prática clínica deve ser seguida. Para tratamento de síndrome da lise tumoral, devem-se corrigir anormalidades eletrolíticas, monitorar a função renal e o equilíbrio hídrico e administrar cuidados de suporte, incluindo diálise, quando indicado.

Neutropenia

Neutropenia grave e potencialmente fatal, incluindo neutropenia febril, foi reportada durante o tratamento com Obinutuzumabe . Pacientes que apresentam neutropenia devem ser monitorados cuidadosamente com exames laboratoriais regulares até a resolução. Se for necessário tratamento, o mesmo deve ser administrado de acordo com as orientações locais e deve ser considerada a administração de fatores estimuladores de colônias de granulócitos.

Qualquer sinal de infecção concomitante deve ser tratado adequadamente. Casos de neutropenia de início tardio (ocorrendo 28 dias após o término do tratamento) ou prolongada (durando mais de 28 dias depois de completado/interrompido o tratamento) também foram reportados.

Trombocitopenia

Trombocitopenia grave e potencialmente fatal, incluindo trombocitopenia aguda (ocorrendo dentro de 24 horas após a infusão) foi observada durante tratamento com Obinutuzumabe . Eventos hemorrágicos fatais também foram reportados no Ciclo 1 em pacientes que receberam Obinutuzumabe . Uma relação clara entre trombocitopenia e eventos hemorrágicos não foi estabelecida.

Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados para trombocitopenia, especialmente durante o primeiro ciclo; exames laboratoriais regulares devem ser realizados até a resolução dos eventos, e atrasos da dose devem ser considerados em caso de trombocitopenia grave ou potencialmente fatal. A transfusão de hemoderivados (ex.: transfusão de plaquetas) fica a critério do médico. O uso de tratamentos concomitantes, tais como com inibidores de plaquetas e anticoagulantes, os quais podem, possivelmente, piorar os eventos relacionados à trombocitopenia, também devem ser avaliados, especialmente durante o primeiro ciclo.

Piora de Condições Cardíacas Preexistentes

Em pacientes com doença cardíaca subjacente, arritmias (como fibrilação atrial e taquiarritmias), angina pectoris, síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca ocorreram quando tratados com Obinutuzumabe.

 Esses eventos podem ocorrer como parte de uma reação infusional e podem ser fatais. Portanto, pacientes com história de cardiopatia devem ser cuidadosamente monitorados. Além disso, eles devem ser hidratados com cautela, a fim de evitar potencial acúmulo de líquidos.

Infecções

Obinutuzumabe não deve ser administrado na presença de uma infecção ativa e deve-se ter cuidado ao considerar seu uso em pacientes com história de infecções recorrentes ou crônicas. Infecções graves, bacterianas, fúngicas e virais novas ou reativadas podem ocorrer durante e depois de completada a terapia com Obinutuzumabe . Infecções fatais foram reportadas.

Reativação da Hepatite B

A reativação do vírus da hepatite B (HBV), em alguns casos, resultando em hepatite fulminante, insuficiência hepática e óbito, pode ocorrer em pacientes tratados com anticorpos anti-CD20, incluindo Obinutuzumabe.

Deve ser realizada triagem para o vírus da hepatite B (HBV) em todos os pacientes antes do início do tratamento com Obinutuzumabe , incluindo, no mínimo, os testes para verificar a condição do HBsAg e HBcAb e podem ser complementados com outros marcadores apropriados, conforme diretrizes locais de tratamento. Os pacientes com doença ativa não devem ser tratados com Obinutuzumabe . Pacientes com sorologia positiva para hepatite B devem consultar especialistas em doenças do fígado antes do início do tratamento e devem ser monitorados e tratados de acordo com o padrão de tratamento local para evitar a reativação da hepatite.

Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP)

LEMP foi reportado em pacientes tratados com Obinutuzumabe. O diagnóstico de LEMP deve ser considerado em qualquer paciente que apresente sintomas novos primários ou alterações de manifestações neurológicas pré-existentes.

Os sintomas de LEMP são inespecíficos e podem variar de acordo com a região afetada do cérebro. Sintomas motores, com achados de trato corticoespinhal (ex.: fraqueza muscular, paralisia e distúrbios sensoriais), anormalidades de sensibilidade, sintomas cerebelares e defeitos de campo visual são comuns.

Alguns sinais/sintomas considerados “corticais” (ex.: afasia ou desorientação visual-espacial) podem ocorrer. A avaliação de LEMP inclui – mas não se limita a – consulta com neurologista, ressonância magnética nuclear (RMN) do cérebro e punção lombar (teste de LCR para DNA de vírus JC).

A terapia com Obinutuzumabe deve ser suspensa durante a investigação de potencial LEMP e permanentemente descontinuada em caso de LEMP confirmada. A descontinuação ou redução de qualquer quimioterapia ou terapia imunossupressora concomitante também deve ser considerada. O paciente deve ser encaminhado ao neurologista para avaliação e tratamento da LEMP.

Imunização

A segurança da imunização com vacinas de vírus vivo ou atenuado após a terapia com Obinutuzumabe não foi estudada e a vacinação com vacinas de vírus vivo não é recomendada durante o tratamento e até a recuperação das células B.

Exposição intra-utero a Obinutuzumabe e vacinação de crianças com vacinas de vírus vivo:

Por causa da potencial depleção das células B em crianças de mães que receberam Obinutuzumabe durante a gravidez, a segurança e o tempo de vacinação com vírus vivo deve ser discutido com o pediatra. A prorrogação da vacinação com vacinas de vírus vivo deve ser considerada para crianças nascidas de mães que receberam Obinutuzumabe durante a gravidez até o nível de células B da criança estar dentro da faixa de normalidade.

Uso em populações especiais

Gravidez

Categoria de risco na gravidez: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Obinutuzumabe deve ser evitado durante a gravidez, a menos que o potencial benefício para a mãe supere o potencial risco para o feto. Mulheres com possibilidade de engravidar devem usar contracepção eficaz enquanto recebem Obinutuzumabe e por 18 meses após o fim do tratamento. A prorrogação da vacinação com vacinas de vírus vivo deve ser considerada para crianças nascidas de mães que receberam Obinutuzumabe durante a gravidez até que os níveis de linfócitos B da criança estejam dentro da faixa de normalidade.

Não foram realizados estudos em gestantes. Um estudo de reprodução em macacas cynomolgus não mostrou evidência de toxicidade embrionária e fetal ou efeitos teratogênicos, mas resultou na depleção completa de linfócitos B nos filhotes. O número de células B retornou ao normal e a função imunológica foi restaurada nos filhotes dentro de 6 meses após o nascimento. Não obstante, as concentrações séricas de Obinutuzumabe nos filhotes foram similares àqueles nas mães no dia 28º dia pós-parto, enquanto que as concentrações encontradas no leite no mesmo dia foram muito baixas, sugerindo que Obinutuzumabe atravesse a placenta.

Lactação

Como a IgG humana é secretada no leite, e como o potencial de absorção e prejuízo para o lactente é desconhecido, as mulheres devem ser orientadas a descontinuar a amamentação durante a terapia com Obinutuzumabe e por 18 meses após a última dose. Estudos em animais mostraram excreção de Obinutuzumabe no leite.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Obinutuzumabe não estão estabelecidas em crianças abaixo de 18 anos de idade.

Uso em idosos

No estudo pivotal, 46% (156 de 336) dos pacientes com leucemia linfocítica crônica, tratados com Obinutuzumabe mais clorambucil, tinham idade igual ou superior a 75 anos, sendo a mediana de idade 74 anos. Esses pacientes apresentaram mais eventos adversos graves e eventos adversos levando a óbito do que os pacientes < 75 anos. Nenhuma diferença significativa em eficácia foi observada entre pacientes ≥ 75 anos de idade e aqueles < 75 anos.

Insuficiência renal

No estudo pivotal, 27% (90 de 336) dos pacientes com leucemia linfocítica crônica, tratados com Obinutuzumabe mais clorambucil, apresentavam insuficiência renal moderada [depuração de creatinina (CrCl) < 50 mL/min]. Esses pacientes apresentaram mais eventos adversos graves e eventos adversos levando a óbito do que aqueles com depuração de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min. Não foram observadas diferenças significantes na eficácia entre os pacientes com CrCl < 50 mL/min e aqueles com CrCl ≥ 50 mL/min.

Insuficiência hepática

A segurança e a eficácia de Obinutuzumabe em pacientes com insuficiência hepática não foram estabelecidas.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos de Obinutuzumabe sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Os pacientes com sintomas de reações infusionais devem ser orientados a não dirigir nem operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos.

Até o momento, não há informações de que obinutuzumabe possa causar doping.

Resultados de Eficácia

Estudo clínico fase III, internacional, multicêntrico, aberto, randomizado, realizado em dois estágios, com três braços (BO21004/CLL11) para investigar o perfil de segurança e eficácia de Obinutuzumabe mais clorambucil (G-Clb) em comparação com rituximabe mais clorambucil ou clorambucil (Clb) isolado foi conduzido incluindo pacientes com leucemia linfocítica crônica não tratados previamente com comorbidades.

Antes da inclusão, os pacientes precisavam apresentar LLC, CD20 positivo e uma ou ambas das seguintes medidas de condições clínicas coexistentes: escore de comorbidade (escala CIRS) maior que 6 ou função renal reduzida mensurada pela depuração de creatinina (CrCl) < 70 mL/min. Pacientes com função hepática [NCICTC Grau 3 para testes de função hepática (AST, ALT > 5 x ULN por mais de 2 semanas; bilirrubina > 3 x ULN)] e função renal (CrCl < 30 mL/min) não adequadas foram excluídos.

Um total de 781 pacientes foi randomizado na proporção de 2:2:1 para receber Obinutuzumabe mais clorambucil, rituximabe mais clorambucil ou clorambucil isolado. O Estágio 1 comparou Obinutuzumabe mais clorambucil com clorambucil isolado em 356 pacientes e o Estágio 2 comparou Obinutuzumabe mais clorambucil com rituximabe mais clorambucil em 663 pacientes. Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 1 e nas Figuras 1-3.

Na maioria dos pacientes, Obinutuzumabe foi administrado por via intravenosa na dose inicial de 1000 mg nos Dias 1, 8 e 15 do primeiro ciclo de tratamento. Para reduzir a porcentagem de reações infusionais nos pacientes, 140 deles receberam a primeira dose de Obinutuzumabe administrada em dois dias [Dia 1 (100 mg) e o Dia 2 (900 mg)]. Para cada ciclo de tratamento subsequente (Ciclos 2 a 6), os pacientes receberam 1000 mg de Obinutuzumabe no Dia 1 apenas. O clorambucil foi administrado oralmente na dose de 0,5 mg/kg de peso corporal nos dias 1 e 15 de todos os ciclos de tratamento (1 a 6).

Os dados demográficos e as características basais foram bem equilibrados entre os grupos de tratamento. A maioria dos pacientes incluídos era caucasiana (95%) e do sexo masculino (61%). A mediana de idade foi de 73 anos, sendo que 44% tinham 75 anos de idade ou mais. No período basal, 22% dos pacientes apresentavam estadio A de Binet, 42% apresentavam estadio B e 36%, estadio C. O escore mediano de comorbidade foi 8 e 76% dos pacientes incluídos apresentavam escore de comorbidade acima de 6. A mediana estimada de CrCl foi de 62 mL/min e 66% de todos os pacientes apresentavam CrCl < 70 mL/min. Quarenta e dois por cento dos pacientes incluídos apresentavam tanto CrCl < 70 mL/min como um escore de comorbidade > 6. Trinta e quatro por cento dos pacientes foram incluídos no escore de comorbidade isolado e 23% com função renal comprometida somente.

As condições clínicas coexistentes mais frequentemente reportadas (usando um corte de 30% ou mais) no sistema MedDRA são: distúrbios vasculares (73%), distúrbios cardíacos (46%), distúrbios gastrintestinais (38%), distúrbios do metabolismo e nutrição (40%), distúrbios renais e urinário (38%) e distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo (33%).

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada pelo investigador (SLP-INV). Além disso, uma comissão de revisão independente (IRC) avaliou todos os pacientes com relação à progressão e avaliou a SLP (SLP-IRC).

Os principais desfechos secundários de eficácia foram o percentual de resposta no final do tratamento, a remissão molecular no final do tratamento (doença residual mínima) e o tempo até desfechos (sobrevida livre de evento, nova terapia antileucêmica). A sobrevida global para o Estágio 1 é apresentada na Figura 2. A sobrevida global para o Estágio 2 continuará sendo acompanhada e os dados são ainda imaturos.

Tabela 1. Resumo de eficácia do estudo BO21004/CLL11

SLP: sobrevida livre de progressão; IC: intervalo de confiança; DRM: doença residual mínima.
* Definida como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de progressão, recidiva ou óbito por qualquer causa conforme avaliação do investigador.
^† Estratificado por estágio Binet no período basal.
^‡ Inclui 11 pacientes no braço G-Clb com uma resposta completa e recuperação incompleta da medula.
^§ Sangue e medula óssea combinados.
^¶ Negatividade DRM definida como resultado abaixo de 0,0001.
^⸗ Inclui pacientes DRM positivos e pacientes que progrediram ou morreram antes do final do tratamento NA = não alcançado.
^** Dado ainda imaturo.

Resultados da análise de SLP do subgrupo (sexo, idade, estágios de Binet, CrCl, escore CIRS, beta2-microglobulina, estado mutacional do IgVH, anormalidades cromossômicas, contagem de linfócitos no período basal) foram compatíveis com os resultados observados no total da população com intenção de tratamento (ITT). O risco de progressão da doença ou óbito (SLP) foi reduzido no braço Obinutuzumabe mais clorambucil (GClb), em comparação com o braço que recebeu rituximabe mais clorambucil (RClb) e clorambucil isolado (Clb) em todos os subgrupos. A razão de risco variou de 0,08 a 0,42 para GClb vs. Clb e 0,28 a 0,71 para GClb vs. RClb.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão do Estágio 1 Avaliada pelo Investigador

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Global do Estágio 1

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier de Sobrevida Livre de Progressão do Estágio 2 Avaliada pelo Investigador

Resultados Reportados pelos Pacientes

Nos questionários QLQC30 e QLQ-CLL-16, conduzidos durante o período de tratamento, não foi observada nenhuma diferença substancial em nenhuma das subescalas. Dados durante o acompanhamento, especialmente para o braço clorambucil isolado, são limitados. No entanto, nenhuma diferença notável foi identificada até o momento durante o acompanhamento do parâmetro qualidade de vida.

Avaliações de qualidade de vida relacionada à saúde, específicas para fadiga durante o período de tratamento, não mostram diferença estatisticamente significativa sugerindo que a adição de Obinutuzumabe ao regime de tratamento com clorambucil não aumenta a sensação de fadiga para os pacientes.

Imunogenicidade

Pacientes no estudo pivotal BO21004/CLL11 foram testados em vários momentos para anticorpos antidrogas (ATA) contra Obinutuzumabe . Nos pacientes tratados com Obinutuzumabe , 8 de 140 na fase randomizada e 2 em 6 na fase de inclusão tiveram testes positivos para ATA em 12 meses de acompanhamento. Desses pacientes, nenhum apresentou reações anafiláticas ou de hipersensibilidade consideradas relacionadas aos ATA, tampouco a resposta clínica foi afetada.

Resultados de ensaio de imunogenicidade são altamente dependentes de diversos fatores, incluindo sensibilidade e especificidade do ensaio, sua metodologia, robustez a quantidade de Obinutuzumabe circulante, manipulação de amostras, cronograma de coleta de amostras, medicações concomitantes e doença subjacente. Por essas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra Obinutuzumabe com a incidência de anticorpos contra outros medicamentos pode estar equivocada.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Obinutuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado recombinante Tipo II anti-CD20 do isotipo IgG1 e produzido por glicoengenharia. É especificamente direcionado à alça extracelular do antígeno transmembrana CD20 na superfície de linfócitos pré-B e B maduros não malignos e malignos, mas não sobre células-tronco hematopoiéticas, células pro-B, plasmócitos normais ou outros tecidos normais. A glicoengenharia da porção Fc de Obinutuzumabe resulta em maior afinidade por receptores FcγRIII sobre células imunoefetoras, como células NK (Natural Killer) e macrófagos e monócitos em comparação com anticorpos não produzidos por glicoengenharia.

Em estudos não clínicos, Obinutuzumabe induz morte celular direta e é mediador de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA) e fagocitose celular dependente de anticorpos (FCDA) por meio do recrutamento de células imunoefetoras positivas FcγRIII. Além disso, Obinutuzumabe apresenta baixo grau de citotoxicidade dependente do complemento (CDC). Em modelos animais, Obinutuzumabe induz depleção potente de células B com eficácia antitumoral. Em comparação com anticorpos CD20 Tipo I, Obinutuzumabe , um anticorpo Tipo II, é caracterizado por uma indução aumentada de morte celular direta com redução concomitante de CDC. Comparado a anticorpos anti-CD20 não produzidos por glicoengenharia, Obinutuzumabe se caracteriza por aumento da citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA) como consequência da glicoengenharia. Isso se traduz em depleção de células B e eficácia antitumoral superiores em modelos animais.

Efeitos farmacodinâmicos

No estudo clínico pivotal BO21004/CLL11, 91% (40 em 44) dos pacientes passíveis de avaliação tratados com Obinutuzumabe apresentaram depleção de células B (definido como número de células B CD19+ < 0,07 x 10⁹ /L) no final do período de tratamento e permaneceram depletados durante os primeiros 6 meses de acompanhamento. A recuperação das células B foi observada dentro de 12 a 18 meses de acompanhamento em 35% (14 de 40) dos pacientes sem doença progressiva e 13% (5 de 40) com doença progressiva.

Propriedades Farmacocinéticas

Foi desenvolvido um modelo farmacocinético populacional para analisar dados farmacocinéticos de 678 pacientes com LNH (linfoma não Hodgkin) ou LLC que receberam Obinutuzumabe nos estudos Fase I, II e III, o qual foi utilizado para descrever as características farmacocinéticas de obinutuzumabe em pacientes com LLC.

Absorção

Obinutuzumabe é administrado por via intravenosa, portanto a absorção não se aplica nesse caso. Não foram realizados estudos clínicos com outras vias de administração. A partir do modelo farmacocinético populacional, após infusão do Dia 1 do Ciclo 6 em pacientes com LLC, o valor mediano estimado de C_max foi 473,2 µg/mL e o valor de AUC(T) foi 9516 µg.d/mL.

Distribuição

Depois da administração intravenosa, o volume de distribuição do compartimento central (2,76 L) se aproxima ao volume do soro, o que indica que a distribuição é, em grande parte, restrita ao plasma e ao líquido intersticial.

Metabolismo

O metabolismo de Obinutuzumabe não foi estudado diretamente. A maior parte dos anticorpos é eliminada por catabolismo.

Eliminação

A depuração de Obinutuzumabe no Ciclo 6 em pacientes com LLC é de aproximadamente 0,083 L/dia com uma t ½ de eliminação mediana de 30,3 dias. A depuração de Obinutuzumabe compreende um modelo de depuração com tempo variável com duas vias paralelas que a descrevem: uma via de depuração linear e uma não linear que se altera em função do tempo.

Durante o início do tratamento, a via de depuração não linear variável com o tempo é dominante e responde pela principal via de depuração. À medida que o tratamento progride, o impacto dessa via diminui e a via de depuração linear predomina.

Esse é um indicativo de target mediated drug disposition (TMDD), em que a abundância inicial de células CD20 causa uma depleção rápida de Obinutuzumabe . No entanto, quando a maior parte das células CD20 fica ligada a Obinutuzumabe , existe uma redução do impacto de TMDD sobre a farmacocinética.

Farmacocinética em populações especiais

Na análise de farmacocinética populacional, o sexo se revelou uma covariável que justifica algumas das variabilidades entre os pacientes, com uma depuração em estado de equilíbrio dinâmico (CLss) 22% maior e um volume de distribuição (V) 18% maior no sexo masculino. No entanto, os resultados da análise populacional mostraram que as diferenças em exposição não são significativas (com uma mediana estimada de AUC e C_max de 11282 µg*d/mL e 578,9 µg/mL no sexo feminino e 8451 µg*d/mL e 432,5 µg/mL no sexo masculino, respectivamente, no Ciclo 6), indicando que não existe a necessidade de ajuste de dose baseado no sexo.

Pacientes Idosos

A análise farmacocinética populacional de Obinutuzumabe mostrou que a idade não afeta a sua farmacocinética. Nenhuma diferença significativa foi observada na farmacocinética de Obinutuzumabe entre pacientes < 65 anos (n = 265), pacientes entre 65 e 75 anos (n = 197) e pacientes > 75 anos (n = 128).

Pacientes Pediátricos

Não foram conduzidos estudos para investigar a farmacocinética de Obinutuzumabe em crianças.

Insuficiência renal

A análise farmacocinética populacional de Obinutuzumabe mostrou que a depuração de creatinina não afeta a farmacocinética do produto. A farmacocinética de Obinutuzumabe em pacientes com depuração de creatinina levemente diminuída (CrCl 50-89 mL/min, n = 306) ou moderadamente diminuída (CrCl 30 a 49 mL/min, n = 72) foi semelhante à de pacientes com função renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min, n = 207). Dados farmacocinéticos em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl 15-29 mL/min) são limitados (n = 5), portanto, não é possível fazer nenhuma recomendação específica de dose.

Insuficiência Hepática

Não foram conduzidos estudos formais de farmacocinética e nenhum dado de farmacocinética populacional foi coletado em pacientes com insuficiência hepática.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de carcinogenicidade para estabelecer o potencial carcinogênico de Obinutuzumabe.

Mutagenicidade

Não foram realizados estudos para estabelecer o potencial mutagênico de Obinutuzumabe.

Comprometimento da Fertilidade

Não foram realizados estudos específicos em animais para avaliar o efeito de Obinutuzumabe sobre a fertilidade. Nenhum evento adverso sobre órgãos reprodutores masculinos e femininos foi observado em estudos de toxicidade de dose repetida em macacos cynomolgus.

Teratogenicidade

Um estudo de toxicidade sobre o desenvolvimento pré e pós-natal foi realizado em macacas cynomolgus prenhes. Os animais receberam doses intravenosas semanais de Obinutuzumabe [médias de AUC0-168h em estado de equilíbrio (no Dia 139 p.c.) foram de 125.000 e 250.000 (µg.h)/mL com 25 e 50 mg/kg, respectivamente; a C_max média foi 1.220 e 2.470 µg/mL com 25 e 50 mg/kg, respectivamente] durante a gestação (período de organogênese; Dia 20 pós-coito até o parto).

Os filhotes expostos não apresentaram nenhum efeito teratogênico, mas as células B estavam completamente depletadas no Dia 28 pós-parto. As exposições dos filhotes no Dia 28 pós parto sugerem que Obinutuzumabe pode atravessar a barreira hematoplacentária. As concentrações no soro do filhote no Dia 28 pós-parto estavam na faixa das concentrações do soro materno, enquanto que as concentrações no leite no mesmo dia eram muito baixas (menos que 0,5% dos níveis séricos maternos correspondentes), sugerindo que a exposição dos filhotes deve ter ocorrido dentro do útero. O número de células B retornou a níveis normais e a função imunológica foi restaurada dentro de 6 meses a partir do parto.

Outros

Em um estudo de 26 semanas com macacos cynomolgus, reações de hipersensibilidade foram notadas e atribuídas ao reconhecimento do anticorpo humanizado como estranho nesses macacos (C_max e AUC0-168h em estado de equilíbrio - Dia 176 - depois da administração semanal de 5, 25 e 50 mg/kg foram 377, 1530 e 2920 µg/mL e 39.800, 183.000 e 344.000 (µg.h)/mL, respectivamente).

Os achados incluíram reações anafiláticas ou anafilactoides agudas e aumento da prevalência de inflamação sistêmica e infiltrados compatíveis com reações de hipersensibilidade mediadas por imunocomplexos, como arterite/periarterite, glomerulonefrite e inflamação serosa/adventícia.

Essas reações levaram à exclusão não programada de 6/36 animais tratados com Obinutuzumabe durante as fases de administração e recuperação; essas alterações foram parcialmente reversíveis. Não se observou nenhuma toxicidade renal de relação causal com Obinutuzumabe em seres humanos.

Leucemia Linfocítica Crônica, Linfoma Folicular